KR102643231B1 - ５히드록시１메틸이미다졸리딘２，４디온 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물, 상기 화합물을 이용한 동물의 신장질환 치료방법 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물용 신장질환의 예방 또는 개선용 기능성 사료에 관한 것이다. 본 발명에 따른 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물은 신장질환이 발병된 개 또는 고양이와 같은 반려동물에게 투여할 경우, 신장질환의 증상을 효과적으로 개선 및 치료할 수 있는 특징이 있다. 그러므로 본 발명은 반려동물의 높은 사망률의 원인인 신장질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 동물용 신장질환 치료제 및 신장질환의 치료방법을 제공하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물의 신장질환 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
반려동물을 키우는 인구가 급증하면서 동물 의료시장의 규모도 지속적으로 커지고, 국내외 제약 및 바이오 기업들이 반려동물용 의약품, 사료 또는 영양제 등의 제품 개발 연구를 활발히 진행하고 있다.
세계 동물용 의약품 시장규모는 2018년 기준 37조원을 넘어섰고, 최근 5년간 시장성장 추이를 보면 연평균 5% 이상의 증가추세를 보이고 있으며, 미국 시장조사업체 트랜스페어런시 마켓리서치(TMR)에 따르면 전체 동물용 의약품 시장은 2024년 502억 달러(약 55조 원)까지 성장할 것으로 전망되고 있다.
한편, '신장'은 동물의 혈액을 만들고 관리하는 역할을 하는 중요한 기관으로, 신장에 문제가 생기면 심각한 상황으로 이어지게 될 뿐만 아니라 한번 손상된 신장은 정상으로의 회복이 어렵다. 특히 신장은 체내의 노폐물 및 염분을 여과하고 제거하여 필요한 것은 재흡수하고 소변을 만들어서 체내 수분을 조절하는 역할을 한다. 그러나 신장의 이러한 기능에 이상이 생기면 체내 노폐물이 축적되어 요독증 및 고칼륨혈증과 같은 다양한 증상이 발생하게 된다.
반려동물의 신장 손상은 잘 드러나지 않아 증상을 쉽게 확인하기가 어렵기 때문에 이미 증상이 나타났을 때는 반려동물들이 죽음으로까지 이어지는 경우가 상당수다. 신장질환이 반려동물의 사망원인 톱(Top)3 안에 드는 이유도 여기에 있다.
뿐만 아니라 사람과 달리 개와 고양이 같은 반려동물은 신장질환의 예방을 위해 물을 적극적으로 섭취하게 하는 것이 어렵고, 대부분의 반려동물용 사료는 건사료 형태로서 식사를 통해 필요한 수분을 충분히 섭취할 수도 없다고 할 수 있다.
따라서 반려동물의 높은 사망원인이 되는 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 반려동물용 신장질환 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 반려동물에서 발병되는 신장질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 치료제 및 치료방법을 연구하던 중, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물이 반려동물의 신장질환을 효과적으로 개선 및 치료할 수 있음을 확인하였고, 최적의 치료방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 동물의 신장질환 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 개선용 기능성 사료를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 신장질환은 동물에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 1일당 체중 1 kg당 25 내지 200 mg 용량의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온이, 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL이상인 만성 신장병 동물에 대하여 경구 투여되도록 사용되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 투여되는 용량이 체중 1 kg당 25 mg 내지 100 mg일 수 있다.
또한 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 신장질환이 유발된 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 신장질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 신장질환이 유발된 동물은 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL이상인 만성 신장병 동물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 신장질환은 동물에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 투여는 경구 투여일 수 있다.
나아가 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 개선용 기능성 사료를 제공한다.
본 발명에 따른 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물은 신장질환이 발병된 개 또는 고양이와 같은 반려동물에게 투여할 경우, 신장질환의 증상을 효과적으로 개선 및 치료할 수 있는 특징이 있다. 그러므로 본 발명은 반려동물의 높은 사망률의 원인인 신장질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 동물용 신장질환 치료제 및 신장질환의 치료방법을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 만성 신부전 환견에서 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 투여전과 투여 후의 혈중 크레아티닌의 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 만성 신부전 환견의 혈장에서 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물에 대한 calibration curve를 나타낸 것이다(농도 범위 50~100,000 ng/nL).
도 3은 만성 신부전 환견에 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 경구투여한 후 상기 화합물의 시간에 따른 혈장 내 평균 농도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 만성 신부전 환견의 혈장에서 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물에 대한 calibration curve를 나타낸 것이다(농도 범위 50~100,000 ng/nL).
도 3은 만성 신부전 환견에 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 경구투여한 후 상기 화합물의 시간에 따른 혈장 내 평균 농도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 동물의 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 조성물로써, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 특징이 있다.
우리나라를 포함하여 전 세계적으로 반려동물과 함께 생활하는 인구의 수가 증가하고 있고, 기능성 사료 개발 등으로 반려동물의 수명도 증가하고 있다.
한편, 반려동물의 수명 증가와 함께 반려동물의 질병 발생도 증가하고 있는데, 특히 신장질환은 반려동물의 주요 사망 원인으로 알려져 있다. 그러나 반려동물의 신장질환을 효과적으로 치료할 수 있는 동물용 의약품이 개발되지 못하고 있는 실정이다.
신장은 동물의 혈액생성 및 관리를 하는 기관으로 노폐물 배설, 혈압조절, 소변농축, 대사산물 배설, 적혈구 생성 호르몬 분비까지 다양한 기능을 하는데, 이러한 신장의 기능이 상실되거나 장애가 생기면 신장질환이 발생되며, 신장질환의 대표적인 질환으로 급성신부전과 만성신부전이 포함된다. 급성신부전은 독성물질에 의한 신장손상, 요관이나 요도의 폐색 등으로 단기간에 신장이 기능을 잃고 심하면 수일 내에 사망에 이를 수도 있다. 만성신부전은 선천적 기형, 신장낭종, 신장결석, 면역이상, 감염, 종양 등의 다양한 원인으로 수개월에서 수년에 걸쳐 신장이 서서히 손상되고 기능을 잃게 된다.
특히 만성신부전은 나이든 개 또는 고양이의 주요 사망원인으로 알려져 있는데, 노화로 인해 신장 기능이 크게 떨어지면 독소 수치가 급격히 상승하여 여러 가지 전신 증상이 나타나는데, 대표적인 증상으로는 구토, 식욕부진, 피부각질증가, 푸석푸석한 털, 음수 및 소변량 증가 등이 있다.
그러나 보호자가 반려동물의 이러한 증상을 발견할 정도라면 이미 신장의 75% 이상이 손상되었을 확률이 높다.
또한, 급성신부전의 경우, 증상의 급격한 악화로 반려동물이 빠른 시간 안에 사망할 수 있다.
한편, 현재까지 반려동물의 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 치료제 및 치료방법은 부재한 실정이다.
이에 본 발명은 동물의 신장질환을 효과적으로 예방, 개선 및 치료할 수 있는 동물용 신장질환 의약품으로서 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 사용할 수 있음을 규명하였고, 반려동물을 대상으로 상기 화합물의 최적 투여 조건을 확립하였다.
본 발명의 일실시예에서는, 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL이상인 만성 신부전증이 발병된 비글견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 투여 용량을 달리하여 투여한 결과, 상기 화합물 투여에 의해 만성 신부전증 증상이 완화되고 개선되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 화합물의 투여용량은 비글견 대상으로 1일당 체중 1 kg당 25 내지 200 mg의 용량으로 투여하는 것이 적절하다는 것을 확인할 수 있었고, 바람직하게는 50 mg의 용량으로 투여하였을 때 가장 효과적으로 비글견의 만성 신부전증을 예방, 개선 및 치료할 수 있는 것을 확인하였다.
한편, 지금까지 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 반려동물에게 투여하여 신장질환의 치료효과를 규명한 예가 없는데, 본 발명에서는 반려동물의 신장질환을 신속하고 효과적으로 치료할 수 있는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 투여 조건을 확립하였다는데 특징이 있다.
특히, 특정 약물에 대하여 각기 다른 개체를 대상으로 약리학적 효과를 도출하기 위한 약물의 투여량을 결정하는 것은 실제 실험을 통해서만 확인할 수 있다.
본 특허의 발명자들은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물에 대하여 비글견의 생체 내 약물의 움직임을 예측하기 위해 1-컴파트먼트 모델 분석을 수행하였고, 그 결과, 예상 유효 용량은 약 31.06 mg/kg으로 계산되었다.
이러한 결과를 토대로, 본 발명자들은 실제 만성신부전이 유발된 비글견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 농도별 경구투여 후, 증상의 개선 및 치료 효과를 확인할 수 있는 지표로서 혈중 크레아티닌의 수치를 분석하였고, 그 결과, 50 mg/kg 투여량으로 투여한 경우가 다른 용량으로 투여한 경우에 비해 가장 효과가 우수한 것으로 나타났다.
이러한 점에서 볼 때, 특정 약물의 최적의 약리효과 도출을 위한 적정 투여량은 당업계에 공지된 예측방법으로 도출될 수 있는 것이 아니라, 오로지 실제 실험을 통한 결과로만 결정할 수 있음을 알 수 있었다.
뿐만 아니라 투여 개체가 서로 다른 경우, 개체별 표면적과 생체이용률 등의 약물 동태가 상이한 바, 특정 개체에 대한 약물의 효능 최적화는 해당 개체를 대상으로 실제 실험에 의한 결과 값으로만 확인될 수 있다.
이러한 점에서 본 발명은 신장질환이 유발된 반려견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 치료 효능 최적화를 위한 최적의 투여용량을 최초로 확립하였다.
그러므로 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 신장질환은 동물에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 동물, 바람직하게는 반려동물에서 발생하는 신장질환의 예방 또는 치료를 위한 것이며, 상기 반려동물로는 이에 제한되지는 않으나, 개 또는 고양이 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 개일 수 있다.
본 발명의 조성물이 치료하고자 하는 신장질환이 발병된 동물은, 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL 이상인 만성신부전증의 병기가 2기~4기인 동물일 수 있다.
반려견에 대한 만성 신부전증의 병기는, 1기에서 4기로 구분되는데, 질소혈증이 없고 크레아틴이 1.4 mg/dL 미만인 경우, 또는 SDMA(ug/dL) 수치가 18 미만인 경우, 또는 UPC ratio이 0.2 미만인 경우, 또는 수축기 혈압(mmHg)이 140 미만인 경우 중 어느 하나 이상에 해당되는 경우에는 1기로 진단한다.
또한, 경미한 질소혈증이 있고 크레아틴이 1.4~2.8 mg/dL인 경우, 또는 SDMA(ug/dL) 수치가 18~35인 경우, 또는 UPC ratio이 0.2~0.5인 경우, 또는 수축기 혈압(mmHg)이 전고혈압 140~159 인 경우 중 어느 하나 이상에 해당되는 경우에는 2기로 진단한다.
또한, 중등도 질소혈증이 있고 크레아틴이 2.9~5.0 mg/dL인 경우, 또는 SDMA(ug/dL) 수치가 36~54 ug/dL인 경우, 또는 UPC ratio이 0.2~0.5인 경우, 또는 수축기 혈압(mmHg)가 고혈압 160~179인 경우 중 어느 하나 이상에 해당되는 경우에는 3기로 진단한다.
또한, 심한 질소혈증을 보이며 크레아틴이 5.0 mg/dL을 초과하는 경우, 또는 SDMA(ug/dL) 수치가 54를 초과하는 경우, 또는 UPC ratio이 0.5를 초과하는 경우, 또는 수축기 혈압(mmHg)이 심한 고혈압인 180 이상인 경우 중 어느 하나 이상에 해당되는 경우에는 4기로 진단한다.
본 발명에서 상기 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 투여는 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL이상인 신장질환이 유발된 동물에 대하여 1일당 체중 1 kg당 25 mg 내지 200 mg의 용량으로 경구 투여할 수 있고, 바람직하게는 1일당 체중 1 kg당 25 내지 100 mg의 용량으로 경구 투여할 수 있으며, 가장 바람직하게는 1일당 체중 1 kg당 50 mg의 용량으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명에서 상기 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함할 수 있으며, 예를 들어 산 부가염은 이에 제한되지는 않으나, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염 등일 수 있고, 염기 부가염은 이에 제한되지는 않으나, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등을 포함할 수 있다. 또한 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며; 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 타피오카 전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 경구형 제형으로 제형화되어 사용될 수 있다.
나아가 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 신장질환이 유발된 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 신장질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 반려동물에게 본 발명의 동물용 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 일일 1회 또는 일정한 시간 간격을 두고 일일 2회 이상도 투여될 수 있다.
상기 신장질환이 유발된 동물은 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4 mg/dL이상인 만성 신장병 동물일 수 있고, 상기 동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
나아가 본 발명은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 동물용 신장질환의 예방 또는 개선용 기능성 사료조성물을 제공할 수 있다.
이때 상기 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 염은 상기 조성물 전체 중량에 대하여 0.000001~50 중량%로 포함될 수 있으며, 상기 조성물의 섭취는 동물의 신장질환을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있다.
또한 상기 본 발명의 기능성 사료 조성물은 일반적인 반려동물용 사료에 첨가하여 반려동물에게 섭취시킬 수 있으며, 상기 반려동물은 이에 제한되지는 않으나, 개 또는 고양이 일 수 있다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
만성 신부전 환견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 처리에 따른 치료 효과 및 최적 투여량 확립
5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 투여에 따른 동물 신장질환의 치료 효과 및 최적의 투여량 규명을 위한 실험을 수행하였다. 만성 신부전으로 진단되고 혈중 크레아티닌이 농도가 1.4 mg/dL 이상인 환견을 대상으로 0, 12.5, 25, 50 및 100 mg/kg의 4가지 용량으로 군당 5수씩 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물(KBP-001)을 2개월 동안 처방하고 혈중 크레아티닌 농도 변화를 투여 전과 투여 후 차이값 (ΔsCr)을 비교 관찰하였다.
| 실험군 | 처방 용량 | 군당 개체수(마리수) |
| 무처치군(대조군) | 0 | 5 |
| KBP-001 저용량 처리군 | 12.5 mg/kg | 5 |
| KBP-001 중용량 처리군 | 25 mg/kg | 5 |
| KBP-001 고용량 처리군 | 50 mg/kg | 5 |
| KBP-001 최고용량 처리군 | 100 mg/kg | 5 |
| 실험군 | 투여 전 혈중 크레아틴 수치 |
투여 후 혈중 크레아틴 수치 |
ΔsCr |
| 무처치군(대조군) | 2.80 ± 1.09 mg/dL | 3.68 ± 1.44 mg/dL | 0.88 ± 0.33 mg/dL |
| KBP-001 저용량 처리군 | 2.84 ± 0.81 mg/dL | 3.42 ± 0.43 mg/dL | 0.58 ± 0.49 mg/dL |
| KBP-001 중용량 처리군 | 2.46 ± 0.80 mg/dL | 2.56 ± 1.03 mg/dL | 0.10 ± 0.34 mg/dL |
| KBP-001 고용량 처리군 | 3.02 ± 0.59 mg/dL | 3.00 ± 0.52 mg/dL | -0.02 ± 0.22 mg/dL |
| KBP-001 최고용량 처리군 | 2.95 ± 0.78 mg/dL | 3.02 ± 0.26 mg/dL | 0.07 ± 0.20 mg/dL |
분석결과, 무처치군(대조군)의 경우에는 투여 전에 비해 혈중 크레아티닌의 수치가 0.88 ± 0.33 mg/dL 증가하였고, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 12.5 mg/kg 투여군에서도 투여 전에 비해 혈중 크레아티닌의 수치가 0.58 ± 0.49 mg/dL 증가하였다. 한편, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 25 mg/kg 투여군, 50 mg/kg 투여군 및 100 mg/kg 투여군에서는 투여 전에 비해 혈중 크레아티닌의 수치가 각각 0.10 ± 0.34 mg/dL, -0.02 ± 0.22 mg/dL 및 0.07 ± 0.20 mg/dL로 나타나 무처치군에 비해 유의한 수준으로 혈중 크레아티닌의 증가가 억제되는 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해, 본 발명의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물은 반려동물의 만성 신부전 질환의 치료할 수 있는 동물용 신부전 치료제로서 사용 가능함을 알 수 있었고, 만성 신부전 동물에서 신부전 진행을 억제하거나 개선하기 위해 25 mg/kg 이상의 용량으로 투여하는 것이 효과적이며, 특히 50 mg/kg 용량으로 투여하는 것이 가장 효과적으로 만성 신부전을 치료 및 예방할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 2>
비글견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 약물 동태 분석
본 발명자들은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물에 대하여 비글견 대상으로 약물동태학 분석을 수행하였다. 약물동태학은 약물이 생체에 미치는 약리학적 영향을 분석하는 것으로, 특정 약물이 투여된 이후 생체가 그 약물에 어떤 영향을 어떻게 미치는지, 흡수와 분포의 기전, 체내에서 물질의 화학적인 변화, 약물 대사체의 영향과 배설경로를 분석하는 것으로, 본 발명자들은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물이 실제 비글견에서 어떠한 약물 동태를 보이는지를 분석하였다.
이를 위해, 투여당일 측정된 절식 체중을 토대로 각 실험군별 경구투여 용량인 10, 50, 100, 200 mg/kg 에 맞도록 전자저울로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물을 칭량한 후 500 ml 유리용기에 넣고 부형제로서 DW(distilled water)를 가한 후, 볼텍싱 및 교반과정을 통해 용해시킨 약물을 준비하였다. 이후 실험에 사용할 비글견으로서 시험 전 약 1주간 순화 및 환경 적응기간을 거친 후, 하기 표에 기재된 용량으로 각 비글견에 상기 화합물을 경구투여 하였다. 또한 본 실험에 사용한 비글견은 엔딕 기관 내 사육유지 중인 비글견을 사용하였다.
| 그룹 | 투여용량(mg/kg) | 투여부피(ml/kg) | 투여경로 | N수 | 개체번호 |
| G1 | 10 | 5 | 경구투여 | 5 | 1~5 |
| G2 | 50 | 5 | 경구투여 | 5 | 6~10 |
| G3 | 100 | 5 | 경구투여 | 5 | 11~15 |
| G4 | 200 | 5 | 경구투여 | 5 | 16~20 |
상기 화합물을 경구투여하고 각 시간별(0(투여전), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12, 24시간) 실험 비글견의 경정맥으로부터 주사기를 이용하여 3 ml 부피로 채혈하고, 채집한 혈액은 4,000 rpm/10 분으로 4℃에서 원심분리 후 분리된 2 개의 1.5 ml tube 상에 500 ul 1 set 에 분주하고, 잔여혈장은 다른 1 set 에 분주하여 분석 전까지 즉시 -70 ℃의 deep freezer에 보관하였다.
상기 채집하여 수득한 혈장 내에서 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 농도측정은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
먼저, 검량선 작성을 위한 표준 시료 용액을 제조하였는데, 표준폼의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 1.2 mg을 0.12 ml의 DMSO에 용해시켜 최종농도 10 mg/ml이 되도록 스탁용액을 제조하였고, 이후 이를 70% 아세토니트릴 용매로 희석하여 최종 500, 1000, 2000, 5000, 10000, 30000, 100000, 300000, 1000000 ng/ml의 농도가 되도록 용액을 제조하였다. 그런 뒤, 내부 표준시료 용액으로 4-methylumbelliferone 화합물 5.0 mg을 아세토니트릴로 용해시켜 최종 5 mg/ml의 스탁용액을 제조하고 이를 다시 아세토니트릴로 희석하여 최종농도 200 ng/ml이 되도록 제조하였다.
상기 제조된 각 용액을 이용한 검량선 작성을 위해, 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 표준품을 DMSO에 녹여 10 mg/ml의 표준원액을 조제한 후 -20 ℃에 냉동 보관하였고, 조제된 표준원액을 70% 아세토니트릴로 함께 희석하여 워킹용액을 제조하였다. -20 ℃ 이하에 냉동 보관한 공혈장으로 희석(working standard solution 10%, 공혈장 90%)하여 혈장 중 분석물질의 농도가 각각 50, 100, 200, 500, 1,000, 3,000, 10,000, 30,000, 100,0000 ng/ml가 되도록 표준혈장을 만들었다. 각각의 표준혈장 20 ul 를 1.5 ml micro-tube에 넣은 후 내부표준물질 용액 (200 ng/ml in ACN) 180 ul 를 첨가하였다. 5분간 볼텍싱 후, 5분간 4 ℃, 17,600×g에서 원심 분리하였다. 상등액 150 ul 를 300 ul screw vial에 옮겨 상등액 중 5 ul를 HPLCMS/MS 시스템에 주입하고 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 분석물질의 피크 면적비를 가지고 검량선을 작성하였다.
다음으로, 상기 비글견으로부 채취한 혈장시료는 분석을 위해 다음과 같은 전처리 과정을 수행하였다. 혈장시료 20 ul 에 내부표준액 180 ul 을 첨가하여 단백질의 침전을 유도하였고, 이후 vortex mixer를 이용하여 5분 간 혼합시료를 현탁하였으며 17,600×g에서 5분간 원심 분리하여 상등액 150 ul 을 취해 분석용기에 옮기고 이 중에서 5 μl를 HPLC/MS/MS 시스템에 주입하여 분석을 진행하였다. 분석에 사용된 기기는 HPLC 시스템(Agilent 1100 Series with on-line degasser, binary pump, thermostatted well-plate autosampler and column compartment) 및 MS/MS 시스템(SCIEX 4000 QTRAP System)을 이용하였다.
혈장 내 시료 중, 분석물질(5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물)의 농도는 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피크 면적에 대한 분석물질의 피크 면적비를 구하여 미리 작성한 검량선으로부터 혈장 중 각 분석물질의 농도를 산출하였다. 또한, PK 파라미터는 시간에 따른 약물의 혈장 농도 변화 데이터를 통해 non-compartment model을 이용하여 산출하였다(WinNonLin software ver.5.0.1.).
분석결과, 시험 비글견에 상기 화합물을 투여한 후, 시험 종료시까지 이상 반응은 관찰되지 않았고, 체중은 상기 표 4에 기재된 바와 같고, 비글견의 혈장 중 상기 화합물의 정량분석을 위한 검량선의 정량범위 50 ng/ml ~ 100,000 ng/ml에서 검량선의 상관계수(r)는 0.9972로 판정기준(상관계수 0.9900 이상)을 만족한 것을 확인할 수 있었다(도 2).
본 발명의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물에 대한 PK 프로파일 분석결과, 상기 화합물을 10, 50, 100, 200 mg/kg 용량으로 경구투여한 경우, 혈장에서 각각 0.60, 0.35, 0.80, 0.45 시간에 각각 평균치로서 혈중 최고농도 15,040.00 ng/ml, 2,004.49 ng/ml, 101,540.00 ng/ml 및 233,400.00 ng/ml인 것으로 나타났고, 시간경과에 따라 점차 감소하는 것으로 나타났다(도 3 및 표 5).
또한, 약물 동태학적 파라미터 분석결과, 상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물을 10 mg/kg 용량으로 경구 투여한 경우, 상기 화합물은 평균치로서 혈중 반감기는 2.89 hr로 확인되었고, AUClast 및 AUCinf는 각각 65,366.29 (± 12,063.82) ng·hr/ml 및 66,202.54 (±11,827.00) ng·hr/ml로 확인되었다.
또한, 상기 화합물을 50 mg/kg 용량으로 경구 투여한 경우, 상기 화합물은 평균치로서 혈중 반감기는 2.80 hr로 확인되었고 AUClast 및 AUCinf는 각각 287,825.80 ng·hr/ml 및 288,894.75 ng·hr/ml로 확인되었다.
또한, 상기 화합물을 100 mg/kg 용량으로 경구 투여한 경우, 상기 화합물은 평균치로서 혈중 반감기는 2.97 hr로 확인되었고, AUClast 및 AUCinf는 각각 466,065.50 ng·hr/ml 및 468,009.48 ng·hr/ml 로 확인되었다.
또한, 상기 화합물을 200 mg/kg 의 용량으로 경구 투여한 경우, 상기 화합물은 평균치로서 혈중 반감기는 2.90 (±0.63) hr로 확인되었고, AUClast 및 AUCinf는는 각각 1,109,590.20 (± 308,894.10) ng·hr/ml 및 1,115,762.58 (± 316,101.95) ng·hr/ml 로 확인되었다.
<실시예 3>
비글견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 독성 분석
나아가 본 발명자들은 비글견을 대상으로 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물의 독성테스트를 수행하였다. 독성테스트는 단회 경구 투여 및 13주 반복 경구 투여에 따른 분석을 수행하였다. 분석항목은 투여기간 동안의 임상증상관찰, 체중, 사료섭취량, 혈액검사, 뇨 및 안검사 평가를 통해 상기 화합물의 안정성 평가를 분석하였다.
5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물은 500, 1000, 2000 mg/kg의 용량으로 비글견을 대상으로 단회 경구 투여 후 2주 동안 하기 항목을 관찰하였고, 반복 투여의 경우 1일 1회 빈도로 13주간 반복 경구 투여 후, 다음과 같은 방법으로 독성 분석을 수행하였다.
한편, 단회 경구 투여 후, 2주 동안 하기 항목들을 관찰한 결과, 모든 항목에서 특별한 이상 증상이 발견되지 않았다. 따라서 본 발명의 화합물은 비글견에 대해 상기 처리 용량 범위에서 독성을 유발하지 않는 것을 확인할 수 있었다.
나아가 하기 실시예의 내용은 13주간 반복 경구투여에 따른 독성분석을 수행한 실험방법 및 결과를 나타낸다.
일반증상 관찰
투여전일을 시작으로 13주 시험기간동안 일일 1회 빈도로 일반증상(구토, 유연, 설사, 행동이상 등) 및 사망유무를 관찰하고 이상이 있을 시 임상증상에 기록하였다.
체중측정
투여전일을 시작으로 13주 시험기간동안 투여전(pre), 투여당일 투여 전, 첫 투여 후 13주 동안 매주 1회씩 총 15회에 걸쳐 측정하며 시험물질 투여 전 사료잔량 측정 시기(시험기간 중 매주 화요일)와 맞춰 일정시간에 체중을 측정하였다.
사료섭취량
투여전일을 시작으로 13주 시험기간동안 투여전(pre), 첫 투여 후 13주 동안 매주 1회씩 총 14회에 걸쳐 체중측정일에 병행하여 사료섭취량을 측정하였다. 체중측정일 전일 일정시간에 사료통에 고형사료 약 200 g/day/head를 급이하고 자유 섭취시키고 24시간 경과 후 익일 사료잔량을 측정하였다.
절식
절식은 혈액검사일인 투여전(pre), 투여 후 4주차(day 29), 8주차(day 57), 13주차(day 92) 전일에 실시하고 절식당일 사료급이 후 3시간 후에 사료통에 사료잔량이 있을 시 비우도록 하였다.
혈액학적 검사
전 개체를 대상으로 16시간 절식 하에 pre(투여 전), 투여 후 4주차(day 29), 8주차(day 57), 13주차(day 92)에 측정하였다. 각 개체별로 경정맥에서 채취한 혈액 2~3 ml 은 EDTA가 함유된 CBC bottle에 주입한 후, 3시간 이내에 자동혈구 측정기를 이용하여 RBC, HGB, HCT, RBC indices(MCV, MCH, MCHC), platelet count, WBC differential counting를 측정하였다.
혈액생화학 검사
채취한 혈액 5 ml은 SST(serum separation tube)에 담아 4,000 rpm으로 10분간 4 ℃에서 원심분리 후, 혈청을 채취하여 생화학분석에 이용하였다. 혈액생화학분석기(AU480 Chemistry Analyzer BECKMAN COULTER inc.)를 이용하여 blood urea nitrogen(BUN), albumin(ALB), creatinine(CREA), total bilirubin(T-BIL), Direct bilirubin(D-BIL), glucose(GLU), triglyceride(TG), total cholesterol(CHO), AST(GOT, Glutamate Oxaloacetate Transaminase), ALT(GPT, Glutamate Pyruvate Transaminase), alkaline phosphatase(ALP), Lactate (LAC), creatine kinase (CPK), lactate dehydrogenase(LDH), calcium(CA), phosphorus(PHOS), total protein(TP)을 분석(총 17항목)하였다.
혈액응고 검사 (PT, aPTT, Fibrinogen)
채취한 혈액 2 ml는 3.2% Sodium citrate tube에 담아 4,000 rpm으로 10분간 4 ℃에서 원심분리 후 혈장을 채취하여, 혈액 응고 분석에 이용하였다. 혈액 응고 측정기기(Werfen ACL ELITE Pro)를 이용하여 prothrombin time(PT), activated partial thromboplastin time(aPTT), fibrinogen(FIB)을 분석하였다.
전해질 검사
상기 혈액생화학 검사에서 획득된 혈장 중 0.5 ml을 취하여 전해질 측정기기(i-Smart® 30 Electrolyte Analyzer, korea)를 이용하여 Na+, Cl-, K+을 분석하였다.
뇨채취 및 뇨검사
뇨검사는 약 16시간 절식 하에 pre(투여 전), 투여 후 4주차(day 29), 8주차(day 57), 13주차(day 92)의 혈액 제공일 오전(해당 주 수요일)에 채집된 뇨를 대상으로 실시하였다. 뇨채집은 절식 과정 중인 전개체를 대상으로 케이지 하단부에 제작된 뇨판을 설치하고 16시간동안 장착하여 덕트에 연결된 실리콘 튜브를 통해 채집하였다. 채집된 뇨는 1,500 rpm으로 5분간 원심분리 후 상등액을 얻은 다음 뇨스트립(thinka Urine Test Strip, ARKRAY, Inc., Japan)에 침지한 후 스트립 주위의 잔료를 제거하고 뇨분석기(thinka RT-4010, ARKRAY, Inc., Japan)로 분석하고, 뇨비중계 (Master-URC.NM, ATAGO CO., LTD, Japan)로 개체별 뇨비중을 측정하였다.
안검사
안검사는 pre(투여 전), 투여 후 4주차(day 29), 8주차(day 57), 13주차(day 92)의 혈액검사일과 혈액 제공일 오후에 실시하였다. 전개체를 대상으로 좌우 안구 외관을 관찰 후 산동제(Mydrinⓡ-P 점안제, 성분: tropicamide/phenylephrine hydrochloride 태준제약)로 좌안과 우안을 모두 산동시킨 후 검안경(Vantage Plus LED Convertible Wired, Keeler Instruments Inc. USA)을 이용하여 유리체와 망막을 검사하였다.
분석결과, 시험기간 동안 각 군별로 총 15회 체중을 측정하였으며, 모든 군은 투여전과 비교 시 체중은 순조로운 유지 혹은 일부 개체에서 증가경향을 보였다. 암수 모든 개체에서 시험기간 동안 체중의 급격한 감소는 확인되지 않았으며 대조군과비교하여 의미 있는 차이는 확인되지 않았다. 사료섭취량 결과에서도 각 군별로 유의차는 확인되지 않았으며 전 개체에서 사료잔량이 확인된 경우는 없었다(표 7). 또한, 시험기간 동안 특이증상(구토, 유연, 설사, 행동이상 등) 및 사망개체는 발생하지 않았다.
또한, 혈액생화학 및 전해질 검사결과, 모든 시험군에서 간수치(GOT, GPT, ALP)와 신장수치(BUN, ALB)를 포함한 모든 평가지표와 Na+, K-, Cl- 평가항목의 결과가 투여 전과 투여 후 전반적으로 정상 생리범주내로 확인되었고, 대조군과 화합물(약물) 처리에 의한 영향으로 판단되는 변화는 확인되지 않았다(표 13~표 16).
또한, 뇨검사 결과, 뇨비중을 포함한 모든 평가항목에서 화합물의 투여 전과 투여 후의 수치결과는 정상생리범주 내에 있는 것으로 확인되었고, 본 발명의 화합물 투여에 따른 변화는 확인되지 않았다. 안검사 결과, 화합물 투여전과 투여 후 특이소견은 관찰되지 않았다(표 17~표 18).
이상의 결과를 통해 본 특허의 발명자들은 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물이 동물에 대한 독성 및 부작용을 유발시키지 않음을 알 수 있었고, 동물(개 및 고양이와 같은 반려동물)의 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 동물용 의약품으로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시 예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시 예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
1일당 체중 1 kg당 50mg 내지 100mg 용량의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4~2.8 mg/dL인 2기 신장질환 반려견에 대하여 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 반려견 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 신장질환은 반려견에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반려견 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물.
상기 신장질환은 반려견에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반려견 신장질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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1일당 체중 1 kg당 50mg 내지 100mg 용량의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 혈청 크레아티닌(sCr)값이 1.4~2.8 mg/dL인 2기 신장질환 반려견에 대하여 경구투여하는 것을 특징으로 하는, 반려견의 신장질환을 치료하는 방법.
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제6항에 있어서,
상기 신장질환은 반려견에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반려견의 신장질환을 치료하는 방법.
상기 신장질환은 반려견에서 발병되는 신장염, 신우염, 신증후군, 신장암, 급성신우신염, 만성신우신염, 신장결핵, 요로감염증, 요로결석, 요관결석, 급성신부전, 만성신부전, 당뇨병성신증, 만성사구체신염, 급성진행성신염, 네프로제증후군, 소상사구체경화증, 막성신증 및 막성증식성사구체신염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 반려견의 신장질환을 치료하는 방법.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230006386A (ko) | 2023-01-10 |
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