CZ64498A3 - Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazin oxidu - Google Patents
Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazin oxidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ64498A3 CZ64498A3 CZ98644A CZ64498A CZ64498A3 CZ 64498 A3 CZ64498 A3 CZ 64498A3 CZ 98644 A CZ98644 A CZ 98644A CZ 64498 A CZ64498 A CZ 64498A CZ 64498 A3 CZ64498 A3 CZ 64498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gelatin capsules
- hydrocarbyl
- halogen
- composition
- alkyl
- Prior art date
Links
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCN1N1CCOCC1 VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NN=C21 BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazine Chemical compound N1=NC=NC2=CC=CC=C21 GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005077 sodium picosulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001590 sorbitan monolaureate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- -1 teriam amine Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazinoxidu
OKlocf torhniVv
Předkládaný vynález se týká oblasti léčení rakovinových tumorů. Speciálně pak se týká léčení rakovinových tumorů pomocí oxidů 1,2,4benzotriazinu obsažených v zapouzdřené suspenzi určené k orálnímu podávání.
Dosavadní stav techniky
Zapouzdřené suspenze a roztoky jako nosiče farmaceutických suspenzí byly již popsány dříve. Například, US patent č, 4,701,327 zveřejňuje měkké etoposidové kapsle, které se skládají z měkkých želatinových pouzder obsahujících uvnitř roztoku etoposidu; Evropský patentový úřad, publikace č. 0 341,584 B1 zveřejňuje měkké kapsulámí přípravky obsahující pikosíran sodný v roztoku polyethylenglykolu; Britský patentový úřad, patent č. 2,229,094 A zveřejňuje želatinové kapsle obsahující glycerid mastné kyseliny a/nebo minerální olej či parafín jako nosič ranitidinu.
Kapalné náplně měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí poskytují užitečné a výhodné prostředky lékových forem a umožňují zabudování aktivní přísady ve formě polotuhé látky, kapaliny nebo pasty. Většina měkkých gelových kapslí známých z dřívějška vykazují Časovou stabilitu pouzdra a absorpci či dostupnost z hlediska biologické účinnosti.
V oboru léčby rakovinových tumorů je nej důležitější rychlá a úplná absorpce protirakovinového léku, tak aby mohl být zaveden dávkovači režim pro úspěšné napadení tumorových buněk. Např. pokud se uvažuje zvyšování toxicity chemoterapeutických činidel vzhledem k pevným tumorům, tak je pacientovi následně podána sloučenina zvyšující cytotoxicitu během určité periody, kdy je podáváno chemoterapeutícké činidlo, tak aby měly obě substance synergický efekt, Rychlá, a úplná absorpce těchto dvou látek umožňuje lékaři určit časové intervaly podávání za účelem získání maximální účinnosti. Parenterální podávání převládá u antitomorových léků. Takovéto podávání není však vždy bez bolesti, nepříjemností a vysokých nákladů podávání lékařem. Pohodlná cesta ústního podávání by tyto nedostatky při léčbě rakovinových tumorů odstranila.
Předkládaný vynález má jako svůj cíl poskytnutí kapslí tvořených z oxidu 1,2,4-benzotriazinu, ze kterých se právě oxid 1,2,4-benzotriazinu absorbuje rychle a úplně, pokud je podáván pacientovi. Dále, takovéto složení je stabilní vzhledem k délce života pouzdra.
Oxidy 1,2,4-benzotriazinůjsou známé sloučeniny. US patent č. 3,980,779 zveřejňuje složení na bázi 3-amÍno-l,2,4-benzotriazin-l,4dioxidu o vzorci
ve kterých jedna z R nebo R1 je vodík, halogen, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), nižší alkoxy, karbamoyl, sulfonamid, karboxy nebo karbo (nižší alkyl) a další z R a R1 jsou halogen, nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), nižší alkoxy, karbamoyl, sulfonamido, karboxy nebo karbo (nižší alkoxy), jako antimikrobiální složení použité k podpoře růstu • · · · ·· φ · ♦ φ φ φφφ Φ a as • ΦΦ !· · ·
9 9 9 9
9 9 99
| ΦΦ | • *· | |||
| Φ | Φ | • · | 9 | • |
| Φ | • | 9 | Φ | |
| 9 | Φ | 9 | 9 9 | * |
| a | • • Φ | 9 » ♦· | 9 9 · | • |
US patent 5,175,289 vydaný 29. prosince zveřejňuje použití oxidů
1,2,4-benzotriazinu v spojení s radiací při léčbě tumorů. Oxidy 1,2,4benzotriazinů senzitizují tumorové buňky na radiaci a činí je více přístupnými k této léčbě.
Holden aet al (1992) “Enhacement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSalIC Murine Fibrosarcoma“ JNCI 84: 187-193 uveřejňuje použití SR-4233, tj. 3-amino-l,2,4-benzotriazinu-l,4-dioxidu, který je též znám pod jménem tirapazamin, v kombinaci s protinádorovým alky lačním činidlem. Čtyři protinádorová alkylační činidla, cisplatin, cyklofosfamid, karmustin a melfalan byly testovány, aby se vyšetřila schopnost tirapazaminu překonat rezistenci hypoxických nádorových buněk vzhledem k protinádorovým alkylačním činidlům. Tirapazamin byl testován sám a v kombinaci s rozdílnými množstvími každého z protinádorových alkylačních činidel. Pokud byl SR-4233 podáván právě před jednodávkovou léčbou s cyklofosfamidem, karmustinem nebo melfalanem, tak bylo pozorováno zvýšení označené dávky vedoucí k synergickým cytotoxickým efektům na nádorové buňky.
Mezinárodní aplikace č. PCT/US89/01037 označuje oxidy 1,2,4benzotriazinu jako radiosensibilizátory a cytotoxická činidla. Další příbuzné patenty zahrnují US patent č. 3,868,372 a 4,001,410, které zveřejňují přípravu 1,2,4-oxidů benzotriazinu, US patenty č. 3,991,189 a 3,957,799, které zveřejňují deriváty oxidů 1,2,4-benzotriazinů.
f ♦
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje kapslové složení skládající se z:
frakcionovaného kokosového oleje nebo sojového oleje představující nosiče přidané k sloučenině o vzorci (I)
O
A
V ve které je X H;, hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituovaný OH, NH2, NHR nebo NRR; halogen; OH; alkoxy (1-4C); NH?; NHR nebo NRR; ve kterých je R nezávisle zvolen z nižšího alkylu (1-4C) a nižšího acylu (14C) substituovaného OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem (1-4C) a dialkyl (1-4C) teriámím aminem, alkoxy (1-4C) nebo halogenem a ve které je X NRR, jednak s R vázanými přímo nebo přes můstkový kyslík za vytvoření morfolinového, pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;
njeOnebo l;a
Y* a Y2jsou nezávisle buď H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-14C) včetně cyklických a nenasycených hydrokarbylů, volitelně substituovaných jedním nebo dvěma substituenty vybraných ze skupiny skládající se z halogenu, hydroxy, epoxy, alkoxy (1-4C), alkylthio (1-4C), primárního aminu (NH2), alkyl (1-4C) sekundárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, ve kterém jsou obě alkylové skupiny vázány tak, že tvoří morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový
9 «· t· ·♦ · · * i * · »9® 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 « .. 9 9 9 99 999 9 9
9 9999 99.
. · f 9 9 9.9 99 99 «9 kruh, acyloxy (1-4C), acylamido (1-4C) a jejich thio analogy, acetylaminoalkyl (1-4C), karboxy, alkoxykarbonyl (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) nebo alkylfosfonyl (1-4C), ve kterých může být hydrokarbyl volitelně substituovaný jednoduchou etherovou (-O-) funkcí; nebo ve kterých jsou Y1 a Y2 nezávisle morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, NH2, NHR’, NR’R’O(CO)R’, NH(CO)R’, O(SO)R’ nebo O(POR’)> ve kterých je R’ hydrokarbyl (1-4C), který může být substituován OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem, dilakyl (1-4C) terciárním aminem morfolínovým, pyrrolidinovým nebó piperidinovým kruh, alkoxy (1-4C) nebo halogenovými substituenty; nebo farmakologicky přijatelnými solemi výše zmíněných sloučenin.
Upřednostňovaná sloučenina je 3-amino-l,2,4-benzotriazin (tirapazamin).
Předkládaný vynález se též vztahuje k metodě léčby rakovinového nádoru, která se skládá z podávání efektivního množství lékové formy pro ústní podávání savci, který má potřebu takový lék používat.
Lék pro ústní podávání je obsažen v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích. Celková váhový objem kapslí se mění v intervalu 200 - 2000 mg a skládá se;
z 5 až 50 % hm. % sloučeniny o vzorci (I);
z 50 až 95 % hm. % olejového excipientu frakciovaného kokosového nebo sojového oleje;
z 0 až 30 hm. %, přednostně pak z 10 až 20 hm. % jednoho nebo kombinace farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních činidel, jak příklady mohou sloužit monolaurat sorbitanu, polysorbat 20,40, 60 a 80, lecithin a potoxamer 124,188,237,338 a 407.
« ·
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje složení a metodu léčby savčích rakovinových nádorů, včetně lidských rakovinových nádorů, speciálně pak pevných nádorů. V tomto aspektu vynálezu se podává účinné množství sloučeniny o vzorci I, tak jak je definováno výše, obsažené v měkké gelové kapsli, savci mající rakovinový nádor a který má potřebu takové léčby, v intervalu od jedné hodiny do dvaceti čtyř hodin předtím, než je savci podáno účinné množství chemoterapeutika, ke kterému je nádor náchylný. Sloučenina o vzorci I a testování sloučeniny je popsáno v US patentu č. 125,609, podaného 22. září 1993, jehož zveřejnění jako celku je zde zahrnuto v podobě literárního odkazu.
Tak jak zde používáno, náchylnost tumoru k nějakému chemoterapeutickému činidlu se týká faktu, že chemoterapeutické činidlo je schopné uplatňovat terapeutický vliv na nádor jakýmkoliv mechanismem, jako je zabíjení nádorových buněk, omezování jejich růstu a zmenšování velikosti nádoru. Ve vynálezu je též obsaženo, že účinné množství sloučeniny o vzorci I tak jak je definováno výše, se vztahuje k množství schopné zabíjet nádorové buňky nebo schopné zabíjet nádorové buňky ve spojení s chemoterapeutickým činidlem. Účinné množství chemoterapeutického Činidla se vztahuje k množství terapeutického činidla, které je schopné zabíjet nádorové buňky nebo jakkoliv jinak poskytnout terapeutický vliv jako např. zmenšení velikosti nádoru, zpomalení jeho růstu a bujení.
Příklady provedení vynálezu Nosič gelovych kapslí protinádorových činidel
Ί fyzikální a chemické stability.
Fyzikální stabilita:
Při přípravě měkkých gelových kapslí současného vynálezu byly provedeny rozsáhlé studie za účelem poskytnutí charakteristik měkkých gelových kapslí, které jim ponechají identicky stabilní a rychle absorbovatelné. Nosiče, které se ukázaly jako vhodné, zahrnovaly:
Frakcionovaný kokosový olej
Olej z podzemnice olej né
Sojový olej PEG400
Počáteční přípravky byly následující:
1,0 g tirapazaminu bylo přidáno k 9,0 g každého nosiče a bylo umístěno do skleněných trubiček se skleněným uzávěrem za účelem vyhodnocení
Směsi lék/nosič (5 ml ve skleněné trubičce s kruhovým uzávěrem) byly teplotně cyklovány každých 24 hodin a monitorovány na velikost částic 1,.2,3 a 4 týden.
Směsi lék/nosič (5 ml ve skleněné trubičce s kruhovým uzávěrem) byly uskladněny při 70°C po dobu 4 týdnů. Vzorky, které ukazovaly minimální nebo žádné změny ve fyzikální stabilitě (zvětšování velikosti částic) byly analyzovány na chemickou stabilitu.
Chemická stabilita:
Studie fyzikální a chemické stability naznačily, že frakcionovaný kokosový a sojový olej byly vhodné pro další experimentování, zatímco olej z podzemnice olejné a PEG 400 byly shledány nepřijatelnými. Údaje o chemické stabilitě jsou uvedeny v tabulce 1. Podle toho byly připraveny • · • · φ φ φ φ φ
• φφ • · φ» * φ φ ·· φ složení frakcionováného a kokosového oleje (příklady 1 a 2) obsahující povrchově aktivní látky použitím teoreticky určených množství léku požadované účinnosti.
1. Požadované množství léku bylo váženo.
2. Směs oleje a emulgátoru byla přidána k léku.
3. Směs tuků (20% žlutý vosk + hydrogenovaný rostlinný olej 80 hm.% byla roztavena (asi 40 °C) a přidána ke kroku 2.
4. Směs byla homogenizována v Ultra Turrax homogenizátoru po dobu χ 1 minuta.
TABULKA 1 Procentuálně odhadnutá celková nehomoeenita (ΈΤΙ) jako $
i» i
hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro směsi tirapazamin/nosič po týdnech při 70 QC °C/4 týdny
| Nosič | Počátek | A | B |
| Frakcionovaný | |||
| kokosový olej | 0,30 | 0,26 | 0,21 |
| Olej z podzemnice | |||
| olejně | 0,24 | 1,92 | 1,94 |
| Sojový olej | 0,27 | 1,91 | 1,90 |
| PEG 400 | 0,24 | 19,11 | 19,13 |
Příklad 1
Tirapazamin mg
Frakcionovaný
| kokosový olej | 269 mg |
| Monolaureat | |
| sorbitanu | 13 mg |
| Žlutý vosk | 25,8 mg |
| Hydrogenovaný | |
| rostlinný olej | 103,2 mg |
| Celkově | 441 mg |
• ♦
Příklad 2
| Tirapazamin | 50 mg |
| Sojový olej | ”245 mg |
| Lecithin | 5 mg |
| Žlutý vosk | 25,2 mg |
| Hydrogenovaný | |
| rostlinný olej | 101,8 mg |
| Celkově | 427 mg |
TABULKA 2 Střední velikost částice (u.m) stanovená laserovou difrakčí na složeních z příkladů 1 a 2 po čtyřtýdenním skladování při 70 °C
| Velikost částice (pm) | ||
| Časový bod | Příklad 4 | Příklad 5 |
| 0 | 90,8 | 143,1 |
| 1 | 113,2 | 120,2 |
| 2 | 133,9 | 147,1 |
| 4 | 136,7 | 149,7 |
Obě složení byly stabilní s ohledem na ETI po dobu 4 týdnů při 5°C/40°C cyklu.
• ·· «V w ·· • · · · to · • toto toto ·♦· * · «· • to toto···** to·· · · • · . to to··· toto to ·· ··· ·· ·· ·· ♦·
U-*
TABULKA 3 Procentuálně odhadnutá celková nehomogenita (ETI) jako hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro složení z příkladů 1 a 2 po skladování při 70 °C a cyklovaných mezi 5° C až 40°C po dobu 4 týdnů °C 5-40 °C
Složení Počátek 4 týdny 4 týdny
Přikladl 0,27 3,41 0,15
Příklad 2 0,20 3,11 0,16 . Velikost částic léčiva se významně během 4 týdnů nezměnila ani s frakcionovaným kokosovým olejem, ani se sojovým olejem. Obě složení byly chemicky stabilní po dobu 4 týdnů, pokud byly skladovány při 5°C/40°C cyklu, ačkoliv byla pozorována významná degradace po 4 týdnech při 70°C.
Připravená velikost kapsle měla cílovou váhu náplně 280 mg (+/-10 %) a proto bylo nutné provést změny ve složeních 1 a 2. Výsledná složení jsou ilustrována v příkladech 3 a 4.
Příklad 3
Tirapazamin
Frakcionovaný kokosový olej Monolaureat sorbitanu v
Žlutý vosk mg
175,9 mg
9,3mg
8,96 mg ·
Z
| * · • 4 | 4 4 | • 4 4 4 | 4 444 | 4 • 4 | * |
| 4 | |||||
| • | 4 4 | • 4 | 4 | 4 | |
| 4· | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 · |
| Hydrogenovaný | |
| rostlinný olej | 35,84 mg |
| Celkově | 280 mg |
| Příklad 4 | |
| Tirapazamin | 50 mg |
| Sojový olej | 178,5 mg |
| Lecithin | 3,68 mg |
| Žlutý vosk | 7,56 mg |
| Hydrogenovaný | |
| rostlinný olej | 30,26 mg |
| Celkově | 270 mg |
Byla provedena chemická analýza složení z příkladů 3 a 4 po dobu týdnů při rozdílných skladovacích podmínkách. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.
TABULKA 4 Procentuálně odhadnutá celková nehomogenita (ΈΤΙ) jako hmotnost určená kapalinovou chromatografií pro tirapazaminové složení z příkladů 3 a 4 po skladování o délce 17 týdnů
Výsledky ETI frakcionovaného kokosového oleje po 17 týdnech skladování Počátek: 0,41
1. týden 4. týden
17. týden
| Podmínka | A | B | A | B | A | B |
| 5 °C | 0,28 | 0,32 | ||||
| 30 °C | 0,37 | 0,27 | 0,38 | 0,22 | 0,50 | 0,47 |
| 30 °C | 0,22 | 0,18 | 0,24 | 0,32 | 0,46 | 0,49 |
| RH | ||||||
| 40 °C | 0,21 | 0,250,38 | 0,48 | 1,15 | 2,87 |
Výsledky ETI sojového oleje po 17 týdnech skladování
Počátek: 2,39
17. týden
| Podmínka | A | B |
| 30 °C | 0,94 | 1,02 |
| 30/75 % RH | 0,84 | 0,74 |
| 40 °C | 4,52 | 4,06 |
A a B představují duplikační analýzu
| * | ·« | • | • | « | • ♦ | « |
| • | • | • | • · | 9 9 | ||
| • | « · | * ··· | • | |||
| * | Φ | • · | • |
Oba příklady 3 a 4 vykazují významnou degradaci po 17 týdnech při 40 °C. Složení na základě sojového oleje ukazuje jistou degradaci při 30 °C, zatímco frakcionovaný sojový olej ne.
- - · - Upřednostňované složení vzhledem k jednotkách dávka/mg a ’ fyzikální a chemická stabilita je ukázána ve složení - příklad 5.
| Příklad 5 | |
| Tirapazamin | 50 mg |
| Frakcionovaný | |
| kokosový olej | 175,9 mg |
| Monolaureat | |
| sorbitanu | 9,26 |
| Hydrogenovaný | |
| rostlinný olej | 37 mg |
| Žlutý vosk | 7,4 mg |
| Celkově | 280 mg |
Bylo vyrobeno 2,1 kg složení s příkladu 5. Hydrogenovaný rostlinný olej a žlutý vosk byly naváženy do nádoby. Ta byla zahřána o obsah byl míchán až do úplného roztátí. Frakcionovaný kokosový olej a monolaureat sorbitanu byly řádně míchány a poté byly přidány k roztavené směsi rostlinný olej/žlutý vosk. Výsledná směs byla zahřána a míchána až do objevení homogenní směsi. Pak byl do směsi za míchání přidán tirapazamin. Výsledná suspenze pak byla homogenizována.
Složení z příkladu 5 ukázalo dobré fyzikální vlastnosti pro plnění do kapslí. Pasta prokázala dobré charakteristiky pružnosti, ztenčování a proudění a zůstala celistvá po 18 hodinách stání. Též bylo nalezeno, že se f
,3
| • * | • 4 | 4 ’ 4 | 4 | φ”· | w v • | 4 |
| • 4 | • | 4 4 | 444 | 4 4 | 44 | |
| 4 | 4 | |||||
| 4 4 | • | 4 4 | • 4 | 4 | 4 | • |
| • 4 | ♦ 4 | 4· | 44 | 4 4 |
dá zpracovat na přístroji pro plnění měkkých želatinových kapslí. Tabulka
V představuje „výrobní“ údaje během výroby 2,1 kg šarže složení příkladu
5. Tabulka VI demonstruje „výrobní“ údaje převzaté během plnění této ——suspenze-do-měkkých želatino vých-kapslí.---------------------- ~~
TABULKA 5 Okamžitá analýza při výrobě suspenze měkkých želatinových tablet na bázi tirapazaminu (pomocí UV)
| Exp.bod vzorku | mg/280 | % nároku 50 mg/280 mg |
| Vrchol | 47,62 | 95,24 |
| 46,71 | 93,42 | |
| Dno | 48,22 | 96,44 |
| 48,65 | 97,30 | |
| Střední hodnota | 47,80 | 95,60 |
*
| A« | • | * A | * V | V A | ||||
| A | • | • « | A | • | A | A A | A | A |
| A | • | A | A | A | AAA | A A | A A | |
| A | A | |||||||
| • | • | • | A | A | A A | A | A | A |
| A A | • A· | A A | A A | • A | A A |
TABULKA VI Analýza odebíraných vzorků během plnění tirapazaminových měkkých želationových kapslí
| Exp. bod vzorku | mg/víčko | % teorie | % RSD |
| Začátek | 50,12 | 100,2 | 2,18 |
| Střed | 50,67 | 101,3 | 0,70 |
| Konec | 48,77 | 97,5 | 0,98 |
% RSD = % relativní standardní odchylky
Stejnorodost váhy (střední hodnota z 5) kapslí na počátku, uprostřed a na konci plnící operace
| Exp, bod vzorku | mg | rozsah/mg |
| Začátek | 284,97 | 278,09-288,19 |
| Střed | 286,09 | 285,14-286,87 |
| Konec | 282,03 | 278,71 - 284,41 |
Ačkoliv byl vynález popsán vzhledem k jeho upřednostňovaným formám, tak by mělo být uvedeno, že modifikace v rámci jeho rozsahu budou zřejmé zkušeným v oboru.
Claims (10)
- Patentové nároky1. Želatinové kapsle s želatinovým obalem s celkovou váhou obsahu 200 až......2000 mg,'který představuje ' v ......”5 až 50 % hm. % protinádorové látky o vzorci:O ve které je X H;, hydrokarbyl (1-4C); hydrokarbyl (1-4C) substituovaný OH, NH2, NHR nebo NRR; halogen; OH; alkoxy (1-4C); NH2; NHR nebo NRR; ve kterých je R nezávisle zvolen z nižšího alkylu (1-4C) a nižšího acylu (14C) substituovaného OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem (1-4C) a dialkyl (1-4C) teriámím aminem, alkoxy (1-4C) nebo halogenem a ve které je X NRR, jednak s R vázanými přímo nebo přes můstkový kyslík za vytvoření morfolinového, pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu;nje 0 nebo 1; aY1 a Y2 jsou nezávisle buď H; nitro; halogen; hydrokarbyl (1-14C) včetně cyklických a nenasycených hydrokarbylů, volitelně substituovaných jedním nebo dvěma substituenty vybraných ze skupiny skládající se z halogenu, hydroxy, epoxy, alkoxy (1-4C), alkylthio (1-4C), primárního aminu (NH2), alkyl (1-4C) sekundárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, dialkyl (1-4C) terciárního aminu, ve kterém jsou obě alkylové skupiny vázány tak, že tvoří morfolinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, acyloxy (1-4C), acylamido (1-4C) a jejich thio analogy, vw « * « · · · • to · a« · ··· ·· toto toto toto* ♦ a to to · · a aa a a a* ·· ··· ·:►* acetylaminoalkyl (1-4C), karboxy, alkoxykarbony 1 (1-4C), karbamyl, alkylkarbamyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C) nebo alkylfosfonyl (1-4C), ve ktetých může být hydrokarbyl volitelně substituovaný jednoduchou etherovou (-0-) fuňkčffhebóVě ktěrýchjsóu Y á Y nezávisle móffolínóvý^ pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, NHí, NHR’, NR’R’0(C0)R’, NH(C0)R’, O(SO)R’ nebo O(POR’), ve kterých je R’ hydrokarbyl (1-4C), který může být substituován OH, NH2, alkyl (1-4C) sekundárním aminem, dilakyl (1-4C) terciárním aminem morfolinovým, pyrrolidinovým nebo piperidinovým kruh, alkoxy (1-4C) nebo halogenovými substituenty; nebo farmakologicky přijatelnými solemi výše zmíněných sloučenin;z 50 až 95 % hm. % olejového excipientu frakciovaného kokosového nebo sojového oleje;0 až 30 hm. % modifikátoru viskozity; a0 až 10 hm. % farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla.
- 2. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je protirakovinová látka 3-amino-1,2,4-benzotrioazin;v
- 3. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých se daná protirakovinová látka vyskytuje v daném složení v množství 10 až 25 % hm. %.
- 4. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých se dané olejové excipienty vyskytují v daném složení v množství 60 až 80 % hm. %.
- 5. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je daný modifikátor viskozity vybrán ze skupiny tvořené hydrogenovanými rostlinnými oleji, žlutým voskem a monostearatem glycerolu.
- 6. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je dané farmaceuticky přijatelné činidlo vybráno ze skupiny skládající se z monolaureatu sorbitanu a lecithinu.
- 7. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je daný modifikátor viskozity přítomný v daném složení v množství 10 až 20 % hm. %.* «φ • Φ •v • Φ ·· ·>Φ φ ·Φ · ·
- 8. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých je dané povrchově aktivní činidlo přítomno v daném složení v množství 2 až 8 % hm. %.
- 9. Želatinové kapsle nároku 1, ve kterých jsou tyto kapsle měkké želatinové —kapsle: ------- ! ~
- 10. Metoda léčby rakovinových nádorů u savců skládající se z podávání efektivního množství želatinových kapslí danému savci, který takovou léčbu potřebuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/527,233 US5597582A (en) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ64498A3 true CZ64498A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ289733B6 CZ289733B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=24100665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998644A CZ289733B6 (cs) | 1995-09-12 | 1996-08-21 | ®elatinová kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazinoxidu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597582A (cs) |
| EP (1) | EP0868174B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11513365A (cs) |
| KR (1) | KR100475388B1 (cs) |
| CN (1) | CN1080113C (cs) |
| AT (1) | ATE227982T1 (cs) |
| AU (1) | AU702550B2 (cs) |
| CA (1) | CA2231545C (cs) |
| CZ (1) | CZ289733B6 (cs) |
| DE (1) | DE69624935T2 (cs) |
| DK (1) | DK0868174T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187668T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802605A3 (cs) |
| MX (1) | MX9801930A (cs) |
| NO (1) | NO320019B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315964A (cs) |
| PT (1) | PT868174E (cs) |
| WO (1) | WO1997009968A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| US6365181B1 (en) | 2000-04-20 | 2002-04-02 | Gattefosse Corporation | Thixatropic gelatin carrier composition |
| CA2456569A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-14 | Auckland Uniservices Limited | Benzoazine mono-n-oxides and benzoazine 1,4 dioxides and compositions therefrom for the therapeutic use in cancer treatments |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| ES2391626T3 (es) * | 2004-05-04 | 2012-11-28 | Hormos Medical Ltd. | Nuevas composiciones orales de ospemifeno |
| CN104705772B (zh) * | 2015-01-28 | 2016-09-14 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种改善软胶囊漏油的生产工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
| US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| WO1996037192A1 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Vesifact Ag | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing sphingo- and glycolipids |
| US5637085A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-10 | Cardinale; Robert M. | Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site |
-
1995
- 1995-09-12 US US08/527,233 patent/US5597582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-21 DE DE69624935T patent/DE69624935T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 CN CN96197966A patent/CN1080113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 CZ CZ1998644A patent/CZ289733B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 WO PCT/US1996/013517 patent/WO1997009968A1/en not_active Ceased
- 1996-08-21 CA CA002231545A patent/CA2231545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 EP EP96928255A patent/EP0868174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 JP JP9511962A patent/JPH11513365A/ja active Pending
- 1996-08-21 AU AU67800/96A patent/AU702550B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 HU HU9802605A patent/HUP9802605A3/hu unknown
- 1996-08-21 AT AT96928255T patent/ATE227982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 PT PT96928255T patent/PT868174E/pt unknown
- 1996-08-21 DK DK96928255T patent/DK0868174T3/da active
- 1996-08-21 ES ES96928255T patent/ES2187668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 NZ NZ315964A patent/NZ315964A/xx unknown
- 1996-08-21 KR KR10-1998-0701822A patent/KR100475388B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-10 NO NO19981042A patent/NO320019B1/no unknown
- 1998-03-11 MX MX9801930A patent/MX9801930A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0868174T3 (da) | 2003-03-17 |
| WO1997009968A1 (en) | 1997-03-20 |
| CA2231545A1 (en) | 1997-03-20 |
| KR19990044573A (ko) | 1999-06-25 |
| ATE227982T1 (de) | 2002-12-15 |
| JPH11513365A (ja) | 1999-11-16 |
| EP0868174A4 (cs) | 1998-10-07 |
| CA2231545C (en) | 2008-07-15 |
| NO981042D0 (no) | 1998-03-10 |
| CZ289733B6 (cs) | 2002-03-13 |
| AU702550B2 (en) | 1999-02-25 |
| KR100475388B1 (ko) | 2005-08-05 |
| HUP9802605A3 (en) | 2000-02-28 |
| HUP9802605A2 (hu) | 1999-04-28 |
| AU6780096A (en) | 1997-04-01 |
| US5597582A (en) | 1997-01-28 |
| NO981042L (no) | 1998-03-10 |
| CN1080113C (zh) | 2002-03-06 |
| ES2187668T3 (es) | 2003-06-16 |
| PT868174E (pt) | 2003-04-30 |
| MX9801930A (es) | 1998-10-31 |
| EP0868174B1 (en) | 2002-11-20 |
| NO320019B1 (no) | 2005-10-10 |
| DE69624935T2 (de) | 2003-03-27 |
| CN1200669A (zh) | 1998-12-02 |
| DE69624935D1 (de) | 2003-01-02 |
| NZ315964A (en) | 1999-03-29 |
| HK1016889A1 (en) | 1999-11-12 |
| EP0868174A1 (en) | 1998-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| ES2271772T3 (es) | Metodos y composiciones farmaceuticas para consecucion fiable de niveles aceptables de testosterona en suero. | |
| EP1465618A2 (en) | Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability | |
| JP2012162577A (ja) | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 | |
| CN105363037A (zh) | 苯达莫司汀的口服剂型 | |
| US20170027958A1 (en) | Fulvestrant compositions | |
| ES2690257T3 (es) | Formas de dosificación oral de bendamustina | |
| CZ64498A3 (cs) | Orální kapsle s obsahem gelu na bázi derivátu 1,2,4-benzotriazin oxidu | |
| JP2012525434A (ja) | アポトーシスプロモーターの脂質製剤 | |
| US9693963B2 (en) | 2,2′,6,6′-tetraisopropyl-4,4′-2-biphenol soft capsule and method for preparing same | |
| AU778852B2 (en) | Parenteral cisplatin emulsion | |
| JP2001523248A (ja) | １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド配合物 | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| ES2350798T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad. | |
| ES2488191T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene un extracto de Serenoa repens | |
| RU2173551C2 (ru) | Желатиновая капсула, содержащая 1,2,4-бензотриазиноксиды, для перорального введения | |
| JP2018530597A (ja) | フルベストラント組成物 | |
| ES2869197T3 (es) | Formulaciones que contienen domperidona | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| CZ20032423A3 (en) | Pharmaceutical composition containing pde v inhibitors and surfactants | |
| MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080821 |