CN1327387A - 羟丙甲基纤维素胶囊形式的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

一种口服药物制剂,其在羟丙甲基纤维素胶囊中含有分散于或溶于半固体基质的喜树碱类似物。这些制剂可用于治疗肿瘤疾病。

Description

羟丙甲基纤维素胶囊形式的药物制剂
发明领域
本发明涉及喜树碱(CPT)类似物的羟丙甲基纤维素胶囊口服制剂，所述类似物有例如(S)-[1，4’-联哌啶]-1’-羧酸4，11-二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14-氧代-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-9-基酯单盐酸盐的三水合物，也称之为盐酸伊立替康三水合物或CPT-11。
发明背景
CPT-11是SN-38(7-乙基-10-羟基-CPT)的一种水溶性前药，是抗癌药CPT(一种拓扑异构酶I抑制剂)的一种生物有效衍生物。据证明CPT-11对各种恶性肿瘤有效。由于四十年来，CPT-11是第一个被批准上市的用于结肠癌的新活性药物，其临床疗效十分出色。
目前使用CPT-11的静脉给药形式治疗结肠癌。
众所周知，抗肿瘤药物的非胃肠给药伴有某些固有的缺点和不足，如，患者的不舒适感或者需要患者去医生的诊室进行给药，明显给患者带来不便。因此仍需寻找允许长期给药(象连续输注那样适合长期给药)的口服抗肿瘤药物，但不会给患者带来不便或不舒适感。
传统的口服制剂是，例如固体口服制剂，它们是呈易于经口服用的固体剂量单位形式的药物投送系统。这类制剂包括片剂、胶囊、扁囊剂和丸剂，以及散装的或单位剂量形式的粉末或颗粒。这类制剂是最常见的表现形式，而片剂和胶囊在这类制剂中所占的数量最大。
制药工业领域很早就知道胶囊是口服各种活性物质的方便形式，因为它们相对容易制备(与其它口服剂型如片剂相比)、其大小和剂量易于改变。传统上，胶囊用于粉末或颗粒；但最近数年，胶囊也适用于含活性成分的糊状、半固体或液体药剂。
由于，例如CPT-11被划分为I类细胞毒性药物，因此由剂型的任何形式的泄漏都将关系到安全问题。
因此，片剂或填充粉末的胶囊制剂不如填充半固体的胶囊安全和患者友好，因为在制造和销售过程期间，单位剂型中活性成分泄漏的危险性都相当高。
因此，基于上述有关CPT-11的安全操作问题，希望将CPT-11配制成待填充到胶囊中的半固体分散体或溶液。热塑性热熔型胶囊制剂尤其可提高稳定性并使泄漏减少到最低。
此外，随着时间的流逝和/或在恶劣条件下，某些活性成分和/或填充介质中的某些成分的存在可促进胶囊明胶壳中的交联。当发生交联时，明胶壳变得不太溶于水性媒介。相对于未受老化或未贮存于恶劣条件(即温度和湿度)下的相同胶囊而言，交联导致胶囊壳崩解的延迟，由此导致胶囊内容物溶出的延迟。
当填充的明胶胶囊含有促进明胶壳中交联的成分，例如聚乙二醇(PEG)时，要求制备一种当制剂老化时不显示出崩解和/或溶出延迟的制剂。
由此，需要制备一种安全和稳定的含CPT类似物的口服胶囊制剂，该制剂既不存在泄漏也不存在稳定性问题。
本发明通过下列手段满足了这种需求：提供CPT类似物的稳定口服药物制剂，该制剂避免了活性成分和/或赋形剂与胶囊壳之间的化学作用，并且能够维持老化制剂的溶出行为。
发明描述
一方面，本发明提供一种口服药物制剂，该制剂含有填充于羟丙甲基纤维素(HPMC)胶囊中的、分散或溶于半固体基质中的喜树碱类似物。
本发明的喜树碱类似物选自：CPT-11、托泊替堪(topotecan)、SN-38、SN-22、9-氨基-20(S)-CPT和9-硝基-20(S)-CPT。
本发明尤其提供一种口服药物制剂，它含有填充于羟丙甲基纤维素胶囊中的、分散或溶于半固体基质中的CPT-11。
用于本发明制剂的适宜半固体基质可以是，例如分子量为400-20000，优选1000-4000，尤其是3000的聚乙二醇，聚乙二醇任选地与适用于半固体基质组合物的赋形剂组合。适宜的赋形剂可以是，例如药用或食用级的油，如大豆或分馏椰子油；表面活性剂，如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(即，聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物)；增溶剂，如乙醇和三醋精，天然或合成的甘油酯，如分馏中链甘油酯或饱和聚甘醇甘油酯；或者磷脂。
本发明的制剂可通过本领域普通技术人员熟知的常规技术制备。
填充到胶囊中的半固体基质一般可通过将喜树碱类似物加到熔融的均匀的赋形剂混合物中来制备。然后充分混合熔融基质并用标准技术填充胶囊。选择羟丙甲基纤维素胶囊作为这类制剂的基本包装。
例如，每单位剂量CPT-11可以为约0.2-200mg，优选约20-100mg。
半固体基质制剂通常是通过混合或匀化制备的活性成分在热软化性热熔融隋性载体中的分散体或溶液。
因此可采用液体填充泵将所得半固体基质以液体形式填充到胶囊中并使之在室温固化。半固体制剂的主要优点是药物分散或溶于液体基质，在制造过程中安全。在室温下，这样的制剂是固体，提供了较好的化学稳定性并使泄漏问题减少到最低。
通常根据理化性质、流变和热学性质、与药物和胶囊壳的相容性以及所需的药物释放特性和最终剂型的生物利用度特性来选择适用于半固体基质制剂的赋形剂。
热软化性材料的熔融温度一般在约30℃-70℃并在室温条件下以相当快的速度固化，以避免任何在填充后和/或密封操作期间从胶囊的泄漏。
带醛基或分解产生醛基的药物或赋形剂促进由明胶制备的普通胶囊壳中的交联，形成一层可延迟溶出的不溶性膜。
再者，与粉末填充胶囊相比，由于活性成分/赋形剂与明胶壳之间的表面接触面积增大，因此半固体基质制剂中各成分与胶囊壳之间的相互作用增强。
在制备和贮存期间，本发明能保持制剂的理化特性，克服了不希望的交联作用(这种作用主要表现为随着老化过程显著减少制剂的药物释放)，这可以认为是一种意想不到的效果。
如实施例1-5中所报告，在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果清楚地证实，与放入常规硬明胶胶囊中的CPT-11制剂相比，放入本发明羟丙甲基纤维素胶囊中的CPT-11制剂的稳定增强了。
下列实施例用于更好地说明本发明，而不应认为是对本发明范围的限制。
应该清楚，虽然本说明书中使用CPT-11作为喜树碱类似物的代表性化合物，但本发明的配制方法同样适用于其它喜树碱类似物。
实施例1
下表1中，给出了对ND1216批产品(PEG1000中的CPT-11半固体基质制剂-100mg CPT-11/胶囊-基本包装为硬明胶胶囊)在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果。
结果以在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中60分钟后溶解的活性物质的百分标记量(释放％)及其相对标准偏差百分数(r.s.d.％)表示。
表1
    贮藏(时间/条件)   释放(％)   r.s.d.(％)     溶出介质
         开始    100.2      0.3  SGF，不含胃蛋白酶
      1个月/55℃     57.0      64.0  SGF，不含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.     74.6      20.3  SGF，不含胃蛋白酶
R.H.＝相对湿度
从上表中列出的数据可以清楚地看出，硬明胶胶囊中活性成分的释放随老化而降低。未观察到可能解释这种溶出释放减少的活性成分的化学降解。
实施例2
下表2中，给出了对D54G01批产品(PEG1000中的CPT-11半固体基质制剂-50mg CPT-11/胶囊-基本包装为硬明胶胶囊)在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果。
结果以在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中60分钟后溶解的活性物质的百分标记量(释放％)及其相对标准偏差百分数(r.s.d.％)表示。
表2
    贮藏(时间/条件)    释放(％)   r.s.d.(％)     溶出介质
         开始     100.1      0.4  SGF，不含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.     56.0      67.4  SGF，不含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.     97.5(1)      2.2  SGF，不含胃蛋白酶
R.H.＝相对湿度
(1)胶囊内容物的溶出
从上表中列出的数据可以清楚地看出，硬明胶胶囊中活性成分的释放随老化而降低。未观察到可能解释这种溶出释放减少的活性成分的化学降解
在溶出试验前，从硬明胶胶囊壳中取出内容物，于40℃、75％R.H.下贮藏1个月的该制剂表现良好溶出，清楚地表明释放的减少只是由于交联导致的胶囊壳的部分不溶性。
实施例3
下表3中，给出了对ND1283批产品(PEG3000中的CPT-11半固体基质制剂-100mg CPT-11/胶囊-基本包装为硬明胶胶囊)在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果。
结果以在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中60分钟后溶解的活性物质的百分标记量(释放％)及最低和最高释放百分数表示。
为克服硬明胶胶囊的交联问题，管理机构允许使用胃蛋白酶。事实上，如果胃排空的机械力或消化酶能使交联明胶断裂，则交联的形成将不会影响活性物质的吸收和生物利用度。美国食品和药品管理局(FDA)/工业明胶胶囊研究小组(Industrial Gelatin Capsule Working Group)得出如下结论如果在采用包括消化酶方法的“双层溶出试验”中胶囊溶解了，则认为不溶性膜的形成对药物生物利用度的影响可以忽略不计。
表3
    贮藏(时间/条件)  释放(％)   最低和最高释放(％)        溶出介质
         开始    92.1   87.9-97.4    SGF，不含胃蛋白酶
      1个月/55℃    9.8   5.2-16.8    SGF，不含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.    6.3   3.7-11.5    SGF，不含胃蛋白酶
      1个月/55℃    89.6   91.2-97.4    SGF，含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.    91.9   89.2-96.1    SGF，含胃蛋白酶
  3个月/40℃＋75％R.H.    69.6   37.6-89.9    SGF，含胃蛋白酶
R.H.＝相对湿度
从上表中列出的数据可以清楚地看出，往溶出介质中加入胃蛋白酶不足以克服所述问题。在40℃和75％R.H.下贮藏3个月后，即使在溶出介质中加入了胃蛋白酶，活性成分也没有完全从制剂中释放出来。未观察到可能解释这种溶出释放减少的活性成分的化学降解。
实施例4
下表4中，给出了对ND1651批产品(PEG3000中的CPT-11半固体基质制剂-50mg CPT-11/胶囊-基本包装为羟丙甲基纤维素胶囊)在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果。
结果以在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中60分钟后溶解的活性物质的百分标记量(释放％)及其相对标准偏差百分数(r.s.d.％)表示。
表4
    贮藏(时间/条件)   释放(％)   r.s.d.(％)     溶出介质
         开始     101.5      2.5  SGF，不含胃蛋白酶
      1个月/55℃     100.2      10.5  SGF，不含胃蛋白酶
  3个月/40℃＋75％R.H.     106.5      1.9  SGF，不合胃蛋白酶
从上表中列出的数据可以清楚地看出，老化对HPMC制剂中活性成分的释放没有任何影响。包装在硬明胶胶囊中的相同单位剂量的制剂(即，50mg CPT-11/胶囊)在40℃＋75％R.H.贮藏1个月已显示出溶出率的降低(如实施例2中所示)，而包装在羟丙甲基纤维素胶囊中的制剂在相同条件下贮藏3个月后其溶出仍没有变化。未观察到活性成分的化学降解。
实施例5
下表5中，给出了对ND1655批产品(PEG3000中的CPT-11半固体基质制剂-100mg CPT-11/胶囊-基本包装为羟丙甲基纤维素胶囊)在加速稳定性研究期间得到的溶出率试验结果。
结果以在不含胃蛋白酶的模拟胃液(SGF)中60分钟后溶解的活性物质的百分标记量(释放％)及其相对标准偏差百分数(r.s.d.％)表示。
表5
    贮藏(时间/条件)    释放(％)   r.s.d.(％)      溶出介质
         开始      90.3      4.1  SGF，不含胃蛋白酶
      1个月/55℃      90.2      1.6  SGF，不含胃蛋白酶
  1个月/40℃＋75％R.H.      94.6      2.0  SGF，不含胃蛋白酶
  3个月/40℃＋75％R.H.      92.3      2.0  SGF，不含胃蛋白酶
从上表中列出的数据可以清楚地看出，老化对HPMC制剂中活性成分的释放没有任何影响。包装在硬明胶胶囊中的相同单位剂量的制剂(即，100mg CPT-11/胶囊)在40℃＋75％R.H.贮藏1个月已显示出溶出率的降低(如实施例3中所示)，而包装在羟丙甲基纤维素胶囊中的制剂在相同条件下贮藏3个月后其溶出仍没有变化。未观察到活性成分的化学降解。
实施例6
在该实施例中，给出了适合于羟丙甲基纤维素胶囊的代表性半固体填充基质。下列配方是非穷举性的，即不旨在以任何方式限制本发明的范围。
配方A                   mg/胶囊                mg/胶囊
CPT-11                   50mg                   100mg
聚乙二醇3000            575mg                   525mg
填充重量/胶囊           625mg                   625mg
羟丙甲基纤维素胶囊尺寸：0号
配方B                   mg/胶囊                 mg/胶囊
CPT-11                   50mg                   100mg
聚乙二醇1000            575mg                   525mg
填充重量/胶囊           625mg                   625mg
羟丙甲基纤维素胶囊尺寸：0号
配方C                  mg/胶囊                  mg/胶囊
CPT-11                  50mg                    100mg
聚乙二醇3000           520mg                    470mg
三醋精                  50mg                     50mg
吐温80                   5mg                      5mg
填充重量/胶囊          625mg                    625mg
羟丙甲基纤维素胶囊尺寸：0号
配方D                  mg/胶囊                  mg/胶囊
CPT-11                  50mg                    100mg
聚乙二醇3000           520mg                    470mg
聚乙二醇400             50mg                     50mg
吐温80                   5mg                      5mg
填充重量/胶囊          625mg                    625mg
羟丙甲基纤维素胶囊尺寸：0号
配方E                  mg/胶囊                  mg/胶囊
CPT-11                  50mg                    100mg
聚乙二醇3000           525mg                    475mg
Gelucire44/14           50mg                     50mg
填充重量/胶囊          625mg                    625mg
羟丙甲基纤维素胶囊尺寸：0号
另一方面，本发明提供一种治疗包括人的哺乳动物肿瘤的方法，包括给所述哺乳动物施用如本发明所述的喜树碱类似物的口服药物制剂。
本发明的制剂用于治疗哺乳动物中肿瘤疾病、减小肿瘤、预防或治疗肿瘤的转移并预防肿瘤/赘生物的复发。
其中喜树碱类似物为CPT-11的本发明制剂尤其适于治疗结肠癌。

Claims (13)

1、一种口服药物制剂，其在羟丙甲基纤维素胶囊中含有分散或溶于半固体基质中的喜书碱类似物。
2、权利要求1的制剂，其中喜树碱类似物选自CPT-11、托泊替堪、CN-38、SN-22、9-氨基-20(S)-CPT和9-硝基-20(S)-CPT。
3、权利要求1的制剂，其中喜树碱类似物是CPT-11。
4、权利要求3的制剂，其每单位剂量含有0.2-200mg CPT-11。
5、权利要求4的制剂，其每单位剂量含有20-100mg CPT-11。
6、前述任一项权利要求的制剂，其中半固体基质是分子量为400-20000的聚乙二醇。
7、权利要求6的制剂，其中聚乙二醇的分子量为1000-4000。
8、权利要求7的制剂，其中聚乙二醇的分子量为3000。
9、前述任一项权利要求的制剂，它还含有适用于半固体基质的赋形剂。
10、权利要求9的制剂，其中赋形剂选自食品级的油、表面活性剂、泊洛沙姆、增溶剂、天然或合成的甘油酯和磷脂。
11、用于人或动物体治疗方法的如权利要求1定义的口服药物制剂。
12、用于治疗哺乳动物的肿瘤疾病、减小肿瘤、预防或治疗肿瘤转移或者预防肿瘤或赘生物生长复发的权利要求11的制剂。
13、用于治疗结肠癌的权利要求3的制剂。
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