CN105363037A - 苯达莫司汀的口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种口服药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的可药用非离子表面活性剂。

Description

苯达莫司汀的口服剂型
本申请是申请日2009年12月3号，发明名称为“苯达莫司汀的口服剂型”的中国专利申请No.200980154714.5的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的口服剂型。
背景技术
苯达莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一种氮芥)是一种具有双功能烷基化活性的烷化剂。其对应于以下结构式(I)：
苯达莫司汀看来不会对其它烷化剂产生任何交叉耐药性，这在对已经接受过烷化剂治疗的患者进行化疗方面具有优势。
苯达莫司汀最初在德意志民主共和国(GDR)合成。在1971年至1992年以商品名销售的商业产品中，盐酸苯达莫司汀为活性成分。从那时起，盐酸苯达莫司汀在德国以商品名销售，并且广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
市售的产品包含盐酸苯达莫司汀冻干粉，该冻干粉用注射用水复溶而产生浓缩物。之后用0.9％的氯化钠水溶液将其稀释，从而得到输注用的最终溶液。最终溶液通过在约30分钟至60分钟的时间内进行静脉输注而施用给患者。
苯达莫司汀的二-2-氯乙基氨基基团在水中的水解会导致药效降低和形成杂质(B.Maas等(1994),Pharmazie49:775-777)。因此在冻干粉复溶之后必须立即施用(通常在医院或至少在医务监督下进行)。此外，已经报道，复溶过程是困难的。该过程可能需要大于30分钟。另外，对负责将产品复溶的医疗专业人员来说，以2步的过程进行复溶是繁琐且费时的。
Preiss等(1985)(Pharmazie40:782-784)比较了7位病人分别在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的剂量经静脉内和经口施用之后，其血浆中盐酸苯达莫司汀的药物动力学。由市售产品制备的静脉输注液在3分钟内给药，而等价剂量的口服药物则以包含25mg盐酸苯达莫司汀的胶囊形式服用。患者服用的胶囊数量为10至14个不等，即250mg至350mg的绝对口服剂量。经口施用之后，在1小时之内可检测到最大血浆水平。经计算，平均口服生物利用度为57％，范围为25％至94％，这显示出大的个体间差异(％CV＝44％)。
Weber(1991)(Pharmazie46(8):589-591)研究了盐酸苯达莫司汀在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且发现药物从胃肠道吸收得不完全，这使得生物利用度仅为约40％。
专利文献US2006/0128777A1记载了治疗癌症的方法，该方法的特征总体上在于抗死亡细胞和含有苯达莫司汀的组合物。在这些组合物中有胶囊、片剂、药丸、粉末或颗粒形式的口服剂型，其中，活性化合物可以与至少一种惰性赋形剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其没有举例说明具体的组合物。
盐酸苯达莫司汀仅少量地溶于pH值为2.0的水中，并且微量或极微量地溶于一系列有机溶剂。然而，已经观察到其在乙醇和甲醇中显示出良好的溶解性。因此，不足为奇的是，如Preiss等和Weber所研究的那样，口服苯达莫司汀组合物会产生相对较差的生物利用度结果和大的个体间差异。
考虑到市售的静脉用制剂一旦用水复溶会存在稳定性方面的问题，并且为了提高患者依从性，长期以来人们一直需要一种含有苯达莫司汀的稳定剂型，该剂型易于对患者施用，并且提供良好的生物利用度而没有大的个体间和个体内差异。
发明概述
为了解决上述问题，本发明人已经进行了详细的研究。他们最终成功地获得了本发明的稳定的药物组合物。这些组合物适于经口施用，并且包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂，所述组合物除了具有良好的稳定性以外，还具有改善的溶出行为。
附图简要说明
图1示出以现有技术胶囊(参照例1)的形式和以实施例2的液体填充硬胶囊制剂的形式对小狗施用盐酸苯达莫司汀之后，所得的平均血浆浓度相对于时间的曲线。图1明显示出，与现有技术的参照胶囊制剂相比，该液体填充硬胶囊制剂提供了更高的苯达莫司汀最大浓度。
图2示出以静脉用制剂(在德国以销售)的形式以及以实施例2的液体填充硬胶囊制剂的形式对癌症患者施用盐酸苯达莫司汀之后，所得的平均血浆浓度相对于时间的曲线。
发明详述
本发明涉及一种经口施用的药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的非离子表面活性剂。
一个实施方案为药物组合物，其包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的非离子表面活性剂，其中，所述组合物适合于通过装入明胶硬胶囊中而经口施用。
另一个实施方案为以固体剂型的形式(明胶硬胶囊)经口施用的药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组，并且优选选自由羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(macrogolglycerolhydroxystearate)、聚氧乙烯-35-蓖麻油(polyoxyl-35-castoroil)和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(L44NF或124)组成的组，其中，所述特定的非离子表面活性剂的使用产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟之后溶出至少60％，40分钟后溶出至少70％，且60分钟后溶出至少80％，并且优选的是，其产生了这样的溶出行为：苯达莫司汀在10分钟之后溶出至少60％，20分钟后溶出至少70％，且30分钟后溶出至少80％。
一个优选的实施方案为以固体剂型(明胶硬胶囊)经口施用的药物组合物，该组合物包含盐酸苯达莫司汀、以及作为可药用赋形剂的羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯，其中，所述特定的非离子表面活性剂的使用产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在10分钟之后溶出至少60％，20分钟后溶出至少70％，且30分钟后溶出至少80％。
本发明基于这样的出乎意料的发现：通过将某些非离子表面活性剂引入药物组合物中可以获得具有特定且良好的溶出行为的稳定的苯达莫司汀组合物。已经发现，如果将下列的可药用非离子表面活性剂用作包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物中的赋形剂，所述组合物在稳定性和降解产物、溶出情况、生物利用度以及降低的生物利用度差异方面获得特别良好的行为，其中所述可药用非离子表面活性剂选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组，并且优选选自由羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(L44NF或124)组成的组。在含有苯达莫司汀的组合物中引入上述的非离子表面活性剂产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟之后溶出至少60％，40分钟后溶出至少70％，且60分钟后溶出至少80％，并且其优选产生了这样的溶出行为：苯达莫司汀在10分钟之后溶出至少60％，20分钟后溶出至少70％，且30分钟后溶出至少80％。
以下对本发明进一步详细说明。
表达方式“其可药用的酯”是指苯达莫司汀的任何可药用的酯，例如苯达莫司汀与烷基醇形成的酯和与糖醇形成的酯。烷基醇的例子为C1-6-烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇。糖醇的例子为甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、乙二醇、甘油、阿糖醇、木糖醇和乳糖醇。苯达莫司汀酯的优选例子为乙酯、异丙酯、甘露醇酯和山梨醇酯，最优选为苯达莫司汀乙酯。
表达方式“其可药用的盐”是指施用于患者(直接或间接)以提供苯达莫司汀的任何可药用的苯达莫司汀的盐。该术语还包括苯达莫司汀酯的可药用盐。然而，应该认为不可药用的盐也包括在本发明的范围内，因为这些化合物可以用于制备可药用的盐。例如，由含有酸或碱基团的相应化合物通过常规的化学方法来合成苯达莫司汀的可药用盐。通常，(例如)通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物在水中或有机溶剂中或这两者的混合物中以化学计量与相应的碱或酸进行反应来制备这些盐。通常优选诸如醚、乙酸乙酯、异丙醇或乙腈之类的非水性介质。可用于形成苯达莫司汀的可药用盐的酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及有机酸，例如醋酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸。苯达莫司汀的可药用盐可衍生自无机碱或有机碱以产生铵盐、碱金属盐(锂、钠、钾等)、诸如钙或镁等碱土金属盐、铝盐、诸如甲胺盐或乙胺盐等低级烷基胺盐、诸如乙二胺盐等低级烷基二胺盐、乙醇胺盐、N,N-二亚烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐和葡萄糖胺盐，以及氨基酸的碱式盐。尤其优选由盐酸、氢溴酸和氢碘酸制备的酸式盐，而盐酸盐是最优选的苯达莫司汀的可药用盐。通过本技术领域中公知的常规技术制备所述可药用的盐。
表达方式“其可药用的溶剂化物”是指施用于患者(直接或间接)以提供苯达莫司汀的任何可药用溶剂化物。该术语还包括苯达莫司汀酯的可药用溶剂化物。所述溶剂化物优选为水合物、与醇类(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)形成的溶剂化物、与酯类(如乙酸乙酯)形成的溶剂化物、与醚类(如甲醚、乙醚或THF(四氢呋喃))形成的溶剂化物或与DMF(二甲基甲酰胺)形成的溶剂化物，其中，更优选水合物或与醇类(如乙醇)形成的溶剂化物。构成溶剂化物的溶剂优选为可药用溶剂。
尤其优选的是，本发明组合物中的活性成分为苯达莫司汀或其可药用盐。最优选的是，活性成分为盐酸苯达莫司汀。
药物组合物中活性成分的剂量可以由技术人员根据患者的情况、性别、体重、体表面积或年龄而容易地确定，尤其是根据患者的体重和体表面积而确定。优选的是，活性成分的每日剂量为约50mg至约1000mg，优选为约100mg至500mg。每日剂量可以以单剂量施用或以多剂量施用，例如每天两次或三次，最优选为以每日单剂量施用。所述每日剂量可以一周施用一次或一周施用数次。所述剂型可以包含每日单剂量的量或其部分量。优选的是，本发明的剂型包含约10mg至约1000mg，优选为约25mg至约600mg，更优选为约50mg至约200mg，并且最优选为约100mg的活性成分。
如本文所用，术语“非离子表面活性剂”是指具有极性亲水基团和非极性亲油基团或链的两亲性化合物，并且其中，化合物的亲水和亲油性质以所谓的亲水-亲油平衡(HLB)值表征。优选的是，用于制备本发明组合物的非离子表面活性剂的HLB值在10和20之间，更优选在12和18之间。所述非离子表面活性剂还具有在5℃和体温(37℃)之间、优选为在刚好低于室温(20℃)和体温之间的熔点、流点或熔程(meltingrange)。所述材料在室温下可为液态或半固态。所述两亲性材料为苯达莫司汀活性成分的载体，该苯达莫司汀活性成分可以溶解形式、悬浮形式或部分溶解部分悬浮的形式存在。
有利地用于制备本发明组合物的非离子表面活性剂选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物组成的组，条件是这些材料具有前述的HLB值和熔点、流点或熔程。
在一个实施方案中，非离子表面活性剂为聚乙氧基化蓖麻油。聚乙氧基化蓖麻油的一个例子以商品名销售。具有各种纯度和粘度的产品已制备并可用于本发明。特别是，可以使用羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(RH40)和聚氧乙烯-35-蓖麻油(EL或ELP)。已知ELP和EL作为非离子增溶剂和乳化剂，其通过使蓖麻油与环氧乙烷以1:35的摩尔比进行反应而制备。它们的HLB值为12至24并且熔点为26℃。根据环境温度，可将这些产品定性为半固体或中粘度液体。羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(以RH40市售)在25℃下为半固体材料，并且在同样的温度下，其粘度范围为20cps至40cps(30％的水溶液的形式)。已知羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯是非离子增溶剂和乳化剂。其是通过使蓖麻油与环氧乙烷以1:45的摩尔比进行反应而制备的。它的HLB值范围为14至16，并且熔程为20℃-28℃。试验表明，羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯本身就可以有利地用于制备本发明的组合物。
嵌段共聚物由环氧乙烷嵌段和环氧丙烷嵌段组成。所述环氧乙烷单元具有亲水性，而环氧丙烷单元具有亲油性。亲水的环氧乙烷单元和亲油的环氧丙烷单元的数目变化导致共聚物具有不同的分子量和不同的亲水-亲油平衡(HLB)值。HLB值和熔点或流点或熔程符合制备本发明组合物要求的环氧丙烷(“PEO”)-聚环氧丙烷(“PPO”)嵌段共聚物的例子包括市售可得的类型L35、L44、L64、P85和P105。L44或124，但不是68或188和127或407。L44为优选的非离子表面活性剂。
除了羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯外，上述非离子表面活性剂均为这样的液体，该液体的粘度值可能很低而不能避免盐酸苯达莫司汀析出。所要解决的另一个问题在于发现这样的赋形剂或赋形剂的组合，其使得混合物的粘度总值足够高以避免苯达莫司汀氯化物在加入混合物时发生分离。
因此，本发明的包含液体非离子表面活性剂的组合物还有利地包含粘度改善剂。合适的粘度改善剂包括：粉末，例如胶体二氧化硅(以商品名市售可得)；或半固体蜡质材料，例如月桂酰基聚乙二醇甘油酯(以商品名44/14市售可得)。加入到液体非离子表面活性剂中的粉末或半固体材料的量取决于液体非离子表面活性剂的粘度。已经测试了不同的浓度以找到所加入的粘度改善剂的合适的最小量，从而避免可见的活性成分析出。通常加入的胶体二氧化硅的相对浓度为约1％至约8％，但优选为低至1.7％或2.0％，以免对活性成分的溶出特性产生不利影响。通常月桂酰基聚乙二醇甘油酯的相对浓度为5％至50％，并且优选为约10％和约45％。
本发明的优选组合物在实施例4中公开，并且包含盐酸苯达莫司汀与下列物质的组合：
-羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯；
-环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(L44NF或124)，其可任选地与胶体二氧化硅或月桂酰基聚乙二醇甘油酯(44/14)组合，以及
聚氧乙烯-35-蓖麻油，其可任选地与月桂酰基聚乙二醇甘油酯(44/14)组合。
此外，本发明的组合物可以包含附加的赋形剂，特别是保护剂，例如抗氧化剂和抗菌防腐剂，例如实施例1至3中示例的羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯。抗氧化剂可以是d-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanidole)、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基醌、丁羟基茴香醚、羟基香豆精、丁羟甲苯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯或它们的混合物。优选将抗氧化剂加入包含羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯-35-蓖麻油的组合物中。
有利的是，将本发明的药物组合物填充入胶囊中，这样可使得患者易于服用。
通常使用两种胶囊，并且根据胶囊外壳的性质和柔韧性可将它们分为：软胶囊和硬胶囊。
软胶囊是包含液体或半固体填充物的单单元固体剂型。采用旋转压模工艺经一步操作法将其成形、填装和密封。多年来，软胶囊一直被用作液体的单位剂量容器，而硬胶囊通常用于递送粉末、颗粒和药丸形式的固体。硬胶囊为单单元剂型，由分别制作的胶囊帽和胶囊体组成，并且以空的形式提供以用于填装。
最通常而言，通过将增塑剂(通常为甘油或山梨醇)以及水加入明胶来制作软胶囊。对硬胶囊来说，最常用的聚合物也为明胶。另一种成分是起到增塑剂作用的水。然而，该成分可能会引起活性成分(例如盐酸苯达莫司汀)的降解。因此，可以另外由羟丙基甲基纤维素来制作硬胶囊。软胶囊和硬胶囊还可包含着色剂和遮光剂。
用于本发明的组合物的优选胶囊类型为硬胶囊，并且更特别优选的是明胶硬胶囊。理想的是，待填入胶囊中的材料在室温下为流体，这可避免在充填作业时加热。通常，加热会导致活性成分容易降解。
原则上，可以将许多种赋形剂填入硬胶囊，但除了生物药剂学方面的考虑外，最终剂型的化学稳定性和物理稳定性，以及制备安全、有效且稳定的剂型所需的溶出行为也是需要考虑的重点。
通常，用于填充硬胶囊的制剂可为牛顿液体(例如油、触变性或剪切变稀的凝胶、或半固体基质产品)，将其在升高的温度下进行充填，并且活性成分溶解在其中或以精细分散体的形式悬浮在其中。原则上，可以使用任何赋形剂或赋形剂的混合物，只要填充材料的粘度达到充填工艺的要求即可。胶囊填充物重量的一致性很重要。此外，填充制剂不应显示出拉丝，并且应该能够与定量管嘴(dosingnozzle)干净地分开。
已经出乎意料地发现，可以用明胶硬胶囊有利地施用本发明的组合物。如果将选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物组成的组、特别是选自由羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油和L44或124组成的组中的特定的非离子表面活性剂与苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物掺混，并且在掺混之后充填入明胶硬胶囊，则会实现良好的稳定性、良好的溶出行为和良好的生物利用度。相反，与只包含羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯的组合物相比，如果将羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯与诸如双-二甘油多酰基己二酸酯-1(以商品名645市售可得)和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(以商品名L44NF或Poloxamer124市售可得))的液体材料组合使用，则苯达莫司汀的溶出行为会劣化。此外，需要指出的是，不能将A25(鲸蜡硬脂醇聚醚-25(ceteareth-25)或聚乙二醇(25)鲸蜡硬脂醚)和A6(鲸蜡硬脂醇聚醚-6和硬脂醇或聚乙二醇(6)鲸蜡硬脂醚)用作非离子表面活性剂。其它通常用于制备液体填充胶囊制剂的赋形剂也显示出没有提供令人满意的结果。
苯达莫司汀水溶液的稳定性受pH值的强烈影响。当pH值大于约5时，观察到该化合物的大量水解。当pH值>5时，分解迅速进行并且在该pH值范围内，所得副产物的含量高。主要的水解产物为4-[5-[(2-氯乙基)-(2-羟基-乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2基]-丁酸(HP1)、4-[5-[二(2-羟基乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2基]-丁酸(HP2)和4-(5-吗啉代-1-甲基苯并咪唑-2基)-丁酸(HP3)：
经口施用的药物通常从胃、小肠和/或大肠进行吸收。胃中的pH值为约1至3.5，小肠中为约6.5至7.6，而大肠中为约7.5至8.0。因此，对于如苯达莫司汀这样的在pH值高于5的水性环境中倾向于降解的化合物来说，高度优选的是使其在胃中吸收，并且不排至小肠、甚至大肠，以避免分解。因此需要这样的药物组合物，其中的苯达莫司汀在胃中完全或至少很大程度上被吸收，从而避免或减少苯达莫司汀在小肠或在大肠中的降解。
已经出乎意料地发现，可以通过采用本发明的药物组合物来解决所述问题。这些在可药用赋形剂(其为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的非离子表面活性剂)中包含盐酸苯达莫司汀的组合物出乎预料地显示出快速溶出，具体而言，其溶出情况为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在人工胃液中测量，苯达莫司汀在20分钟内溶出至少60％，在40分钟内溶出至少70％，且在60分钟内溶出至少80％，并且优选在10分钟内溶出至少60％，在20分钟内溶出至少70％，且在30分钟内溶出至少80％。此处所用的人工胃液是指将2g氯化钠溶于1000ml水、而后用5N盐酸调节pH值至1.5±0.05而制备的溶液。
此外，在将该组合物进行加速稳定性试验时，其显示出是稳定的。这是出乎意料的，因为试验显示出：
-在明胶硬胶囊中只包含盐酸苯达莫司汀的参照胶囊制剂的情况下(见参照例1)，当在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)和50℃下保存时，在保存一个月之内形成降解产物。在40℃和75％RH(相对湿度)且打开小瓶的情况下，水解产物HP1的量在保存一个月之后增加4倍。对于封闭的小瓶来说，HP1的含量甚至更高。
-在参照例2、3和4的胶囊制剂情况下，当在40℃/75％RH下(封闭玻璃小瓶)保存时，在保存一个月之内形成降解产物，并且其随进一步的保存而增加。
药物由胃排至小肠的总时间介于约20分钟至5小时之间，通常介于约30分钟至3小时之间。因此，本发明的药物组合物会有利地减少苯达莫司汀在患者体内的降解，因为其中的苯达莫司汀在很大程度上是在胃中释放和溶出的。因此，可以预期到本发明的包含苯达莫司汀的组合物甚至具有改善的生物利用度。
在本发明的另一个方面中，可以使用所述口服药物组合物治疗或者预防人类或者动物(优选为人类)中医学病状的复发，所述医学病状选自慢性淋巴细胞白血病(缩写为CLL)、急性淋巴细胞白血病(缩写为ALL)、慢性粒细胞白血病(缩写为CML)、急性粒细胞白血病(缩写为AML)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(缩写为NHL)、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、以及自身免疫性疾病。
本发明还包括治疗或者预防人体或动物体中医学病状复发的方法，该方法包括向需要治疗的人体或者动物体中施用有效量的本发明的药物制剂，所述医学病状选自慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌以及自身免疫性疾病。优选的医学病状为非霍奇金淋巴瘤。
在本发明的另一个方面中，所述药物组合物可与至少一种其它活性剂组合施用，其中，所述其它活性剂是在施用所述药物组合物之前、同时、或之后给药的。所述至少一种其它活性剂优选为CD20特异性抗体(例子为利妥昔单抗或奥发特目单抗(ofatumumab))、蒽环衍生物(例子为阿霉素或柔红霉素)、长春花碱(例子为长春新碱)、铂衍生物(例子为顺铂或卡铂)、达珀利奈(FK866)、YM155、沙利度胺及其类似物(例子为来那度胺(lenalidomide))或蛋白酶体抑制剂(例子为硼替佐米(bortezumib))。
本发明药物组合物还可与至少一种皮质类固醇组合施用，其中，所述皮质类固醇是在施用所述药物组合物之前、同时、或之后给药的。所述皮质类固醇的例子为强的松、泼尼松龙和地塞米松。
本发明组合物的优点还在于，不需要为活性成分(其可任选地与一种或多种赋形剂混合)设置包衣来进一步掩盖所述活性成分的味道，以及/或者保护所述活性成分不受由光照和/或湿气所引起的可能的有害影响(例如氧化、降解)，或者防止受治者的口腔黏膜由于与活性成分相互作用而遭受破坏。
通过以下例子来进一步对本发明进行说明。对本领域技术人员来说显而易见的是，这些例子仅是示意的目的，而不应将其认为是限制本发明。
例子
1.胶囊制剂
参照例1：苯达莫司汀胶囊制剂(现有技术)
称量20.0±1mg盐酸苯达莫司汀装入空明胶硬胶囊的胶囊体中，之后放入透明玻璃制的安捷伦(Agilent)HPLC小瓶(6ml)内。通过将胶囊帽置于胶囊体之上并且轻压以将胶囊封闭。
将胶囊保存在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)或50℃下(玻璃小瓶封闭)。用HPLC(柱子：ZorbaxBonus-RP,5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)测量盐酸苯达莫司汀以及相关物质的含量。结果在表1中示出：
*1：NP1：4-[6-(2-氯乙基)-3,6,7,8-四氢-3-甲基-咪唑[4,5-h]-[1,4]苯并噻嗪-2-基]丁酸
BM1二聚物：4-{5-[N-(2-氯乙基)-N-(2-{4-[5-二(2-氯乙基)氨基-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酰氧基}乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基}丁酸
BM1EE：4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯
*2:n.d.：无法检测，即，超过检测限(面积百分比小于0.05％)
参照例2
对于1000个胶囊的批量而言，将除胶体二氧化硅和硬脂酸以外的所有赋形剂均装入Somakon容器(5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器(wiper)10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并且加入胶体二氧化硅。在上述条件下进行混合2分钟。之后加入硬脂酸并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。
将所述混合物转移至胶囊充填机(ZanassiAZ5)并分别填入明胶硬胶囊(尺寸2)(平均质量：259.5mg(起始)-255.3mg(最终))和羟丙甲纤维素胶囊(尺寸2)(平均质量：255.8mg(起始)-253.4mg(最终))。在封闭的玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存胶囊。用HPLC(柱子：ZorbaxBonus-RP,5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)测量盐酸苯达莫司汀以及诸如降解产物、合成的副产物之类的相关物质的量。结果在表2b(填入羟丙甲纤维素胶囊中)和表2c(填入明胶胶囊中)中示出。
*3：相对于主峰而言，在0.65的相对保留时间下的不明化合物峰
参照例3
对于1000个胶囊而言，将除胶体二氧化硅和硬脂酸以外的所有赋形剂都装入Somakon容器(5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并且加入胶体二氧化硅。在上述条件下进行混合2分钟。之后加入硬脂酸并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。
将所述混合物转移至胶囊充填机(ZanassiAZ5)并分别填入明胶硬胶囊(尺寸2)(平均质量：257.9mg(起始)-255.2mg(最终))和羟丙甲纤维素胶囊(尺寸2)(平均质量：261.1mg(起始)-257.8mg(最终))。在封闭的玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存胶囊。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的量。结果在表3b(填入羟丙甲纤维素胶囊中)和表3c(填入明胶胶囊中)中示出。
参照例4
对于1000个胶囊而言，将除胶体二氧化硅和硬脂酸镁以外的所有赋形剂均装入Somakon容器(2.5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并且加入胶体二氧化硅。在上述条件下进行混合2分钟。之后加入硬脂酸镁并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。
将所述混合物转移至胶囊充填机(ZanassiAZ5)并分别填入明胶硬胶囊(尺寸2)(平均质量：241.3mg(起始)-244.mg(最终))和羟丙甲纤维素胶囊(尺寸2)(平均质量：243.5mg(起始)-243.mg(最终))。在封闭的玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存胶囊。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的含量。结果在表4b(填入羟丙甲纤维素胶囊中)和表4c(填入明胶胶囊中)中示出。
实施例1
称量0.68g羟苯甲酯、0.068g羟苯丙酯和0.068g丁基羟基甲苯并溶于6.14g乙醇中。将足量的RH40在40℃下熔化。称量5.56g所得乙醇溶液、36.83g熔化的RH40和202.82gL44NF，并且用机械搅拌器以800rpm混合直至混合物变透明。通过将所述混合物置于10℃以使其凝固。随后通过手动搅拌将24.80g盐酸苯达莫司汀加入凝固的混合物中，之后用UltraturraxT18高速均化器以15500rpm均化10分钟，以使盐酸苯达莫司汀均匀地分布于所述混合物中。用在25℃下操作的CFS1200胶囊充填密封机将均化的悬浮液充填入明胶硬胶囊。将所述胶囊封闭和密封。在封闭的具有螺旋塞的琥珀色玻璃瓶中，在40℃/75％RH下、30℃/65％RH下、25℃/60％RH下以及5℃下保存所得的液体填充胶囊。用HPLC(柱子：ZorbaxBonus-RP,5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)测量盐酸苯达莫司汀及诸如降解产物、合成的副产品之类的相关物质的量。结果在表5b中示出。
实施例2
称量0.68g羟苯甲酯、0.068g羟苯丙酯和0.068g丁基羟基甲苯并溶于6.14g乙醇中。将足量的RH40在40℃下熔化。称量5.56g所得乙醇溶液和239.65g熔化的RH40，并用机械搅拌器以800rpm混合直至混合物变透明。使混合物凝固并冷却至室温。随后通过手动搅拌将24.80g盐酸苯达莫司汀加入凝固的混合物，之后用UltraturraxT18高速均化器以15500rpm均化10分钟，使盐酸苯达莫司汀均匀地分布于所述混合物中。用在40℃下操作的CFS1200胶囊充填密封机将均化的悬浮液充填入明胶硬胶囊。将所述胶囊封闭和密封。在封闭的具有螺旋塞的琥珀色玻璃瓶中，在40℃/75％RH下、30℃/65％RH下、25℃/60％RH下以及5℃下保存以上获得的液体填充胶囊。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及诸如降解产物、合成的副产物之类的相关物质的量。结果在表6b中示出。
实施例3
称量0.68g羟苯甲酯、0.068g羟苯丙酯和0.068g丁基羟基甲苯并溶于6.14g乙醇中。将足量的RH40在40℃下熔化。称量5.56g所得乙醇溶液、36.83g熔化的RH40和202.82g645，并用机械搅拌器以800rpm混合直至混合物变透明。通过将所述混合物置于10℃下以使其凝固。随后通过手动搅拌将24.80g盐酸苯达莫司汀加入凝固的混合物，之后用UltraturraxT18高速均化器以15500rpm均化10分钟，使盐酸苯达莫司汀均匀地分布于所述混合物中。用在30℃下操作的CFS1200胶囊充填密封机将均化的悬浮液充填入明胶硬胶囊。将所述胶囊封闭和密封。在封闭的具有螺旋塞的琥珀色玻璃瓶中，在40℃/75％RH下、30℃/65％RH下、25℃/60％RH下以及5℃下保存所得的液体填充胶囊。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及诸如降解产物、合成的副产物等相关物质的量。结果在表7b中示出。
实施例4
2.崩解和溶出试验
实施例5
使用在37.0℃±0.5℃下操作的崩解装置A，在1000.0ml、pH值＝1.0±0.05的缓冲液中对实施例1、2和3中的液体填充胶囊制剂进行崩解试验。结果在表8a、8b和8c中列出。
实施例6
在pH值为1.5的人工胃酸溶液中，对实施例1、2和3的液体填充胶囊制剂进行溶出试验(参见欧洲药典PhEur:2.9.3：固体剂型在推荐溶出介质中的溶出试验)。
对溶出样品进行测试以通过HPLC分析(柱子：ZorbaxBonus-RP,5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)。通过以下方法配制人工胃液(pH值1.5)：将250.0ml的0.2M氯化钾(0.2M)加入1000ml容量瓶中，加入207.0ml的0.2M盐酸，之后用Milli-Q水稀释至1000ml。如有需要，测量pH值并用2N盐酸或2N氢氧化钾调节pH值至1.5±0.05。
根据欧洲药典6.0中章节2.9.3，使用装置2(桨式装置)进行溶出试验。桨板转速为50rpm，温度为37℃±0.5℃，溶出介质的量为500ml。
实施例1、2和3的液体填充硬胶囊的测试结果在表9a、9b和9c中示出：
由上述表9a、9b和9c可以得知，只有本发明实施例2的液体填充硬胶囊制剂显示出以下优选的苯达莫司汀快速溶出行为，即：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml人工胃液中测量，苯达莫司汀在10分钟内溶出至少60％，在20分钟内溶出至少70％，在30分钟内溶出至少80％。
实施例7
表10：对实施例4的制剂的分析测试结果
3.体内试验
实施例8
对雄性和雌性小猎犬经口施用含有50mg苯达莫司汀的实施例2的液体填充硬胶囊，并且与参照例1的胶囊相比较，以确定1剂量(即50mg)苯达莫司汀的生物利用度(AUC和Cmax)和这些胶囊制剂的生物利用度波动水平(即AUC和Cmax的％CV)。所述试验还包括其它制剂(制剂X)，但由于该制剂不在本发明的范围之内，故不提供详细描述。所需动物总数为16只。基本试验设计为每个分支(arm)8只动物的交叉设计(cross-overdesign)。
1期(单剂量的胶囊，第一天)
有一周的洗脱期(wash-outperiod)。
2期(1期之后一周，单剂量的以下每种制剂，第8天)
胶囊制剂(参照例1)和实施例2的液体填充胶囊制剂的平均血浆分布相对于时间的关系示于图1中。
实施例9
进行用以评价口服苯达莫司汀在癌症患者体内的绝对生物利用度的开放式标记的随机双向交叉研究，以评价以口服制剂形式施用的苯达莫司汀(实施例2)的绝对生物利用度。除了评价在经口施用和静脉施用之后，苯达莫司汀在血浆中的药物动力学之外，目的还在于评价经静脉施用、尤其是经口施用实施例2的制剂之后，苯达莫司汀的安全性和耐受性。
6位患者住院进行两期治疗：第1天至第2天(1期)和第7天至第9天(2期)。收纳病人以在第1天和第8天以随机的顺序接受以下两种治疗中的一种：
-单口服剂量的110.2mg(2x55.1mg)盐酸(HCl)苯达莫司汀，其等价于约100mg苯达莫司汀游离碱，以及
-单静脉注射剂量的100mg盐酸苯达莫司汀，其等价于90.7mg苯达莫司汀游离碱。
根据临床前研究中口服制剂的安全性和已注册静脉施用制剂的安全性来选择盐酸苯达莫司汀的剂量(静脉施用剂量为100mg，经口施用剂量为110.2mg)。
在第1天、第2天、第8天和第9天采集血液样品以测定经口施用和经静脉施用之后苯达莫司汀及其代谢物在血浆中的药物动力学。根据文献(Preiss1985)中的数据选择经静脉施用苯达莫司汀之后的时间点。Preiss与其同事报道，对癌症患者经口施用剂量为250mg至350mg的胶囊形式的苯达莫司汀之后，苯达莫司汀的平均生物利用度为57％(范围：25％至94％；％CV＝44％)。在第1天早晨和第8天早晨经口或经静脉施用单剂量的苯达莫司汀(经静脉施用100mg或经口施用110.2mg盐酸苯达莫司汀)。
用250ml水口服两粒液体填充硬壳胶囊形式的苯达莫司汀，或以静脉输液30分钟的形式施用苯达莫司汀。
在早晨经口或经静脉施用苯达莫司汀之前，除了可以饮水之外(直到在施用所研究药物之前两小时)，患者需要禁食过夜至少8小时。在每次给药2个小时之后，病人可以进食少量的早餐。
不包括筛选和研究后的随访，给药期总时间为6天(第1天至第2天和第7天至第9天)。
患者在第一次施用第一种研究药物之前两周内，禁止服用某些药物。
评价6个病人之后获得的血液浓度-时间曲线在图2中示出。以公式AUC经口/剂量/AUC经静脉/剂量*100％计算的绝对生物利用度平均值为58.5％，标准偏差为9.3，并且个体间差异(以％CV表示)为15.9。
因此，观察到实施例2口服制剂中的盐酸苯达莫司汀的生物利用度与之前文献(Preiss)报道的含有苯达莫司汀的胶囊一致，但患者间差异大大降低。
工业实用性
本发明的药物组合物显示出诸多优点。患者可以容易地使用该药物组合物而不需要监管医务人员的帮助。因此可能不再需要经历送往医院的费时过程，从而提高了患者依从性。此外，所述优点还有，减少了医务人员与细胞毒性物质的接触，因此降低了职业风险性。由于不需要丢弃装有细胞毒性化合物的小瓶，因此环境危险也较低。
所述剂型本身可以被吞咽，这意味着患者不需要等待至活性成分溶出。最重要的是，为了避免活性成分与口腔粘膜的任何接触，吞咽所述药物是优选的使用方式。此外，由于所述剂型具有良好的稳定性，因此该剂型可以容易地在室温下保存并且不需要任何特殊的保存条件。
通过采用本发明的剂型，可以显著降低所述剂型的体积。无论是从生产和处理的角度还是从患者依从性的角度来说，尺寸缩小都是有利的。
所述药物组合物显示出高的体外溶出度，这应该会减少苯达莫司汀在体内的降解。因此，与现有技术的口服制剂相比，本发明的组合物可以在体内显示出改善的苯达莫司汀生物利用度特征。

Claims (8)

1.一种口服剂型的药物组合物，包含：作为活性成分的盐酸苯达莫司汀以及可药用赋形剂，所述可药用赋形剂选自由下列组成的组：
-羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯；
-聚氧乙烯-35-蓖麻油，其任选地与月桂酰基聚乙二醇甘油酯组合，其中如果存在的话，所述月桂酰基聚乙二醇甘油酯在所述组合物中的浓度为10％到50％；以及
-环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物L44NF或124，其任选地与胶态二氧化钛或月桂酰基聚乙二醇甘油酯组合，其中如果存在的话，则所述胶态二氧化钛在所述组合物中的浓度为2％到8％，并且所述月桂酰基聚乙二醇甘油酯在所述组合物中的浓度为10％到50％，
其中根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，所述组合物显示出这样的溶出：所述苯达莫司汀在30分钟内溶出至少80％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含10mg至1000mg的所述活性成分。
3.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物被装在明胶硬胶囊中。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物在制造用于经口治疗选自下列疾病中的医学病状的药物中的应用：慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌以及自身免疫性疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其中：所述药物组合物是与至少一种其它活性剂组合的，其中，所述其它活性剂在施用所述药物组合物之前、同时或之后给药，并且所述其它活性剂选自由CD20特异性抗体、蒽环衍生物、长春花碱或铂衍生物组成的组。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述CD20特异性抗体为利妥昔单抗；所述蒽环衍生物为阿霉素或柔红霉素；所述长春花碱为长春新碱，并且所述铂衍生物为顺铂或卡铂。
7.根据权利要求4至6中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物是与至少一种皮质类固醇组合的，其中所述皮质类固醇在施用所述药物组合物之前、同时或之后给药。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述皮质类固醇为强的松或泼尼松龙。
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