SE459900B - Aminosyrakomposition foer behandling av njursvikt - Google Patents

Description

459 900 Patienter med akut njursvikt får ofta sådana komplikationer som sepsis och hyperkatabolism. Den resulterande sekundära malnutritionen har resulterat i att avsevärd uppmärksamhet riktats mot näringsmedelshjälpmedel för terapin. Tidigare prin- ciper föreskrev kraftig eller total restríktíon av proteintill- förseln för att minska uremi (azotemi). Emellertid har man på senare tid tillämpat en terapi som kombinerat mycket noggrann proteindosering (innefattande användning av kristallina amino- syror) för att adekvat förse patienterna med näring jämte profylaktisk dialys för att kontrollera uremi.

I motsats till akut njursvikt utmärkes kronisk njursvikt av en gradvis förstöring av antalet funktionella nefroner och sålunda gradvis minskning av njurarnas funktionella kapacitet.

Pà grund av njurarnas initiella funktionella reservkapacitet kan njurarna väl anpassa sig till sjukdomens fortskridande.

Elektrolytbalansen är ofta väl reglerad, men kvävehaltiga sub- stanser (urea, kreatinin) ansamlas.

Kronisk njursvikt kan här- röra från otillräcklig njurcirkulation, förlust av effektiv njurmassa, inneboende funktionella störningar och hinder i urinkanalen. innefattande näringsmedelsterapi, kan vara framgångsrik med avseende på förlängning av tiden innan dialysterapi påbörjas.

Konservativ behandling, Patienter med kronisk njursvikt är ofta även felnärda och utmattade på grund av anorexi, associerade sjukdomar, osmaklig diët, uremiska "toxiner" , ändrade närings- behov samt effekterna av dialys.

Begränsning av protein under lång tid är en vanligt accepterad terapi, men detta är svårt - ._ ., H-n-va- att genomföra och även farligt emedan detta kan befrämja kro- nisk vävnadsnedbrytning.

Istället för eller tillsammans med en begränsning av protein- tillförseln har man försökt att behandla njursviktspatienter genom tillförsel av aminosyror enbart i reglerade mängder och proportioner såsom diëttillskott.

Det är känt att tillföra aminosyror parenteralt eller enteralt 3 459 900 såsom näring vid njursvíkt och att använda blandningar av de åtta essentialla aminosyrorna enbart (L-leucin, L-fenylala- nin, L-metionin, L-lysin, L-isoleucin, L-valin, L-treonin och L-tryptofan) eller med tillsats av olika icke-essentiella aminosyror, av vilka många visat sig vara effektivt essentiella när det gäller njursvikt, t.ex. histidin. Exempel på sådana aminosyrakompositioner anges i den amerikanska patentskriften 3 764 703, de tyska utläggningsskrifterna 25 31 204, 25 30 246 och 26 33 948, Bergström et al., "Clin. Sci Mol. Med." âlz 589- 99 (l976); Bergström et al., “Clin. Sci Mol. Med." âíz 51-60 (l978); Furst et al., “Am. J. Clin. Nutr." ål: 1744-55 (l980); Motil et al., "JPEN“ A: 3235 (l980); och Piraino et al., Second Congress of the European Society of Parenteral and Enteral Nutrition, Newcastle Upon Tyne, september 1980.

Inga av de hittills använda aminosyrablandningarna kan anses vara optimalt välgörande såsom näringstillskott under njursvikt, särskilt i samband med dialys. Det finns behov för en komposi- tion som ger den mest fördelaktiga kliniska responsen som på basis av aminosyrahalterna i plasma och intracellulärt bör närma sig de normala, proteinomsättningen och kvävebalansen.

Det är följaktligen ett ändamål med uppfinningen att åstad- komma en aminosyrakomposition som bidrager till upprätthållan- det av en positiv kvävebalans. i Ett annat ändamål är att normalisera aminosyrakoncentrationer både intracellulärt och i plasma hos njursviktspatienter inne- fattande sådana patienter som ofta undergå dialys.

Dessa och andra ändamål med uppfinningen framgår av föreliggan- de beskrivning i dess helhet.

Målet med uppfinningen uppnås på så sätt att man noggrant . utväljer de relativa proportionerna mellan aminosyror som skall användas i den näring som tillföres njursviktspatienter. Kom- positionerna enligt uppfinningen definieras av följande amino- syror i de ungefärligt angivna molprocentintervallen. 1 neras med aminosyrakompositionen enligt uppfinningen 459 900 4 Aminosyra Molgrocentintervall L-leucin 8,6 till 8,9 5,6 till 5,6 7,2 till 6,5 5,8 till 6,0 7,2 till 7,5 12,1 till 13,6 » 6 5,2 till 6,9 5,9 till 6,3 1,4 till l,S ll,7 till 12,4 7,7 till 8,9 5,6 till 7,0 5,9 till 6,2 0,3 till o,6 5,5 till 6,3 L~fenylalanin L-methionin L-lysin (fri bas) L-isoleucin L~valin L-histidin L-treonin L-tryptofan L-alanin Glycin L-arginin L-prolin L-tyrosin L-serin Denna komposition är lämplig för parenteral eller enteral tillförsel. Tillförsel den parenterala vägen innefattar in- fusion av kompositionerna såsom en steril vattenlösning vid en koncentration av ungefär från 3 till l5 gram aminosyror/dl.

Vanligen infuseras kompositionen vid en hastighet av ungefär från 2 till 10 gram kväve per dag, även om den precisa dose- ringen beror på de kliniska omständigheterna.

Enteral eller oral tillförsel âtföljes i allmänhet av till- försel av andra erforderliga näringssubstanser såsom mineraler, vitaminer och assimilerbara kalorier, vilka samtliga kan kombi- g före É tillförsel eller tillföras genom vanliga diêtkâllor.

De ovan angivna intervallen för aminosyraproportionerna, koncentrationerna av de tillförda lösningarna och hastigheten för tillförseln kan varieras för att förfina njursviktspatien- tens respons vid de speciellt föreliggande kliniska omständig- heterna, t.ex. fortskridande och grad av njursvikt, förekomst av komplikationer eller andra sjukdomstillstånd såsom diabetes och beroende på huruvida dialys förekommer eller inte. Dessa 5 459 900 faktorer och graden av proteinrestriktion i diêten, om sådan förekommer, balanseras för att man skall erhålla optimalt resultat.

Diêtprogrammets effektivitet kan följas medelst välkända analysmetoder för bestämning av njurfunktionen hos dialyserade eller icke dialyserade patienter på lämpligt sätt. Lämpliga exempel innefattar serumureakväve (SUN), SUN/kreatinin-för- hållande, ureakväveförekomst och glomerular filtreringshastig- het för kreatinin. Andra diagnostiska mekanismer är uppenbara för fackmannen.

De relativa proportionerna av aminosyror är företrädesvis inom 5 % av de ovan angivna intervallen även om varje intervall kan varieras så mycket som 15 %. Icke desto mindre skall pro- portionen mellan essentiella aminosyror och icke essentiella aminosyror, beräknat på vikten, vara minst ungefär l,5 till l.

Koncentrationen aminosyror i en steril lösning för parenteral infusion eller injektion varierar beroende primärt på den kliniska önskvärdheten för det infuserade eller injicerade vattnet. I allmänhet är det inte önskvärt att infusera hög- gradigt utspädda lösningar, dvs. lösningar med mindre än 2 viktprocent, emedan sådant vatten därefter måste avlägsnas genom patientens försvagade njurar eller genom dialys. Koncen- trerade lösningar kan emellertid vara osmotiskt icke tolerabla beroende av infusionsstället- I allmänhet användes en maximal koncentration av ungefär 10 viktprocent vid perifer ventill- försel även om lösningar med upp till 15 viktprocent kan infu- seras på ett tillfredsställande sätt medelst en central ven- kateter.

Halten fasta substanser i enterala lösningar innehållande aminosyror, kolhydrater och fetter uttryckes i osmolaritet vid en given kcal-dosering. Vid l,35 kcal/ml varierar osmolariteten från ungefär 350 till 550 mosm/l, även om ungefär 470 mosm/l föredrages. Aminosyrakoncentrationen är inte kritisk och varie- 459 900 rar från ungefär l till 10 g/dl.

Den parenterla lösningen tillföres företrädesvis medelst en central venkateter vid en daglig tillförd mängd av ungefär från 2,0 till 5,0 g kväve eller ungefär från 13 till 32,5 g I aminosyror. Denna aminosyramängd infuseras i en vol ym av ungefär från 500 till l50O ml.

Företrädesvis kombineras aminosyralös- ningen före eller vid tidpunkten för infusionen med en lösning av ett tillgängligt kolhydrat såsom dextros eller oligosacka- rid och en fettemulsion. Sådana kolhydrat- och fettkällor är välkända och kommersiellt tillgängliga. En typisk komposition göres genom kombination av 250 ml av en lösning innehållande 6,5 g/dl aminosyror i de ovan angivna proportionerna med 500 ml 70%-ig dextros, varvid man erhåller en lösning för infusion som innehåller ungefäfznz æ aminosyror nan 44 s, aextros.

Denna lösning har ett kalori/kväve-förhållande av 276:l.

Att bereda andra sådana preparat ligger väl inom ramen för fackmannen.

De parenterala och enterala vehiklarna för den förbättrade aminosyrakompositionen enligt uppfinningen är företrädesvis väsentligen fri från elektrolyter. Den parenterala°komposi- tionen kan innehålla en ringa mängd, t.ex. mindre än 50 mekv./l, anjoner såsom klorid men skall vara väsentligen fri från kat- joner, särskilt natrium och kalium.

Organiska syror såsom äpplesyra, vinsyra och ättiksyra kan tillföras de enterala och parenterala kompositionerna för pH- inställning och oxidationskontroll. Lösningen för infusion skall inställas på ett pH-intervall från ungefär 6,0 till 7 .. av ...vn ...

,O, även om pH-värdet i den enterala produkten inte behöver regleras så noggrant.

Uppfinningen belyses närmare medelst följande exempel.

Exemgel 1 459 900 Detta exempel belyser kompositionen och användningen av den enterala födoämneskompositionen enligt uppfinningen.

Den torra kompositionen innehöll följande mängder näringsämnen per 112 g: Essentiella aminosyror L-leucin L-isoleucin L-valin L-lysinacetat (fri bas) L-metionin L-fenylalanin L-treonin L-tryptofan Icke essentiella (för friska personer) aminosyror L-histidin L-arginin L-prolin Glycin L-alanin L-serin L-tyrosin Fetter Triglycerider med mediumlâng kedja Solrosolja Kolhzdrater Glukos, oligosackarider, sackaros Vitaminer vitamin A vitamin D vitamin E Kvantitet (Q) 0,74 0,62 0,92 0,55 0,70 0,60 0,46 0,20 0,52 0,64 0,46 0,43 0,68 0,43 0,06 144,5 O 459 900 8 vitamin C 15 mg folinsyra 16,7 meg Vitamin B 250 mcg vitamin B2 283 mcg niacin 3,33 mg Vitamin B6 1,7 mg biOtin 50 mcg pantotensyra 0,83 mg vitamin K 0 kolin 41,7 mg Lecitin tillsattes såsom emulgator. Tartrat och malat inne- fattades för att minska komposítionens pH till en punkt varvid maximal löslighet för aminosyrorna uppnåddes. Aminosyrorna, kolhydraten och fettet motsvarade 32, 379 resp. 56 kcal per ll2 g.

Kompositionen var väsentligen fri från elektrolyter och inne- höll endast vattenlösliga vitaminer.

Kompositionen löstes i 270 ml vatten för erhållning av 350 ml av en näringsmedelsvätska innehållande ungefär 1,2 g totalt kväve, ungefär 467 kcal och en osmolaritet vid standardutspäd- ning ll,35 kcal/ml) av 470 mOsm/1.

Den tillfördes långsamt genom ett enteralt tillförselrör till en 60 år gammal manlig patient med akut njursvikt, som undergàtt signifikant viktförlust och inte kunde sitta uppe och inta en normal diët. Tillförselhastigheten var ungefär 20 g/timme, men de initiella ungefär 12 timmarna av tillförseln utfördes med en halvstyrkelösning. Patienten matades konti- nuerligt, varvid hemodialys utfördes regelbundet. Efter 5 dagar var patienten alert och kunde inta fasta födoämnen.

W 9 e 459 900 Exemgel 2 Detta exempel avser komposition och parenteral användning av den förbättrade kompositionen enligt uppfinningen.

En steril, icke~pyrogen hypertonisk lösning innehållande följan- de aminosyrakoncentrationer per 100 ml framställdes: Essentiella aminosyror mg/100 ml L-leucin 600 L-fenylalanin 490 L-metionin 500 L-lysin (HCI-salt) 450 L-isoleucin 500 L-valin 816 L-treonin 380 L-tryptofan 160 Icke essentiella (för friska personer) aminosyror L-alanin 560 Glycin 300 L-pistidin 420 L-arginin 630 L-prolin 350 L-tyrosin 40 L-serin ' 300 Dessutom innehöll lösningen 20 mekv. acetat och 30 mekv. klo- rid per liter. pH var ungefär 6,0 (inställt medelst ättiksyra).

Ungefär 3 mekv./l natriumbisulfit tillsattes såsom stabilisa- tor.

En lämplig patient för behandling med kompositionen enligt detta exempel skulle vara en njursviktspatient i slutstadiet med esofaguskarcinom som undergått esofagresektion och inte kan upptaga några näringsämnen enteralt tills det kirurgiska ingreppet läkts. Denna patient skulle tillföras 500 ml/dag av den ovan beskrivna produkten och 500 ml 70%-ig dextros/dag genom en central venkateter. Efter,l4 dagars behandling på 459 900 lO detta sätt kan den parenterala infusionen avbrytas och enteral tillförsel med kompositioner: enligt exempel l påbörjas.

Claims (10)

1. ll PATENTKRAV l. Komposition för behandling av njursvikt eller otillräck- lig njurfunktion, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en blandning av följande aminosyror i angivna proportioner: Molprocentintervall Aminosyra från L-leucin 8,6 till 8,9 L-fenylalanin 5,6 till 5,8 L-metíonin 7,2 till 6,5 L-lysin (fri bas) 5,8 till 6,0 L-isoleucin 7,2 till 7,5 L~valin 12,1 till 13,6 L-histidin 5,2 till 6,9 L-treonin 5,9 till 6,3 L-tryptofan 1,4 till 1,5 L-alanin ll,7 till l2,4 Glycin 7,7 till 8,9 I L-arginín 5,6 till 7,0 I L-prolin 5,9 till 6,

2 L-tyrosin 0,3 till 0,6 L-serin 5,5 till 6,3. Zl Kompositíon enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav, att molprocenten för L-leucín, L-fenylalanin, L~metionín, L-lysin, L-isoleucin, L-valin, L-histidin, L-treonin, L-tryptofan, L-alanin, glycin, L-arginin, L-pro- lin, L-tyrosin och L~serin är 8,6; 5,7; 7,2; 5,8; 7,2; 12,1; 6,9; 5,9; 1,5; ll,7; 8,9; 5,6; 6,1; 0,5 resp. 6,3.

3. Komposition enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den dessutom innefattar vattenlösliga vitaminer och digestivt assimilerbara kolhydrater och fetter.

4. Komposition enligt patentkravet 2, k ä n n e tee c k - n a d därav, att den föreligger i vattenlösning i en koncen- 459 900 12 tration av ungefär från l till 10 g aminosyra/dl.

5. Komposition enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den är väsentligen fri från elektrolyter och fettlösliga vitaminer. I Komposition enligt något av patentkraven 2 till 5, avsedd för oral administrering.

6.

7. Komposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att molprocenten för L-leucin, L-fenylalanin, L-valin, L-histidin, L-treonin, L-tryptofan, L-alanin, glycin, L L-prolin, L-tyrosin och L- L-metionin, L-lysin, L-isoleucin, -arginin, serin är 8,9; 5,6; 7,4; 6,0; 7,5; 12,4; 5,2; 6,3; 1,4; 12,4; 7,7; 7,0; 6,1; 0,5 resp. 5,5.

8. Komposition enligt patentkravet 7 i form av en steril vattenlösning vid en koncentration av ungefär från 3 till 10 g aminosyra/dl.

9. Komposition enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den är väsentligen fri från elektrolyter.

10. Komposition enligt patentkravet 8, k ä n a d därav, n n e t e c k - att kompositionens pH är ungefär 6,0. ll. Komposition enligt något av patentkraven 8 till 10, avsedd för parenteral administrering.