CN1554333A - 右旋西布曲明及其相应的盐在制备减肥药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属化学药物领域，涉及右旋盐酸西布曲明及其相应的盐在制备减肥药物中的用途。本发明拆分西布曲明得Sib的R和S型光学异构体，并制备右旋西布曲明盐及其相应的盐。经动物模型实验证实，用R－西布曲明作为药物给药，能减少用药剂量，降低药物的副作用，同时消除S－西布曲明引起的副作用。本发明右旋西布曲明能减少大鼠的摄食量、体重、肾周脂肪和甘油三脂，并不减少胆固醇，可用于制备减少甘油三脂、肾周脂肪，抑制脂肪组织增长及减少摄食量减轻体重的减肥药物。
Description
技术领域
本发明属化学药物领域，涉及西布曲明及其在制药中的用途，具体涉及右旋盐酸西布曲明及其相应的盐在制备减肥药物中的用途。
背景技术
肥胖是一种发病率逐年增加的常见慢性疾病，该病会增II型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病等疾病的发病危险，是人类健康的潜在威胁，自1972年以来，美国FDA批准了2个减肥药上市。其一是1996年批准的芬氟拉明，该药由于严重的不良反应已从市场撤消。另一个就是1997年12月上市的西布曲明(sibutramine，Sib)。文献报道，Sib其作用机制为抑制中枢神经细胞对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，降低食欲；同时，可通过增加机体产热，促进脂肪组织消耗，从而降低体重(Yoshida T，NishiokoH，Nakamura Y et al.Reduced norepinephrine turnover in brown adipose tissue of pre-obesemice treated with monosodium L-glutamate.Life Sciences，1985；36(10)：931-938.Glick SD，Haskew RE，Maisonneuve IM，et al.Enantioselective behavioral effects of sibutraminemetabolites.Europen Journal of Pharmacology.2000；397(1)：93-102.Terutake NAKAGAWA，Kiyoharu UKAI，Tadashi OHYAMA，et al.Effects of chronic Administration of Sibutramine onbody weight，food intake and motor activity in neonatally monosodium glutamate-treatedobese female rats：relationship of antiobesity effect with monoamines.Exp.Anim.2000；49(4)：239-249.Carol N.Boozer，Rudolph L.Leibel，Robert J，et al.Synergy of sibutramine andlow-dose leptin in treatment of diet-induced obesity in rats.Metabolism.2001；50(8)：889-893.)。
目前，市场销售的减肥药成分多为盐酸Sib的消旋体，有关专利(US 6,552,087)用右旋西布曲明于治疗抑郁症、肥胖和帕金森氏病，该专利涉及到右旋西布曲明对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取的抑制作用，以及产生生理性的饱食感、减少食物的摄取量以达到减肥的作用。该药最初是作为第二代抗抑郁药而进行临床试验的，临床实验中最常见的不良反应为头痛、口干、厌食、失眠等、高血压、心悸、心动过速，具统计，不良反应发生率为安慰剂组的2.4～4倍。
发明内容
本发明的目的是提供右旋盐酸西布曲明及其相应的盐在制药中的用途，具体是提供右旋盐酸西布曲明及其相应的盐在制备减肥药物中的用途。
本发明对西布曲明进行了拆分，得到Sib的R和S型光学异构体，制备右旋西布曲明盐及其相应的盐，并经动物实验证实，药物的光学异构体可在保证药效的同时，减少药物的用量和副作用。鉴于R-西布曲明是目前使用的西布曲明消旋体的主要活性成分，本发明用R-西布曲明作为药物给药，能减少用药剂量，降低药物的副作用，也同时消除了S-西布曲明可能引起的副作用。
本发明以动物模型为基础，证实右旋西布曲明能减少大鼠的摄食量、体重、肾周脂肪和甘油三脂，并不减少胆固醇，主要是通过减少甘油三脂，来抑制其脂肪组织增长，从而减轻其体重。
本发明采用大鼠营养性肥胖模型和下丘脑性肥胖模型，以消旋盐酸Sib为阳性对照药，采用Lee’s指数、进食量与体重变化、肾周脂肪重量与病理切片观察、血脂变化、空肠绒毛扫描电镜观察及血压变化的指标，检验盐酸Sib消旋体与其R、S型拆分体的减肥作用。结果证实Sib消旋体及其R型光学异构体能通过减少甘油三脂，抑制其脂肪组织增长，从而减轻其体重。其中R-西布曲明的减肥作用更强。
本发明通过下述方法和步骤实现，
1，拆分西布曲明手性异构体，制备右旋西布曲明盐
采用相应的手性酸试剂对含氮化合物西布曲明进行拆分，所述试剂可以选择酒石酸及其衍生物，包括D-(+)-酒石酸、L-(-)-酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸，其中D-(+)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二苯甲酰酒石酸为优选。制备的右旋西布曲明盐酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、(+)/(-)酒石酸盐、(+)/(-)酒石酸衍生物的盐。
2，建立肥胖大鼠模型
按已知方法建立肥胖大鼠模型(中国药理学通报。1993；9(1)：75-769；中药药理与临床。1988；4(2)：9-13)
模型1——营养性肥胖模型：
3周龄SD大鼠50g±5g，，随机分为正常饲料组和营养饲料组；
营养饲料组：第1、2周每天每只给13g营养饲料，以后每周增加2g，连续饲养8周，然后随机分为：NS组、RS组、R组、S组，每组12只，雌雄各半。
模型2——下丘脑性肥胖模型：
SD大鼠出生一天，背部皮下注射15％谷氨酸钠生理溶液，3mg/g体重/d，连续5天。3周后断乳、分罐，用营养饲料饲养，不限量，自由饮水，连续8周，然后随机分为：NS组、RS组、R组、S组，每组12只，雌雄各半。
营养饲料配方：86％基础饲料、5％奶粉、7％猪油、1.5％蛋黄粉、0.5％鱼肝油(上海海军医学研究所实验动物部饲料厂)。
3，动物实验
Sib 24h摄食抑制ED50为5～8mg/kg，最大抑制量为10mg/kg。本实验采用8mg/kg的剂量，其光学异构体采用半量，为4mg/kg，每日上午给药，连续2周，观察其生物等效性。
给药过程中，观察各组大鼠进食量与体重变化。2周后，测定Lee’s指数、血压、和血脂包括总胆固醇、甘油三脂，及肾周脂肪。
实验结果证明西布曲明的有效部分为R-西布曲明；RS与R表现出明显的降低其肾周脂肪和甘油三脂的作用。
本发明所述盐酸西布曲明消旋体表示为RS，右旋盐酸西布曲明表示为R，左旋盐酸西布曲明表示为S，用前用生理盐水(NS)溶解，RS：80mg/dl；R：40mg/dl；S：40mg/dl，谷氨酸钠：生理盐水溶解，浓度为15mg/dl。
所述实验动物SD大鼠，由上海复旦大学实验动物部提供，动物合格证号：医动字第02-22号。
所用实验器材FA2104电子天平(上海天平仪器厂)，BPM-1插入式血压仪(宝鸡市无线电二厂)，电子扫描电镜(日立公司)、光学显微镜(Nikon)。
营养饲料组：第1、2周每天每只给予13g营养饲料，以后每周增加2g，连续饲养8周，然后随机分为：NS组、RS组、R组、S组，每组12只，雌雄各半。
具体实施方式
实施例1 拆分西布曲明手性异构体
选择手性酸试剂D-(+)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二苯甲酰酒石酸按本发明所述方法对含氮化合物西布曲明进行拆分后，确定西布曲明光学异构体平面结构，通过对元素分析、核磁共振谱的分析，证实得到的2个西布曲明光学异构体与西布曲明消旋体完全一致，说明它们的分子平面结构是完全相同的，拆分前后未发生变化。西布曲明光学异构体绝对构型的判断，根据文献报道用手性分离柱，使用同样的色谱柱，确定了所拆分到的化合物的绝对构型及其光学纯度，
用HPLC法对得到的2个光学异构体进行了定量分析，色谱条件如下：
色谱柱：Daicel公司OD-H手性色谱柱
流动相：正己烷∶乙醇∶三氟乙酸(930∶70∶0.5)
流速：0.5ml/min
检测波长：225nm
检测结果：R-西布曲明：99.6％，S-西布曲明：99.8％
实施例2 制备右旋西布曲明盐
30克西布曲明盐酸盐(消旋体)中加入NaOH溶液至pH＝8.5～9.0，用氯仿萃取3次共300ml，回收氯仿，游离的西布曲明用150ml乙酸乙酯溶解，加入含35.6克L-(-)-二苯甲酰酒石酸的乙酸乙酯溶液150ml，搅拌回流30分钟，冷却至室温，析出固体，过滤。母液减压蒸去乙酸乙酯，滴加NaOH溶液至pH＝8.5～9.0用氯仿萃取3次，回收氯仿，残留物用乙酸乙酯溶解，加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸的乙酸乙酯溶液，搅拌回流30分钟，冷却至室温，析出固体，为R-(+)-西布曲明-D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐粗品，过滤后，用异丙醇重结晶，得R-(+)-西布曲明-D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐纯品18.5克(光学纯度＞99.5％，HPLC。用NaOH水溶液处理R-(+)-西布曲明-D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐，并用萃取，回收氯仿，得R-(+)-西布曲明游离碱，用乙醚/HCl处理，得右旋西布曲明盐酸盐。
元素分析：
C17H26ClN·HCI
理论值：C＝64.55；H＝8.60；N＝4.43；CI＝22.45％，
实验值：C＝64.49；H＝8.78；N＝4.55；Cl＝22.68％
旋光度：[α]D＝+4.47(c＝2.44，乙醇)。
实施例3 肥胖模型动物实验
Sib 24h摄食抑制ED50为5～8mg/kg，最大抑制量为10mg/kg。本实验采用8mg/kg的剂量，其光学异构体采用半量，为4mg/kg，每日上午给药，连续2周，观察其生物等效性。
给药过程中，观察各组大鼠进食量与体重变化。2周后，测定Lee’s指数、血压、和血脂(包括总胆固醇、甘油三脂等)、及肾周脂肪。
结果表明，给药前，各组的体重无显著性差异。给药2周后，在营养性肥胖大鼠模型中，与NS组相比较，RS组和R组体重均有明显下降，R与RS具有生物等效性，R组体重下降较RS组更为明显，而S组与R组相比，存在显著性差异，证明S无减肥作用。在下丘脑性肥胖模型上，雌性RS与R组体重较NS组有所降低，S组体重有所增加，各组雄性大鼠无明显差异。各给药组摄食量与NS组比较均有明显下降，其中以R组最为明显，其次为RS组。两模型比较，营养性肥胖模型S组摄食量的减少较下丘脑性肥胖模型小。各组动物Lee’s指数均无明显差异。
试验证实，两种模型比较，下丘脑模型各组肾周脂肪明显高于营养性肥胖大鼠模型。与NS组比较，营养性肥胖模型和下丘脑性肥胖模型RS、R组肾周脂肪均明显减少，R组肾周脂肪减少较RS组更为明显。各组给药后甘油三脂均有下降，以R组最为明显。给药后各组间的总胆固醇的含量未显示明显差异。模型组脂肪细胞体积增大，单位视野下脂肪细胞数减少，RS组、R组脂肪细胞体积缩小，单位视野下细胞数增多，R组更为明显，而S组脂肪细胞体积未见明显缩小，细胞数相对较少。两模型组相比，Sib对实验性肥胖大鼠模型的作用更为明显。扫描电镜结果，各组大鼠微绒毛数量及直径均未显示明显差异。结果说明Sib主要作用于脂肪组织，通过减少甘油三脂的含量来减轻体重。2个光学异构体的活性不同，其中R-西布曲明具有减肥作用，而S-西布曲明几乎没有。
表.1 实验性肥胖大鼠模型给药后各组体重(
x±s，n＝6)
组别 营养性肥胖模型 下丘脑性肥胖模型
♀ ♂ ♀ ♂
NS 276.50±13.18 453.80±38.10 219.25±25.89 364.70±53.69
RS 254.75±12.55 408.75±31.20 210.17±5.20 385.50±77.60
(*p＝0.020) (*p＝0.049) (*p＝0.292) (*p＝0.318)
R 236.50±15.75 386.75±43.99 203.00±18.68 353.80±73.42
(*p＝0.002) (*p＝0.022) (*p＝0.174) (*p＝0.398)
(#p＝0.060) (#p＝0.222) (#p＝0.277) (#p＝0.263)
S 263.17±11.09 468.33±22.23 239.67±28.10 333.00±48.09
(*p＝0.098) (*p＝0.288) (*p＝0.182) (*p＝0.194)
(#p＝0.028) (#p＝0.017) (#p＝0.045) (#p＝0.321)
(△p＝0.028) (△p＝0.017) (△p＝0.045) (△p＝0.321)
*：vs NS组；#：vs RS组；△：vs R组
表2.实验性肥胖大鼠模型给药2周的饲料总消耗量(n＝6)
组别 营养性肥胖模型(g) 下丘脑性肥胖模型(g)
♀ ♂ ♀ ♂
NS 228.14 322.67 181.16 281.08
RS 192.5 270.61 130.07 225.6
(*p＝0.025) (*p＝0.028) (*p＝0.003) (*p＝0.128)
R 186.93 231.28 129.02 207.38
(*p＝0.065) (*p＝0.001) (*p＝0.013) (*p＝0.001)
(#p＝0.335) (#p＝0.019) (#p＝0.312) (#p＝0.007)
S 205.38 311.45 145.7 232.7
(*p＝0.036) (*p＝0.148) (*p＝0.022) (*p＝0.003)
(#p＝0.217) (#p＝0.127) (#p＝0.183) (#p＝0.059)
(△p＝0.400) (△p＝0.001) (△p＝0.355) (△p＝0.118)
*：vs NS组；
#：vs RS组；
△：vs R组
表.3 实验性肥胖大鼠模型给药后各组肾周脂肪重量(
x±s，n＝6)
组别 营养性肥胖模型 下丘脑性肥胖模型
♀ ♂ ♀ ♂
NS 2.97±1.33 3.61±0.82 4.34±3.28 5.16±0.96
RS 1.06±0.24 2.07±0.47 2.38±1.20 3.64±0.95
(*p＝0.007) (*p＝0.185) (*p＝0.012) (*p＝0.033)
R 0.97±0.49 1.84±0.62 1.74±0.87 2.91±0.93
(*p＝0.013) (*p＝0.085) (*p＝0.020) (*p＝0.013)
(#p＝0.367) (#p＝0.220) (#p＝0.301) (#p＝0.179)
S 1.72±0.46 2.79±0.36 3.14±1.07 3.76±0.61
(*p＝0.088) (*p＝0.254) (*p＝0.064) (*p＝0.039)
(#p＝0.017) (#p＝0.210) (#p＝0.025) (#p＝0.428)
(△p＝0.048) (△p＝0.044) (△p＝0.024) (△p＝0.128)
*：vs NS组；#：vs RS组；△：vs R组
表.4.1营养性肥胖大鼠模型给药前后血脂变化
| 组别 | 营养性肥胖模型♀( x±s，n＝6) | 营养性肥胖模型♂( x±s，n＝6) | ||||||
| 给药前TG | 给药后TG | 给药前TC | 给药后TC | 给药前TG | 给药后TG | 给药前TC | 给药后TC | |
| NS | 1.85±0.62 | 1.01±0.82(□p＝0.109) | 1.76±0.18 | 1.38±0.67(□p＝0.128) | 3.24±2.59 | 1.64±0.56(□p＝0.107) | 1.64±0.41 | 1.41±0.26(□p＝0.159) |
| RS | 1.84±1.36(*p＝0.388) | 1.21±0.55(□p＝0.164)(*p＝0.349) | 1.73±0.14(*p＝0.365) | 1.31±0.13(□p＝0.001)(*p＝0.365) | 2.88±0.94(*p＝0.399) | 2.04±1.41(□p＝0.180)(*p＝0.359) | 1.61±0.14(*p＝0.451) | 1.69±0.17(□p＝0.259)(*p＝0.054) |
| R | 1.54±0.30(*p＝0.372)(#p＝0.340) | 0.57±0.22(□p＝0.001)(*p＝0.069)(#p＝0.052) | 1.65±0.16(*p＝0.186)(#p＝0.229) | 1.63±0.25(□p＝0.436)(*p＝0.257)(#p＝0.015) | 3.08±1.22(*p＝0.456)(#p＝0.4023) | 1.20±0.42(□p＝0.013)(*p＝0.027)(#p＝0.278) | 1.69±0.37(*p＝0.431)(#p＝0.360) | 1.53±0.13(□p＝0.220)(*p＝0.224)(#p＝0.084) |
| S | 1.59±1.02(*p＝0.474)(#p＝0.365)(△p＝0.461) | 1.17±0.58(□p＝0.197)(*p＝0.431)(#p＝0.377)(△p＝0.026) | 1.77±0.23(*p＝0.479)(#p＝0.359)(△p＝0.206) | 1.51±0.59(□p＝0.173)(*p＝0.373)(#p＝0.219)(△p＝0.362) | 5.20±2.24(*p＝0.136)(#p＝0.052)(△p＝0.073) | 1.37±0.72(□p＝0.009)(*p＝0.265)(#p＝0.489)(△p＝0.188) | 1.88±0.39(*p＝0.205)(#p＝0.128)(△p＝0.257) | 2.35±1.50(□p＝0.281)(*p＝0.102)(#p＝0.207)(△p＝0.158) |
□：vs给药前；*：vs NS组；#：vs RS组；△：vs R组
表.4.2 下丘脑性肥胖大鼠模型给药前后血脂变化
| 组别 | 下丘脑性肥胖模型♀( x±s，n＝6) | 下丘脑性肥胖模型♂( x±s，n＝6) | ||||||
| 给药前TG | 给药后TG | 给药前TC | 给药后TC | 给药前TG | 给药后TG | 给药前TC | 给药后TC | |
| NS | 5.46±2.00 | 3.37±1.78(□p＝0.016) | 1.79±0.29 | 1.70±0.31(□p＝0.324) | 4.62±1.55 | 1.62±0.95(□p＝0.003) | 1.80±0.24 | 1.69±0.14(□p＝0.198) |
| RS | 5.51±2.80(*p＝0.489) | 2.39±2.07(□p＝0.040)(*p＝0.136) | 2.05±0.45(*p＝0.154) | 1.44±0.24(□p＝0.014)(*p＝0.089) | 6.10±3.33(*p＝0.197) | 0.90±0.96(□p＝0.005)(*p＝0.086) | 1.87±0.36(*p＝0.363) | 1.34±0.45(□p＝0.037)(*p＝0.068) |
| R | 6.59±3.67(*p＝0.282)(#p＝0.307) | 1.53±0.38(□p＝0.008)(*p＝0.099)(#p＝0.353) | 2.00±0.48(*p＝0.213)(#p＝0.435) | 1.35±0.41(□p＝0.034)(*p＝0.093)(#p＝0.345) | 4.41±3.20(*p＝0.451)(#p＝0.219) | 1.35±0.95(□p＝0.037)(*p＝0.023)(#p＝0.429) | 1.87±0.41(*p＝0.374)(#p＝0.500) | 1.28±0.29(□p＝0.015)(*p＝0.010)(#p＝0.404) |
| S | 6.23±3.85(*p＝0.355)(#p＝0.377)(△p＝0.445) | 2.22±2.11(□p＝0.059)(*p＝0.361)(#p＝0.273)(△p＝0.225) | 1.88±0.31(*p＝0.340)(#p＝0.265)(△p＝0.334) | 1.55±0.07(□p＝0.042)(*p＝0.192)(#p＝0.204)(△p＝0.186) | 3.62±0.82(*p＝0.142)(#p＝0.097)(△p＝0.323) | 3.33±2.72(□p＝0.424)(*p＝0.453)(#p＝0.148)(△p＝0.282) | 1.68±0.19(*p＝0.210)(#p＝0.182)(△p＝0.206) | 1.50±0.44(□p＝0.248)(*p＝0.195)(#p＝0.305)(△p＝0.198) |
□：vs给药前；*：vs NS组；#：vs RS组；△：vs R组
表.5实验性肥胖大鼠模型给药后各组单位视野下脂肪细胞数变化(×400)
组别 营养性肥胖模型 下丘脑性肥胖模型
♀ ♂ ♀ ♂
NS 25.33±1.25 31.00±2.16 17.67±1.25 25.33±2.87
RS 36.00±2.45 41.33±2.15 23.00±2.16 35.33±3.86
R 40.33±1.25 45.67±3.30 23.33±2.87 45.33±3.40
S 27.67±2.05 26.67±2.87 18.33±1.25 27.00±2.45
Claims (12)
1、右旋盐酸西布曲明及其相应的盐，在制备减肥药物中的用途。
2、权利要求1所述的右旋盐酸西布曲明及其相应的盐，其特征是所述(+)-西布曲明的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、(+)/(-)酒石酸盐、(+)/(-)酒石酸衍生物的盐。
3、权利要求1所述的右旋盐酸西布曲明及其相应的盐，其特征是所述盐是(+)-西布曲明盐酸盐。
4、(+)-西布曲明盐酸盐在制备减肥药物中的用途。
5、权利要求4所述的用途，其特征是减少甘油三脂。
6、权利要求4所述的用途，其特征是减少肾周脂肪。
7、权利要求4所述的用途，其特征是减少脂肪和脂肪组织引起体重减轻产生减肥。
8、权利要求4所述的用途，其特征是减少摄食量引起体重减轻。
9、权利要求4所述的用途，其特征是用于所述用途的剂量为1～30mg/天。
10、权利要求4所述的用途，其特征是用于所述用途的剂量为2～15mg/天。
11、权利要求4所述的用途，其特征是用于所述用途的剂量为3～10mg/天。
12、权利要求4所述的用途，其特征是用于所述用途的剂量为4～8mg/天。
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|---|---|---|---|---|
| CN101408519B (zh) * | 2008-06-06 | 2010-06-16 | 广东省药品检验所 | 一种检测盐酸西布曲明的方法及其应用 |
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-
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