KR20110102393A - 벤다무스틴의 경구 투약 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 폴리에톡실화된 피마자오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 비-이온성 계면활성제인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

벤다무스틴의 경구 투약 형태{ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTINE}
본 발명은 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물을 포함하는 경구 투약 형태에 관한 것이다.
벤다무스틴(4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다조-2-일]부탄산, 질소 머스타드)는 2관능성 알킬화 활성을 갖는 알킬화제이다. 이것은 하기 화학식 I에 대응한다:
(화학식 I)
Figure pct00001
벤다무스틴은 다른 알킬화제와 어떤 교차 저항성이 없는 것으로 나타나며, 이는 이미 알킬화제로 치료받은 환자를 위한 화학요법에 대해 이점을 제공한다.
벤다무스틴은 독일 민주공화국(GDR)에서 처음으로 합성되었다. 벤다무스틴의 염산염은 상표명 Cytostasan® 하에서 1971년 내지 1992년에 상업적으로 이용가능했던 제품 내의 활성 성분이었다. 그 이후로, 상표명 Ribomustin® 하에서 독일에서 시판되었고 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다발성골수종을 치료하기 위해 널리 사용되었다.
시판된 제품은 농축물을 얻어서 주사용수로 복원되는 벤다무스틴 염산염의 동결건조된 분말을 함유한다. 이는 이후에 0.9% 염화나트륨의 수용액으로 희석되어 주사을 위한 최종 용액을 초래한다. 이 최종 용액은 약 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 정맥내주입에 의해 환자에게 투여된다.
물 중에서 벤다무스틴의 비스-2-클로로에틸아미노-기의 가수분해는 효능의 감소와 불순물 형성을 야기한다(Pharmazie 49: 775-777에서 B. Maas et al. (1994)). 따라서 보통 병원에서 또는 적어도 의료 감독하에서 투여는 동결건조 분말의 복원 후 즉시 일어나야만 한다. 게다가, 복원은 어려운 것으로 기록되었다. 이는 30분 이상을 필요로 할 수 있다. 추가로, 의료전문가가 책임지고 2단계 과정으로 제품을 복원시키기 위해서는 힘들고 시간이 걸린다.
Pharmazie 40:782-784에서 Preiss et al. (1985)는 각각 4.2-5.5 mg/kg의 투여 범위에서 정맥주사 및 경구투여 후 7명의 환자의 혈장에서 벤다무스틴 염산염의 약물동력학을 비교하였다. 상업적으로 이용가능한 Cytostasan® 제품으로부터 제조된 정맥주사 주입은 3분에 걸쳐 주어졌고, 한편 등몰 용량의 경구 약제는 25 mg의 벤다무스틴 염산염을 함유하는 캡슐의 형태로 주어졌다. 환자에 의해 섭취되는 캡슐의 수는 10-14개로 다양하다. 경구 투여 후 최대 혈장 수준을 1시간 내에 검출할 수 있었다. 평균 경구 생체이용가능성은 57%가 되는 것으로 계산되었으며, 25% 내지 94%의 범위로 큰 개인 간의 가변성을 나타낸다.
Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591)는 B6D2F1-마우스의 벤다무스틴 염산염의 생체이용가능성을 조사하였고 위장관으로부터 약물의 흡수가 단지 약 40%의 생체이용가능성을 초래하여 불완전하다는 것을 발견하였다.
US 2006/0128777 A1은 일반적으로 사멸-내성세포 및 벤다무스틴-함유 조성물을 특징으로 하는 암을 치료하는 방법을 설명한다. 그 중에서도 이 조성물들은 캡슐, 정제, 알약, 분말 또는 과립인 경구 고체 투약 형태이며, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 부형제, 예컨대, 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 혼합된다. 그러나, 특정 조성물이 예시되지는 않았다.
벤다무스틴 염산염은 단지 pH 2.0에서 물 중에서 조금의 가용성이 있고 유기 용매의 범위에서 약하게 또는 매우 약하게 가용성이다. 그러나 양호한 용해도가 에탄올 및 메탄올 중에서 관찰되었다. 따라서 Preiss et al. 및 Weber에 의해 조사된 바와 같이 경구 벤다무스틴 조성물이 상대적으로 불량한 생체이용가능성 결과의 상승 및 큰 개체 내 가변성을 제공한다는 것은 놀라운 것이 아니다.
한번 물로 복원된 시판되는 정맥주사 조제물의 안정성 문제에 대해, 환자 수용상태를 개선시키기 위하여, 환자에게 투여가 용이하고 개체간 및 개체내 가변성이 크지 않게 양호한 생체이용가능성을 제공하는 벤다무스틴을 포함하는 안정한 경구 투약-형태에 대하여 오랜 기간의 필요가 있었다.
상기 문제점들을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 상세한 조사를 수행하였다. 그들은 최종적으로 본 발명에 따르는 안정한 약제학적 조성물을 얻는 것에 성공하였다. 이들 조성물들은 경구 투여에 적합하며 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 조성물은 개선된 용해 프로파일을 가진다.
도 1은 개에 선행기술 캡슐의 형태인 벤다무스틴 염산염(참고 실시예 1)과 실시예 2의 액체를 채운 경질 캡슐 조제물을 투여 후 얻은 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다. 선행기술 참고 캡슐 조제물과 비교하여 액체를 채운 경질 캡슐 조제물이 벤다무스틴의 더 높은 최대 농도를 제공한다는 것은 도 1로부터 명백하다.
도 2는 암이 있는 환자에게 상표명 Ribomustin®하에서 독일에서 시판되는 정맥주사 제제의 형태인 벤다무스틴 염산염과 실시예 2의 액체를 채운 경질 캡슐 조제물을 투여 후 얻은 혈장 대 시간 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 폴리에톡실화된 피마자오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 비-이온성 계면활성제인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
구체예는 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 폴리에톡실화된 피마자오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 비-이온성 계면활성제인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 본 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 그것을 포함함으로써 경구 투여에 적합하다.
추가 구체예는 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 폴리에톡실화된 피마자오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥실-35-피마자 오일 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 (Pluronic® L44 NF 또는 Poloxamer® 124)로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경질 젤라틴 캡슐인 고체 투약 형태로 경구 투여를 위한 약제학적 조성물이며, 특이적 비-이온성 계면활성제의 사용은 pH 1.5의 용해 배지 500 ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 20분 후 60% 벤다무스틴 용해, 40분 후 70% 용해 및 60분 후 80% 용해되는 용해 프로파일을 유발하고 바람직하게는 적어도 10분 후 60% 벤다무스틴 용해, 20분 후 70% 및 30분 후 80% 용해를 초래한다.
바람직한 구체예는 벤다무스틴 염산염 및, 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경질 젤라틴 캡슐인 고체 투약-형태로 경구 투여를 위한 약제학적 조성물이며, 특이적 비-이온성 계면활성제의 사용은 pH 1.5의 용해 배지 500 ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 10분 후 60% 벤다무스틴 용해, 20분 후 70% 및 30분 후 80%의 용해를 초래한다.
하기에서 본 발명을 더욱 상세하게 나타낸다.
본 발명은 특이적이고 원하는 용해 프로파일을 가지는 벤다무스틴의 안정한 조성물이 약제학적 조성물에 특정의 비-이온성 계면활성제를 포함함으로써 얻어질 수 있다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥실-35-피마자 오일 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 (Pluronic® L44 NF 또는 Poloxamer® 124)로부터 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 비-이온성 계면활성제가 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 그것의 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물에서 부형제로서 사용되는지 여부가 발견되었고, 안정성 및 분해 생성물, 용해도, 생체이용가능성 및 생체이용가능성의 감소된 가변성에 관한 조성물의 특히 바람직한 프로파일이 달성된다. 벤다무스틴-함유 조성물의 상기 언급한 비-이온성 계면활성제의 포함은 pH 1.5의 용해 배지 500 ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 20분 후 60% 벤다무스틴 용해, 40분 후 70% 용해 및 60분 후 80% 용해의 용해 프로파일을 초래하고 바람직하게는 적어도 10분 후 60% 벤다무스틴 용해, 20분 후 70% 및 30분 후 80%의 용해를 초래한다.
표현 "그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 알킬알코올 및 당류 알코올과의 에스테르와 같이 벤다무스틴의 어떤 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 설명한다. 알킬 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 C1 -6-알킬 알코올이다. 당류 알코올의 예는 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 에리트리톨, 글리콜, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨 및 락티톨이다. 벤다무스틴 에스테르의 바람직한 예는 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 만니톨 에스테르 및 소르비톨 에스테르이며, 에틸에스테르가 가장 바람직하다.
표현 "그것의 약제학적 허용가능한 염"은 환자에게 투여되어 (직접 또는 간접적으로) 벤다무스틴을 제공하는 벤다무스틴의 어떤 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이 용어는 벤다무스틴 에스테르의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 본 발명의 제한 내에 포함되는 것으로 고려될 수 있는데 이들 화합물이 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산 또는 염기성 기를 함유하는 대응하는 화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이들 염은, 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 둘 다의 혼합물에서 대응하는 염기 또는 산과 화학양론적 양에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태의 반응에 의해 제조된다. 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지가 일반적으로 바람직하다. 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염의 염 형성을 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 락트산, 메틸술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 포함한다. 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 염기 중 하나로부터 유도되어 암모늄 염; 알칼리 금속 염(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 칼슘 또는 마그네슘, 알루미늄 염과 같은 알칼리 토금속 염, 메틸아민 또는 에틸아민 염과 같은 저급 알킬아민 염, 에틸렌디아민 염과 같은 저급 알킬디아민염, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 글루카민 염 뿐만 아니라 아미노산의 염기성 염을 얻는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 제조된다.
표현 "그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물"은 환자에게 (직접 또는 간접적으로) 투여되어 벤다무스틴을 제공하는 어떤 약제학적으로 허용가능한 용매화합물을 설명한다. 이 용어는 추가로 벤다무스틴 에스테르의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매화합물은 수화물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 이소프로판올과 같은 알코올과의 용매화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 용매화합물, 메틸 에테르, 에틸 에테르 또는 THF(테트라히드로푸란)와 같은 에테르와의 용매화합물 또는 DMF(디메틸포름아미드)와의 용매화합물이며, 이것의 수화물 또는 에탄올과 같은 알코올과의 용매화합물이 더 바람직하다. 용매화합물을 구성하는 용매는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 용매이다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분은 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다. 활성 성분은 벤다무스틴 염산염이 가장 바람직하다.
약제학적 조성물 중의 활성 성분의 용량은 환자의 상태, 성별, 체중, 신체 표면적, 또는 연령에 의존하여, 특히 환자의 체중 및 신체표면적에 의존하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 1일 투약량은 약 50 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분의 범위에 있는 것이 바람직하다. 1일 투약량은 1회 용량 또는 다회 용량, 예컨대, 1일 2회 또는 3회, 가장 바람직하게는 1일 1회 용량으로서 취해질 수 있다. 1일 용량은 1주일에 1회 또는 1주일에 수회 취해질 수 있다. 투약 형태는 1일 1회 용량 또는 그것의 부분의 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 약 10 내지 1000mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 600mg, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg 및 가장 바람직하게는 약 100mg의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "비-이온성 계면활성제"는 극성, 친수성기 및 비-극성, 친유성 기 또는 사슬을 갖는 양친매성 화합물을 말하며 화합물의 친수성 및 친유성 특성은 소위 친수성-친유성 평형(Hydrophilic-Lipophilic Balance, HLB) 값을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 비-이온성 계면활성제는 바람직하게는 10 내지 20 및 바람직하게는 12 내지 18의 HLB-값을 가진다. 비-이온성 계면활성제는 추가로 융점, 유동점 또는 5℃와 체온(37℃) 사이 및 바람직하게는 실온(20℃) 바로 아래와 체온 사이의 녹는 범위를 가진다. 재료는 실온에서 액체 또는 반-고체 상태일 수 있다. 양친매성 재료는 용해된 형태, 현탁 형태 또는 부분적으로 용해되고 부분적으로 현탁된 형태일 수 있는, 벤다무스틴 활성 성분에 대한 담체이다.
본 발명에 따르는 조성물의 제조를 위해 유리하게 사용되는 비-이온성 계면활성제는 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, 재료는 앞서 언급한 HLB-값 및 융점, 유동점 또는 녹는 범위를 가진다.
한 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리에톡실화된 피마자 오일이다. 폴리에톡실화된 피마자 오일의 한 예는 상표명 Cremophor®하에서 판매된다. 다양한 순도 및 점성도의 Cremophor® 생성물이 만들어지며 본 발명에서 사용될 수 있다. 특히 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 (Cremophor® RH 40) 및 폴리옥실-35-피마자 오일 (Cremophor® EL 또는 Cremophor® ELP)이 사용될 수 있다. Cremophor® ELP 및 Cremophor® EL은 비이온성 가용화제 및 에멀션화제로서 알려져 있으며, 피마자 오일과 에틸렌 옥사이드를 1 내지 35의 몰 비로 반응시킴으로써 만들어진다. 그것들은 12-14의 HLB-값 및 26℃의 융점을 가진다. 주변 온도에 따라서 이들 생성물은 반-고체 또는 중간 점성도의 액체 중 하나로서 특징을 가질 수 있다. 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 (Cremophor® RH 40로서 상업적으로 이용가능)는 25℃에서 반-고체 물질이며, 20-40 cps(30% 수용액으로서)의 동일 온도에서 점성도 범위를 가진다. 이는 비이온성 가용화제 및 에멀션화제로서 공지되어 있다. 이는 피마자 오일과 에틸렌 옥사이드를 1 내지 45의 몰 비로 반응시킴으로써 제조된다. 그것의 HLB-값은 14-16의 범위에 있고 융점 범위는 20-28℃에 있다. 실험에서 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트는 본 발명에 따르는 제조를 위해 유리하게는 그 자체로 사용될 수 있다는 것이 나타났다.
Pluronic® 블록 공중합체는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 블록으로 구성된다. 다른 분자량과 다른 친수성-친유성-평형(HLB)을 갖는 공중합체 내 친수성 에틸렌 옥사이드 단위 및 친유성 프로필렌 옥사이드 단위 결과에서 에틸렌 옥사이드 단위는 친수성 성질을 가지는 반면, 프로필렌 옥사이드 단위는 친유성 성질 가변성을 가진다. HLB-값 및 융점 또는 유동점 또는 본 발명에 따르는 조성물을 만들기 위한 녹는 범위의 요구를 충족시키는 프로필렌 옥사이드 ("PEO")-폴리프로필렌 옥사이드 ("PPO")의 블록 공중합체의 예는 상업적으로 이용가능한 형태 Pluronic® L35, Pluronic® L 44, Pluronic® L64, Pluronic® P85 및 Pluronic® P105를 포함한다. Pluronic® L44 또는 Poloxamer® 124, 그러나 Pluronic® 68 or Poloxamer® 188 및 Pluronic® 127 또는 Poloxamer® 407은 아님. Pluronic® L44는 바람직한 비-이온성 계면활성제이다.
매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트를 제외하고, 상기 언급한 비-이온성 계면활성제는 벤다무스틴 염산염의 침전을 피하기에 너무 낮을 수 있는 점성도 값을 가지는 모든 액체이다. 해결되어야 하는 추가적인 문제는 혼합물에 첨가될 때 벤다무스틴 염산염의 침전을 피하기에 충분히 높은 혼합물의 점성도에 대한 전체 값을 허용하는 부형제 또는 부형제의 조합을 발견하는 것이다.
따라서 본 발명에 따르는 조성물은 액체 비-이온성 계면활성제를 함유하고, 유리하게는 점성도 개선제를 더 함유한다. 적당한 점성도-개선제는 콜로이드 이산화규소(상표명 Aerosil® 하에서 상업적으로 이용가능)와 같은 분말 또는 라우로일 매크로골 글리세라이드(상표명 Gelucire® 44/14 하에서 상업적으로 이용가능)와 같은 반-고체왁스 재료를 포함한다. 액체 비이온성 계면활성제에 첨가되는 분말 또는 반-고체 재료의 양은 액체 비-이온성 계면활성제의 점성도에 의존한다. 활성 성분의 침전을 시각적으로 피하기 위해 첨가되는 점성도 개선제의 최소의 적당량을 발견하기 위해서 다른 농도가 시험 되었다. 첨가되는 콜로이드 이산화규소의 전형적인 상대적 농도는 약 1% 내지 약 8%의 범위에 있지만, 활성 성분의 용해 특성에 부정적인 영향을 갖지 않도록 하기 위해서 바람직하게는 1.7% 또는 2.0% 만큼 낮다. 라우로일 매크로골 글리세라이드의 전형적인 상대적 농도는 5 내지 50%의 범위에 있고, 바람직하게는 약 10% 내지 약 45%에 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 실시예 4에서 개시되고 하기와 조합하여 벤다무스틴 염산염을 포함한다:
- 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트;
- 선택적으로 콜로이드 이산화규소 또는 라우로일 매크로골 글리세라이드(Gelucire® 44/14)와 조합하여 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 (Pluronic® L44 NF 또는 Poloxamer® 124), 및
- 선택적으로 라우로일 매크로골 글리세라이드(Gelucire® 44/14)와 조합하여 폴리옥실-35-피마자 오일.
추가로, 본 발명의 조성물은 실시예 1-3에서 예시하는 바와 같이 추가적인 부형제, 특히 보호제, 예컨대, 항산화제 및 항균 보존제, 예를 들어, 메틸-에틸 및 프로필파라벤을 포함할 수 있다. 항산화제는 d-알파 토코페롤 아세테이트, dl-알파 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화된 히드록시 아니솔, 부틸화된 히드록시퀴논, 부틸히드록시아니솔, 히드록시쿠마린, 부틸화된 히드록시톨루엔, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 항산화제는 바람직하게는 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 또는 폴리옥실-35- 피마자 오일을 함유하는 조성물에 첨가된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 유리하게는 캡슐에 채워지며, 이는 후에 환자에 의해 용이하게 섭취될 수 있다.
2 종류의 캡슐이 흔히 사용되고 캡슐 셸의 성질 및 유연성에 따라서 분류된다: 연질 및 경질 캡슐.
연질 캡슐은 액체 또는 반-고체 충전을 포함하는 1회 단위 고체 투약 형태이다. 그것은 로우터리법을 사용하여 하나의 작업으로 채워지고 밀봉된다. 그것이 수년 동안 액체에 대한 단위 용량 용기로서 사용된 반면, 경질 캡슐은 분말, 과립 및 펠렛 형태인 고체의 전달을 위해 통상적으로 사용되었다. 경질 캡슐은 캡 및 몸체로 구성되는 1회 단위 투약 형태이며, 개별적으로 제조되고 충전을 위해 빈 채로 공급된다.
연질 캡슐은 가소제, 보통 글리세린 또는 소르비톨이 물에 첨가된 젤라틴으로부터 가장 흔히 제조된다. 또한 경질 캡슐에 대해 가장 흔히 사용된 폴리머는 젤라틴이다. 추가적인 성문은 가소제로서 작용하는 물이다. 그러나 이 성분은 벤다무스틴 염산염과 같은 활성 성분의 분해를 초래할 수 있다. 따라서 또 다른 경질 캡슐은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 제조될 수 있다. 연질과 경질 캡슐은 둘다 추가로 착색제 및 유백제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물에 대한 캡슐의 바람직한 형태는 경질 캡슐이고 특히 경질 젤라틴 캡슐이 더 바람직하다.
이상적으로, 캡슐에 채워지는 재료는 실온에서 유체인데, 충전 작업 동안 열을 피한다. 일반적으로 열은 활성 성분의 용이한 분해를 초래할 수 있다.
원칙적으로 다수의 부형제가 경질 캡슐에 충전을 위해 이용가능하지만, 추가로 생물 약제학적 고려 사항에 더하여, 최종 투약-형태의 화학적 및 물리적 안정성뿐만 아니라 안전하고, 효과적이고 안정한 투약 형태를 제공하기 위한 분해 프로파일이 중요하게 생각된다.
일반적으로 경질 캡슐을 위한 충전 조제물은 높은 온도에서 채워지고 활성 성분이 미세한 분산으로서 용해 또는 현탁되는 뉴우튼 액체, 예컨대 오일, 칙소성 또는 전단 박화 겔 또는 반-고체 매트릭스 생성물일 수 있다. 원칙적으로 어떤 부형제 또는 부형제의 혼합물이 사용될 수 있지만, 단 충전 재료의 점성도는 충전 공정의 필요를 확인한다. 캡슐 충전 중량의 균일성은 중요하다. 더 나아가 충전 조제물은 스트링잉(stringing)을 나타내어서는 안 되며 투여 노즐로부터의 클린 브레이크를 허용해야 한다.
놀랍게도 본 발명에 따르는 조성물이 유리하게는 경질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있다는 것이 발견되었다. 특히, 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드로 구성되는 블록 공중합체로 구성되는 군, 특히 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥실-35 -피마자 오일 및 Pluronic® L44 또는 Poloxamer® 124로 구성되는 군으로부터 선택되는 비-이온성 계면활성제는, 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염, 또는 용매화합물이 포함된다면, 경질 젤라틴 캡슐에 포함 후 양호한 안정성, 양호한 용해 프로파일 및 양호한 생체이용가능성을 달성하는 것을 초래한다. 대조적으로, 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트가 액체 재료, 예컨대, 비스-디글리세릴 폴리아실아디페이트-1(Softisan® 645으로서 상업적으로 이용가능) 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 (상표명 Pluronic® L44 NF 또는 Poloxamer 124 하에서 상업적으로 이용가능)와 조합하여 사용된다면, 벤다무스틴의 용해 프로파일은 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 만을 함유하는 조성물과 비교하여 나쁘게 된다. 추가로, Cremophor® A 25 (ceteareth-25 또는 매크로골(25) 세토스테아릴 에테르) 및 Cremophor® A 6 (ceteareth-6 및 스테아릴알코올 또는 매크로골(6) 세토스테아릴 에테르)는 비-이온성 계면활성제로서 사용될 수 없다는 것이 주목되어야 한다. 또한 액체가 채워진 캡슐 제제의 제조를 위한 다른 흔히 사용된 부형제는 만족스러운 결과를 제공하지 않는 것으로 나타났다.
벤다무스틴의 수용액의 안정성은 pH에 의해 강하게 영향 받는다. 이 화합물의 중요한 가수분해는 약 5보다 높은 pH 값에서 관찰된다. pH > 5에서, 분해는 빠르게 진행되고 부산물의 결과 함량은 이 pH 범위에서 높다. 주요 가수분해 생성물은 4-[5-[(2-클로로에틸)-(2-히드록시-에틸)아미노]-1-메틸-벤즈이미다조-2-일]-부탄산 (HP1), 4-[5-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-벤즈이미다조-2-일]-부탄산 (HP2) 및 4-(5-모르폴리노-1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-부탄산 (HP3)이다:
Figure pct00002
경구로 투여되는 약물의 흡착은 보통 위, 소장 및/또는 대장에서 일어난다. 위의 pH는 약 1 내지 3.5이며, 소장은 약 6.5 내지 7.6이고, 대장은 약 7.5 내지 8.0이다. 따라서, 5보다 높은 pH를 갖은 수성 환경에서 분해되기 쉬운 벤다무스틴과 같은 화합물에 대해, 분해를 피하기 위해 위에 흡착되고, 소장 또는 심지어 대장을 통해 통과하지 않는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 벤다무스틴이 위에서 완전히 또는 적어도 높은 정도로 흡착되고, 소장 또는 대장에서 벤다무스틴의 분해를 회피 또는 감소시키는 약제학적 조성물에 대한 필요가 있다.
놀랍게도 본 약제학적 조성물을 사용함으로써 이 문제를 해결하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 비 이온성 계면활성제인 약제학적으로 허용가능한 부형제에 벤다무스틴 염산염을 포함하는 이들 조성물은 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되고, 인공 위액 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 놀랍게도 빠른 용해, 특히 20분에 적어도 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%, 및 바람직하게는 적어도 10분에 60%, 20분에 70% 및 30분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 인공 위액은 1000ml의 물 중에 2g의 염화나트륨을 용해한 다음 5 N 염산으로 pH를 1.5 ± 0.05로 조절함으로써 제조된다.
추가로 그것들은 가속화된 안정성 시험을 받을 때 안정하게 되는 것으로 보여졌다. 이는 하기를 나타내기 때문에 놀랍다:
- 경질 젤라틴 캡슐에서 벤다무스틴 염산염 만을 함유하는 참고 캡슐 조제물(참고 실시예 1 참조)에서, 40℃/75% RH (유리 바이알 개방) 및 50℃에서 저장될 때, 분해 생성물이 저장의 1개월 내에 형성되었다.
40℃ 및 75 % RH(상대적 습도)의 개방 바이알의 경우에, 가수분해 생성물 HP1의 양은 저장의 1개월 후 4배수로써 증가한다. 폐쇄한 바이알에 대해 HP1 함량은 훨씬 높다.
- 참고 실시예 2, 3 및 4의 캡슐 조제물에서, 40℃/75% RH (폐쇄한 유리 바이알) 및 50℃에서 저장될 때, 분해 생성물은 저장의 1개월 내에 형성되었고 추가 저장시 증가하였다.
약물이 위에서 소장으로 통과하는 총 시간은 약 20분 내지 5시간, 보통 약 30분 내지 3시간이다. 따라서 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 유리하게는 환자에서 벤다무스틴의 분해를 감소시켜야 하는데, 벤다무스틴이 위에 있는 동안 방출되고 주된 정도로 용해되기 때문이다. 따라서 본 발명에 따르는 조성물을 함유하는 벤다무스틴의 훨씬 개선된 생체이용가능성이 예상된다.
본 발명의 추가 양태에서, 경구 약제학적 조성물은 인간 또는 동물, 바람직하게는 인간에서 의학적 질환의 치료 또는 재발의 방지를 위해 사용될 수 있으며, 의학적 질환은 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 호지킨병, 비호지킨림프종(NHL), 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제제의 유효한 양을 필요한 인간 또는 동물 신체에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물 신체에서 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택되는 의학적 질환의 치료 방법을 포함한다. 바람직하게는 의학적 질환은 비호지킨 림프종이다.
본 발명의 다른 양태에서 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약제와 조합하여 투여될 수 있으며, 상기 추가 활성약제는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시, 또는 이후에 투여된다. 이 적어도 하나의 추가 활성 약제는 바람직하게는 CD20에 특이적인 항체(예컨대, 리툭시맵 또는 오파투무맙), 안트라사이클린 유도체(예컨대, 독소루비신 또는 다우노루비신), 빈카알칼로이드(예컨대, 빈크리스틴), 플라틴 유도체(예컨대, 시스플라틴 또는 카르보플라틴), 다포리나드(FK866), YM155, 탈리도마이드 및 그것의 유도체(예컨대, 탈리도마이드 또는 레날리도마이드), 또는 프로테아좀 억제제(예컨대 보르테조밉)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여될 수 있고, 상기 코르티코스테로이드는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 이후에 투여된다. 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론 또는 덱사메타손이다.
본 발명에 따르는 조성물의 이점은, 활성 성분(들)이 선택적으로 하나 이상의 부형제와 혼합하여 이러한 성분(들)의 맛을 추가로 가리기 위해 및/또는 빛 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과, 예컨대 산화, 분해에 대해서도 마찬가지로 보호하기 위해, 또는 피험자가 활성 성분과의 상호작용에 기인하는 경구 점막의 손상을 경함하는 것을 방지하기 위해서 코팅을 구비할 필요가 없다는 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 이들 실시예는 오로지 예시적인 목적을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
1. 캡슐 조제물
참고 실시예 1: 벤다무스틴 캡슐 조제물 (선행 기술)
20.0 ± 1 mg의 벤다무스틴 염산염을 비어있는 경질 젤라틴 캡슐의 몸체에 칭량하였고, Agilent의 깨끗한 유리 HPLC 바이알(6 ml)에 넣었다. 캡슐을 몸체의 상단에서 캡을 위치시킴으로써 폐쇄하고 약간 밀었다.
캡슐을 40℃/75% RH (유리 바이알 개방) 또는 50℃(폐쇄한 유리 바이알)에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염과 관련된 물질의 양을 상기 언급한 바와 같이 HPLC(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 30℃; 오토샘플러의 온도: 5℃; 검출기: 254 nm)로 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다:
(표 1)
Figure pct00003
참고 실시예 2
(표 2a)
Figure pct00004
1000개의 캡슐의 배치 크기에 대해, 콜로이드 이산화규소와 스테아르산을 제외한 모든 부형제를 Somakon 용기(5 L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 1000rpm(와이퍼 10rpm)에서 4분 동안 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5mm 시브를 통해 수행하였다. 용기를 블렌딩하면서 다시 장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 2분 동안 앞서 언급한 조건에서 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건으로 0.5mm 시브를 통해 걸렀고, 용기에 다시 장약하고 다른 30초 동안 블렌딩하였다.
블렌드를 캡슐 충전기(Zanassi AZ 5)에 옮겼고 경질 젤라틴 캡슐(크기 2)(평균 질량: 259.5 mg (시작) - 255.3 mg (끝)) 및 히드로멜로오스 캡슐(크기 2)(평균 질량: 255.8 (시작) - 253.4 mg (끝))에 채웠다. 캡슐을 폐쇄 유리 바이알에서 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 및 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질의 양을 HPLC로 측정하였다(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 30℃; 오토샘플러의 온도: 5℃; 검출기: 254 nm). 결과를 표 2b(하이프로멜로오스 캡슐에 채움) 및 표 2c(젤라틴 캡슐에 채움)에 나타낸다.
(표 2b)
Figure pct00005
(표 2c)
Figure pct00006
기준 실시예 3
(표 3a)
Figure pct00007
1000개의 캡슐에 대해, 콜로이드 이산화규소와 스테아르산을 제외한 모든 부형제를 Somakon 용기(5 L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 4분 동안 1000rpm(와이퍼 10rpm)에서 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5 mm 시브를 통해 걸렀다. 용기를 블렌드와 함께 재장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 앞서 언급한 조건에서 2분동안 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건에서 0.5 mm 시브를 통해 거르고, 용기에 재장약하고 다른 20초 동안 블렌딩하였다.
블렌드를 캡슐 충전기(Zanassi AZ 5)에 옮겼고 각각 경질 젤라틴 캡슐(크기 2)(평균 질량: 257.9 mg (시작) - 255.2 mg (끝)) 및 하이프로멜로오스 캡슐(크기 2) (평균 질량: 261.1 (시작) - 257.8 mg (끝))에 채웠다. 캡슐을 폐쇄 유리 바이알 중에서 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 및 관련 물질의 양을 상기 설명한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 3b(하이프로멜로오스 캡슐) 및 3c(젤라틴 캡슐에 채움)에서 나타낸다.
(표 3b)
Figure pct00008
(표 3c)
Figure pct00009
참고 실시예 4
(표 4a)
Figure pct00010
1000개의 캡슐에 대해 콜로이드 이산화규소와 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 부형제를 Somakon 용기(2.5 L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 4분 동안 1000rpm(와이퍼 10rpm)에서 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5 mm 시브를 통해 걸렀다. 용기를 블렌드와 함께 재장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 앞서 언급한 조건에서 2분 동안 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건에서 0.5 mm 시브를 통해 거르고, 용기에 재장약하고 다른 30초 동안 블렌딩하였다.
블렌드를 캡슐 충전기(Zanassi AZ 5)에 옮겼고 각각 경질 젤라틴 캡슐(크기 2)(평균 질량: 241.3 mg (시작) - 244. mg (끝)) 및 하이프로멜로오스 캡슐(크기 2) (평균 질량: 243.5 (시작) - 243. mg (끝))에 채웠다. 캡슐을 폐쇄 유리 바이알 중에서 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 및 관련 물질의 양을 상기 설명한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 4b(하이프로멜로오스 캡슐) 및 4c(젤라틴 캡슐에 채움)에서 나타낸다.
(표 4b)
Figure pct00011
(표 4c)
Figure pct00012
실시예 1
(표 5a)
Figure pct00013
0.68 g의 메틸파라벤, 0.068 g의 프로필파라벤 및 0.068 g의 부틸히드록시톨루엔을 칭량하였고 6.14 g의 에탄올 중에 용해하였다. Cremophor® RH 40을 충분한 양으로 40℃에서 녹였다. 얻은 5.56 g의 에탄올 용액, 녹인 36.83 g의 Cremophor® RH 40 및 202.82 g의 Pluronic® L44 NF를 칭량하였고 기계 교반기를 사용하여 혼합물이 투명하게 될 때까지 800 rpm에서 혼합하였다. 10℃에 두어서 혼합물을 고형화시켰다. 24.80 g의 벤다무스틴 염산염을 이어서 첨가하여 손으로 교반하여 고형화된 블렌드에 첨가한 다음 Ultraturrax T18 고속 균질기를 15500 rpm에서 10분 동안 사용하여 균질화함으로써 블렌드를 분산시켰다. 균질화된 현탁액을 25℃에서 작동한 CFS 1200캡슐 충전 및 밀봉기로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 캡슐을 폐쇄시키고 밀봉하였다. 액체 충전 캡슐을 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 25℃/75% RH 및 5℃에서 스크류 플러그로 폐쇄한 앰버 유리병에 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질을 HPLC로 측정하였다(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 30℃; 오토샘플러의 온도: 5℃; 검출기: 254 nm). 결과를 표 5b에 나타낸다.
(표 5b)
Figure pct00014
실시예 2
(표 6a)
Figure pct00015
0.68 g의 메틸파라벤, 0.068 g의 프로필파라벤 및 0.068 g의 부틸히드록시톨루엔을 칭량하였고 6.14 g의 에탄올 중에 용해하였다. Cremophor® RH 40을 충분한 양으로 40℃에서 녹였다. 얻은 5.56 g의 에탄올 용액, 녹인 239.65 g의 Cremophor® RH 40를 칭량하였고 기계 교반기를 사용하여 혼합물이 투명하게 될 때까지 800 rpm에서 혼합하였다. 혼합물을 고형화시키고 실온으로 냉각시켰다. 24.80 g의 벤다무스틴 염산염을 이어서 첨가하여 손으로 교반하여 고형화된 블렌드에 첨가한 다음 Ultraturrax T18 고속 균질기를 15500 rpm에서 10분 동안 사용하여 균질화함으로써 블렌드를 분산시켰다. 균질화된 현탁액을 40℃에서 작동한 CFS 1200캡슐 충전 및 밀봉기로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 캡슐을 폐쇄시키고 밀봉하였다. 액체 충전 캡슐을 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 25℃/75% RH 및 5℃에서 스크류 플러그로 폐쇄한 앰버 유리병에 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질을 상기 설명한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 6b에 나타낸다:
(표 6b)
Figure pct00016
실시예 3
(표 7a)
Figure pct00017
0.68 g의 메틸파라벤, 0.068 g의 프로필파라벤 및 0.068 g의 부틸히드록시톨루엔을 칭량하였고 6.14 g의 에탄올 중에 용해하였다. Cremophor® RH 40을 충분한 양으로 40℃에서 녹였다. 얻은 5.56 g의 에탄올 용액, 녹인 36.83 g의 Cremophor® RH 40 및 202.82 g의 Softisan® 645를 칭량하였고 기계 교반기를 사용하여 혼합물이 투명하게 될 때까지 800 rpm에서 혼합하였다. 10℃에 두어서 혼합물을 고형화시켰다. 24.80 g의 벤다무스틴 염산염을 이어서 첨가하여 손으로 교반하여 고형화된 블렌드에 첨가한 다음 Ultraturrax T18 고속 균질기를 15500 rpm에서 10분 동안 사용하여 균질화함으로써 블렌드를 분산시켰다. 균질화된 현탁액을 30℃에서 작동한 CFS 1200캡슐 충전 및 밀봉기로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 캡슐을 폐쇄시키고 밀봉하였다. 액체 충전 캡슐을 40℃/75% RH, 30℃/75% RH, 25℃/75% RH 및 5℃에서 스크류 플러그로 폐쇄한 앰버 유리병에 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질을 상기 설명한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 7b에 나타낸다:
(표 7b)
Figure pct00018
실시예 4
(표 8)
Figure pct00019
2. 붕해 및 용해 시험
실시예 5
실시예 1, 2 및 3의 액체를 채운 캡슐 조제물에 대한 붕해 시험을 37.0℃ ± 0.5℃에서 작동시킨 붕해 장치 A를 사용하여 1000.0 ml의 완충제 용액 pH= 1.0 ± 0.05 중에서 수행하였다. 결과를 표 8a, 8b 및 8c에서 열거한다.
실시예 6
실시예 1, 2 및 3의 액체를 채운 캡슐 조제물에 대한 붕해 시험을 pH 1.5에서 인공 위액 용액 중에서 수행하였다(Ph Eur: 2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media 참조).
용해 샘플을 HPLC(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 3O℃; 오토샘플러의 온도: 5 ℃; 검출기: 254 nm)에 의해 시험하였다. 인공 위액 pH 1.5를 250.0 mL의 0.2M 염화칼륨을 1000mL 부피 플라스크에 넣고, 207.0 mL의 0.2M 염산을 첨가한 다음 1000 mL Milli-Q water로 희석하여서 제조하였다. pH를 측정하였고, 필요하다면 2N 염산 또는 2N 수산화칼륨으로 pH 1.5 ± 0.05로 조절하였다.
용해 시험을 장치 2 (패들-장치)를 사용하여 European Pharmacopoeia 6.0의 Chapter 2.9.3.에 따라서 수행하였다. 패들의 회전 속도는 50rpm이었고, 온도는 37℃±0.5℃였고, 용해 배지의 양은 500ml이었다.
실시예 1, 2 및 3의 액체를 채운 경질 캡슐에 대한 결과를 표 9a, 9b 및 9c에 나타낸다:
(표 9a)
Figure pct00020
Figure pct00021
(표 9b)
Figure pct00022
Figure pct00023
(표 9c)
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 표 9a, 9b 및 9c로부터 알 수 있는 바와 같이, 단지 액체를 채운 본 발명에 따르는 실시예 2의 경질 캡슐 조제물은 벤다무스틴의 바람직한 빠른 용해 프로파일을 나타내며, 이는 500 ml의 인공 위액에서 European Pharmacopoeia에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정한 바와 같이 적어도 10분에 60%, 20분에 70% 및 30분에 80%이다.
실시예 7
(표 10)
실시예 4의 조제물에서 분석 시험의 결과
Figure pct00026
3. 생체내 시험
실시예 8
1 용량(즉, 50mg)의 벤다무스틴의 생체이용가능성을 결정하기 위해(AUC 및 Cmax) 그리고 이들 캡슐 조제물의 생체이용가능성의 가변성의 수준을 결정하기 위해(즉, AUC 및 Cmax에서 % CV) 참고 실시예 1의 캡슐과 비교하여, 50mg의 벤다무스틴을 함유하는 실시예 2의 액체를 채운 경질 캡슐을 수컷 및 암컷 비글견에 경구로 투여하였다. 추가 조제물(조제물 X)를 또한 시험에 포함하였지만 이 조제물은 본 발명의 범주 밖이기 때문에 상세하게 제공하지 않는다. 필요한 전체 동물의 수는 16마리였다. 기본 연구 설계는 암(arm) 당 8마리의 크로스오버 설계였다.
기간 1(1회 용량의 캡슐, 제1일):
Figure pct00027
일주일 세척 기간이 있었다.
기간 2(기간 1 후 1주일, 하기 조제물 중 하나의 1회 용량, 제8일):
Figure pct00028
캡슐 조제물(참고 실시예 1)과 실시예 2의 액체를 채운 캡슐 조제물 둘 다에 대한 평균 혈장 프로파일 대 시간을 도 1에 나타낸다.
실시예 9
암이 있는 환자에서 경구 벤다무스틴의 완전한 생체이용가능성을 평가하기 위해 개방표지(open label), 무작위 양방향 교차 연구를 수행하여 경구 조제물(실시예 2)로서 투여한 벤다무스틴의 완전한 생체이용가능성을 평가하였다. 경구 및 정맥주사 투여 다음에 혈장 내 벤다무스틴의 약물동력학을 평가하는 것 외에, 추가 목적은 실시예 2의 조제물의 정맥주사 및 특히 경구 투여 후 벤다무스틴의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 6명의 환자가 2가지의 기간 동안 병원에서 거주하였다; 제-1일 내지 제2일(기간 1) 및 제7일 내지 제9일(기간 2).
환자를 제1일 및 제8일에 하기의 2번의 치료 중 무작위 순서 하나를 받도록 등록하였다:
- 약 100mg 벤다무스틴 자유 염기와 등가인 110.2 mg (2 x 55.1 mg) 벤다무스틴(HCl) 및
- 90.7 mg 벤다무스틴 자유 염기와 등가인 100 mg 벤다무스틴 HCl의 1회 정맥주사 용량.
벤다무스틴 HCl의 용량(100mg 정맥주사, 110.2 mg 경구)을 임상 전 연구에서 경구 조제물의 안전성을 기초로 그리고 등록한 정맥주사 조제물의 안전성 정맥주사 조제물의 안전성을 기초로 선택하였다.
혈액 샘플을 벤다무스틴의 경구 및 정맥주사 투여 후 혈장 내 벤다무스틴 및 그것의 대사물의 약물동력학을 결정하기 위해 제1일 및 제2일 및 제8일 및 제9일에 취하였다. 시점을 벤다무스틴의 정맥주사 투여 후 문헌으로부터의 데이터(Preiss 1985)를 기초로 선택하였다. Preiss 및 공동작업자들은 암이 있는 환자에서 250-350 mg의 용량으로 캡슐로서 벤다무스틴의 경구 투여 후 57%(범위: 25-94%; %C V = 44%)의 벤다무스틴의 평균 생체이용가능성을 보고하였다. 벤다무스틴을 1회 용량으로서 경구 또는 정맥주사 중 하나로 아침에 제1일 및 제8일에 투여하였다(벤다무스틴 염산염 100mg i.v. 또는 110.2 mg 경구). 벤다무스틴을 2가지의 액체를 채운 경질 셸 캡슐로서 250 mL의 물과 함께 경구로 또는 30분에 걸쳐 정맥주사로 투여하였다.
환자는 아침에 벤다무스틴의 경구 및 i.v. 투여 전에 적어도 8시간 동안, 연구 약제의 투여 2시간 전까지 허용되는 물을 마시는 것을 제외하고, 밤새 금식하여야한다. 환자는 각 투여의 2시간 후 가벼운 아침식사가 허용된다.
투여 기간의 전체 지속기간은 스크리닝과 연구 후 방문을 제외하고 6일(제-1일 내지 제2일 및 제7일 내지 제9일)이었다.
특정 약제는 제1연구 약물의 제1 투여 2주 전부터 금지하였다. 6명의 환자를 평가한 후 얻은 혈액 농도-시간 곡선을 도 2에 나타낸다. AUC경구/투여/AUC정맥주사/투여*100%로서 계산한 완전한 생체이용가능성에 대한 평균값은 58.5%이었고, 9.3의 표준 편차와 15.9(%CV로서 표현)의 개인 간 변이를 갖는다.
따라서 실시예 2의 경구 조제물로부터 벤다무스틴 염산염의 생체이용가능성은 문헌(Preiss)에서 벤다무스틴-함유 캡슐에 대해 이미 보고한 것에 따른다는 것을 발견하였지만, 환자간 가변성은 훨씬 더 낮다.
산업상 이용가능성.
본 발명에 따르는 조성물은 많은 이점을 나타낸다. 그것들은 감독 의료 직원의 보조 없이 환자에 의해 용이하게 사용될 수 있다. 따라서 병원으로 시간-낭비적 이동은 더 이상 쓸모가 없게 될 수 있고, 따라서 환자 수용상태를 증가시킨다. 추가로 병원 직원은 세포독성 물질과 접촉하는 것에 덜 노출되고, 따라서 직업위해를 감소시키는 이점이 있다. 또한 폐기될 필요가 있는 세포독성 화합물을 함유하는 바이알이 없기 때문에 환경위험이 더 적다.
투약 형태는 삼킬 수 있는데, 이는 활성 성분의 용해가 달성될 때까지 환자가 기다릴 필요가 없다는 것을 의미한다. 게다가 약제를 삼키는 것은 활성성분과 경구 점막의 어떤 접촉을 피하기 위해서 그것을 섭취하는 바람직한 방법이다. 추가로 투약 형태의 양호한 안정성 때문에 그것들은 어떤 특정 저장 조건의 필요 없이 실온에서 용이하게 저장될 수 있다.
본 발명에 따르는 투약 형태를 사용함으로써, 투약 형태의 부피의 상당한 감소가 이루어질 수 있다. 감소된 크기는 제조와 조작 관점 및 환자 수용상태가 바람직하다.
약제학적 조성물은 생체내 벤다무스틴의 분해를 감소시키는 시험관내 높은 용해도를 나타낸다. 따라서 본 발명의 조성물은 선행기술의 경구 조제물과 비교하여 생체내 벤다무스틴의 개선된 생체이용가능성을 나타낼 수 있다.

Claims (16)

  1. 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물; 및 폴리에톡실화된 피마자오일 또는 그것의 유도체; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 비-이온성 계면활성제인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분은 벤다무스틴 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10 내지 1000mg, 바람직하게는 25 내지 600 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200mg 및 가장 바람직하게는 약 100mg의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체는 매크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에톡실화된 피마자 오일 또는 그것의 유도체는 폴리옥실-35-피마자 오일인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 (Pluronic® L44 NF 또는 Poloxamer® 124)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로이드 이산화규소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 라우로일 매크로골 글리세라이드(Gelucire® 44/14)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경질 젤라틴 캡슐형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, pH 1.5의 용해 배지 500 ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 20분에 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%의 벤다무스틴 용해를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 적어도 10분에 60%, 20분에 70% 및 30분에 80%의 용해를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨림프종, 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택되는 의학적 질환의 치료를 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성 약제와 조합하여 투여되며, 상기 추가 활성 약제는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 이후에 투여되고 CD20에 특이적인 항체, 안트라사이클린 유도체, 빈카 알칼로이드 또는 플라틴 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, CD20에 특이적인 항체는 리툭시맵이며; 안트라사이클린 유도체는 독소루비신 또는 다우노루비신이고; 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴이고 플라틴 유도체는 시스플라틴 또는 카르보플라틴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여되며, 상기 코르티코스테로이드는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 이후에 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 프레드니솔론인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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