CN103110605A - 一种热熔胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种热熔胶囊制剂及其制备方法，其组成为：硬胶囊壳，含有中药成分和低熔点辅料，其中，中药成分和低熔点辅料是在熔融状态下装入硬胶囊壳的，本发明通过对熔融物装胶囊温度、熔融物装囊时水分的控制；得到一种装载量大的热熔胶囊制剂。

Description

一种热熔胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种热熔胶囊制剂及其制备方法在中药制药制剂中的应用，属于中药技术领域。

背景技术

近年来，借鉴化学药物制剂技术，中药制剂研究也取得了长足进步。除了传统的丸、散、膏、丹，中药也有了颗粒剂、片剂、滴丸等多种剂型。并且中药的新型释药系统的研究也已经开展。但是，由于中药成分复杂，服用剂量大，使中药制剂的研究与生产中也存在一些成型、崩解等问题，制约了中药制剂技术的发展。新给药技术的应用可以赋予产品生存和竞争优势，而速效与方便的剂型是持续推动并影响产品创新的重要坐标。

胶囊剂是一种常见的口服固体制剂，根据2010版《中国药典》一部的规定：胶囊剂又分为硬胶囊剂、软胶囊剂(胶丸)和肠溶胶囊剂三种。硬胶囊剂系指将提取物加饮片细粉或饮片细粉或适宜辅料制成的均匀粉末、细小颗粒、小丸、半固体或液体等，填充于空心胶囊中的胶囊剂。在现代中药制剂生产中，硬胶囊剂因工艺过程相对简单，又有服用方便、起效快并能有效地隔离药物的不良气味以及患者顺应性好等优点，近年来得到了广泛的应用。但中药胶囊剂也普遍存在载药量有限导致服用粒数多、贮藏过程中填充内容物易吸潮粘结等问题，这成为影响药品质量和疗效的重要原因。

软胶囊剂也称软胶丸剂，是将提取物、液体药物或与适宜辅料混合后用滴制法或压制法密封于软质中的胶囊剂。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。生物利用度高，比口服液携带方便，又可在囊壳上稍加改变，便可做成肠溶软胶囊等缓释剂型，还可做成栓剂。但其也存在不足：内容物要求严格，需要用植物油作为稀释剂且载药量小；软胶囊包封不住；崩解不合格尤其长时间保存；小分子药物迁移；质量标准不好建立(胶壳成分复杂，成分迁移而干扰高效液相的测定)。

传统的液体胶囊是将以油性为主的液体或半固体药物灌装到胶囊中，适用于低生物利用度的难溶性药物、低熔点的药物、低剂量或强效药物、吸湿性药物，但传统的液体胶囊需要对灌装后的胶囊进行封口，在运输和储存过程中易发生漏液。

热熔胶囊是将药物中加入一定量的一种或多种低熔点辅料，加热搅拌使其熔融，在一定温度的条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，使胶囊中熔融物成半固态或固态。热熔胶囊具有传统液体胶囊的适用性和优点，同时也可弥补传统液体胶囊以及软胶囊的不足，因热熔胶囊的囊心为半固体和固体，因此无需封口，在运输和储存过程中也不会发生漏液现象。

尤其重要的是，热熔胶囊生产工艺简单，药物无需干燥，大大地降低了生产成本，降低了损耗，保持了药物活性；相对于液体胶囊和软胶囊，热熔将胶囊需要的工艺设备简单，且溶出度也不会随着时间的延长而降低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供大容量中药热熔胶囊制剂及其制备方法。

本发明的热熔胶囊制剂，其组成为：硬胶囊壳，其中装有中药成分以及低熔点辅料，其中，中药成分和低熔点辅料在熔融状态下装入硬胶囊壳。

本发明所述的低熔点辅料，其特点是能够通过加热或其他方法，使之熔融。

本发明的热熔胶囊制剂，其中中药成分和低熔点辅料的重量比为1∶0.3-2。

低熔点辅料可以在和中药成分混合前熔融，也可以在混合后熔融。熔融温度在60～100℃。熔融后熔融物的水分为5～30％(w/w)。

低熔点辅料选自：固态聚乙二醇类、十八醇、泊洛萨姆类、山嵛酸甘油酯以及熔点低于100℃的药用辅料，优选的如：聚乙二醇6000、泊洛萨姆188、山嵛酸甘油酯，最优选的为聚乙二醇6000，泊洛萨姆188。

聚乙二醇由环氧乙烷聚合而成，固态聚乙二醇为分子量较大，难以吸收，性质稳定，一般情况下不与药物分子发生反应，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。PEG6000是常用的水溶性固态基质。其熔点低，55-60℃，稳定性强、不易变质，极易与药物熔融成固体分散体，故极宜于药物的溶解、熔融、滴制和成型，作为热熔胶囊的辅料使整个工艺简化，产品质量和药效得到优化。泊洛萨姆188。也具有上述特性。

中药选自任何一种单方或复方药，优选的如：复方丹参、丹参、藿香正气、芪参益气、柴胡、穿心莲内酯、糖敏灵、肾炎清等，最优选的为复方丹参。

以上名词对应的是与该名词相符的配方，制备和用途。

如复方丹参，意思为名称为复方丹参的制剂的中药配方，它的提取方法，以及相应的用途，所述复方丹参的制剂可以是对应的片剂，胶囊，滴丸，口服液等，但其中药配方的组成是一致的，均为丹参，三七，冰片。

本发明所述的中药成分，是现有技术，根据药典，药物手册，药品标准中的内容获得配方，制备方法和应用，如通过药品标准，得到相应中药的配方，根据该标准，对中药进行炮制加工得到饮片，再进行提取浓缩干燥，本发明的中药成分，提取可以用水提取，也可以用有机溶剂提取，可以是流浸膏，也可以是干浸膏，只要适合与低熔点辅料制备成熔融胶囊即可。

本发明所述的中药成分也可以是相应配方的药物原料中药药材的粉碎物，其可以直接服用，不需要提取，因此只要适合与低熔点辅料制备成熔融胶囊的中药都可行。

以下举例说明本发明的中药浸膏的制备：

复方丹参浸膏，其含义为用配方为丹参，三七，冰片，经过对丹参和三七的提取，得到丹参三七的浸膏，再与冰片混合即得复方丹参浸膏。

丹参浸膏，就是丹参按照药典标准提取获得的浸膏。

同样藿香正气、芪参益气、柴胡、糖敏灵、肾炎清，用它们所代表的药物配方，经过加工提取得到相应的浸膏，名称为藿香正气、芪参益气、柴胡、糖敏灵或肾炎清浸膏。

用上述浸膏制备得到的本发明的热熔胶囊，名称为相应的藿香正气、芪参益气、柴胡、穿心莲内酯、糖敏灵或肾炎清热熔胶囊，或简称为藿香正气、芪参益气、柴胡、穿心莲内酯、糖敏灵或肾炎清胶囊。

本发明的热熔胶囊制剂，其中，中药成分与辅料的配比为3∶1～1∶2(重量)，优选为1∶2～1∶1，更优选为1∶1。

熔融物的水分为5～30％w/w，优选为10～20％w/w，更优选为10％w/w。此水分含量下装药之后胶囊壳不产生变形，采用一般的制药用硬胶囊壳即可实施本发明。

装囊的温度为60～100℃，优选为70～90℃，更优选为80℃。温度越高药物活性成分的流动性越高，利于灌装。

本发明的热熔胶囊制剂的制备方法如下：

中药成分中加入1/3～2倍量(重量)一种或多种低熔点辅料，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到5～30％，在60～100℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，使胶囊中熔融物成半固态或固态。此胶囊即为热熔胶囊。整个操作过程即为热熔胶囊制备方法。

本发明的热熔胶囊制剂，经过对中药成分和低熔点辅料的配比的选择，温度的选择，以及含水量的选择，得到的产物具有比现有技术大得多的载药量，以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

和现有上市的滴丸剂型、片剂剂型的对比：

(1)生产工艺的比较：

复方丹参滴丸：复方丹参浸膏+冰片+PEG6000→化料→滴制→包衣→包装。

复方丹参片：复方丹参浸膏→干燥→(粉碎)→制粒+冰片→压片→(包衣)→包装。

复方丹参热熔胶囊：复方丹参浸膏+冰片+PEG6000→化料→装胶囊→包装。

(2)载药量的比较：

复方丹参滴丸：素丸25mg，每丸含药物25～50％，服用量为一日3次，每次10丸。

复方丹参片：薄膜衣片每片250mg，每片含药物50％，服用量为一日3次，每次3片。

复方丹参热熔胶囊：胶囊为0号胶囊，每粒内容物为780mg，每粒含药物约50～80％。

(3)溶散时限的比较：

复方丹参滴丸：5～6分钟。

复方丹参片：20分钟。

复方丹参热熔胶囊：13分钟。

从上述的比较可以看出：在工艺上热熔胶囊的工艺比较简单，可以节约人力和工时，比其它两种剂型有优势；同时滴丸和片剂在生产过程中还要考虑成型性的问题，如：滴丸要考察圆整度、片剂要考察硬度等；从载药上看1粒0号的复方丹参热熔胶囊相当于60粒左右的复方丹参滴丸，相当于3片的复方丹参片；从崩解时限上看，热熔胶囊介于滴丸和片剂之间，时间上比滴丸长6～7分钟，从药理角度上看6～7分钟的差异对药物的药效没有影响，另外从载药量的角度考虑，热熔胶囊的载药量是滴丸的1倍，辅料量也就相对的比滴丸的小，两个剂型的辅料都是PEG6000，因此热熔胶囊的崩解时限比滴丸的时限略长是合理的。

另选以下药物作同样的实验(1号胶囊)，结果如下：

(1)溶散时限比较：

藿香正气软胶囊：1小时后，囊皮还没有破裂

藿香正气滴丸：5～6分钟

藿香正气热熔胶囊：11分钟

(2)载药量比较：

藿香正气软胶囊：每粒装450mg，含药量45％

藿香正气滴丸：每袋250mg，含药量为25～50％

藿香正气热熔胶囊(1号胶囊)：每粒的内容物为580mg，含药物50～80％

从上述的比较可以看出：藿香正气热熔胶囊的崩解时限大大由于软胶囊；从载药量上比较，藿香正气热熔胶囊也是最优的。

芪参益气热熔胶囊与芪参益气滴丸的比较：

(1)溶散时限比较：

芪参益气滴丸：5～6分钟

芪参益气热熔胶囊：12分钟

(2)载药量比较：

芪参益气滴丸：每袋500mg，含药量为25％

芪参益气热熔胶囊(1号胶囊)：每粒的内容物为570mg，含药物50～80％

柴胡热熔胶囊与柴胡滴丸的比较：

(1)溶散时限比较：

柴胡滴丸：5～6分钟

柴胡热熔胶囊：12分钟

(2)载药量比较：

柴胡滴丸：每袋525mg，含药量为25～50％

柴胡热熔胶囊(1号胶囊)：每粒的内容物为580mg，含药物50～80％

从上述三个品种的热熔胶囊与滴丸比较可以看出：热熔胶囊比滴丸的优势是载药量大，热熔胶囊的载药量是滴丸的一倍；从溶散时限比较十几分钟和几分钟对药理角度比较没有影响。另外，还可以从外观做个比较，滴丸要求外观的圆整度情况，热熔胶囊就不存在这个问题。

糖敏灵热熔胶囊与糖敏灵丸的比较：

(1)生产工艺的比较：

糖敏灵丸：糖敏灵混合粉+辅料→混合均匀→炼药→制丸→干燥→选丸→包衣→包装。

糖敏灵热熔胶囊：糖敏灵混合粉+PEG6000→化料→装胶囊→包装。

(2)载药量的比较：

糖敏灵丸：载药量60～65％。

糖敏灵热熔胶囊：载药量50～80％。

(3)溶散时限的比较：

糖敏灵丸：16分钟。

糖敏灵热熔胶囊：13分钟。

糖敏灵热熔胶囊与糖敏灵丸在溶散时限上几乎没有差异；载药量上热熔胶囊比丸剂略低；但热熔胶囊的工艺比丸剂的工艺简单很大，这样这可大大减少工时，提高生产效率。

热熔胶囊制剂及其制备方法具有处方灵活性，药物及辅料可以是液态，也可以是半固体状态；处方简单，不需要润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料等等。载药量大，但最主要的是生产工艺简单，只需要将药物和辅料混合后直接灌装。

本发明通过热熔胶囊灌装和成型状态、崩解时间、胶囊的载药量以及胶囊的稳定性研究，说明热熔胶囊制剂及其制备方法在中药制药剂中的应用。

本发明的有益效果在于：

1.将低熔点辅料应用于中药制剂中，并摸索出适合制备热熔胶囊的重量比，通过剂型的改变，提高载药量。

2.通过控制熔融物含水量，避免了水分过多导致变形漏液或者水分太低流动性差不易灌装的问题，保证使用普通硬胶囊壳也可以制备热熔胶囊。

3.通过控制灌装的温度，使熔融物的流动性符合灌装要求，又不至于烫坏囊壳。

4、工艺控制简单：不用化胶等

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1.复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

丹参热熔胶囊

实施例2.柴胡热熔胶囊

柴胡浸膏0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为柴胡热熔胶囊。

实施例3.藿香正气热熔胶囊

藿香正气浸膏0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到15％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为藿香正气热熔胶囊。

实施例4.芪参益气热熔胶囊

芪参益气浸膏0.5kg，加入0.50kg泊洛沙姆，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到13％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为芪参益气热熔胶囊。

实施例5.糖敏灵热熔胶囊

糖敏灵浸膏0.5kg，加入0.50kg山嵛酸甘油酯，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到15％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为糖敏灵热熔胶囊。

实施例6.肾炎清热熔胶囊

肾炎清浸膏0.5kg，加入0.50kg山嵛酸甘油酯，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为肾炎清热熔胶囊。

实施例7.西洋参热熔胶囊

西洋参粉末0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，搅拌混合加热使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为西洋参热熔胶囊。

实施例8.山楂热熔胶囊

山楂粉末0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，搅拌混合加热使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为山楂热熔胶囊。

实施例9.复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入0.5kg山嵛酸甘油酯，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到10％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

实施例10.柴胡热熔胶囊

柴胡浸膏1kg，加入0.3kg十八醇，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到5％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为柴胡热熔胶囊。

实施例11.藿香正气热熔胶囊

藿香正气浸膏0.5kg，加入1kg固态聚乙二醇，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到15％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为藿香正气热熔胶囊。

实施例12.芪参益气热熔胶囊

芪参益气浸膏0.5kg，加入0.75kg泊洛沙姆，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到13％，在90℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为芪参益气热熔胶囊。

实施例13.糖敏灵热熔胶囊

糖敏灵浸膏0.5kg，加入0.50kg山嵛酸甘油酯，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到20％，在85℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为糖敏灵热熔胶囊。

实施例14肾炎清热熔胶囊

肾炎清浸膏0.5kg，加入0.65kg山嵛酸甘油酯，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到15％，在60℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为肾炎清热熔胶囊。

实施例15.西洋参热熔胶囊

西洋参粉末0.5kg，加入0.25kg山嵛酸甘油酯，搅拌混合加热使其熔融，并使熔融物的水分达到25％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为西洋参热熔胶囊。

实施例16.山楂热熔胶囊

山楂粉末0.5kg，加入0.25kg泊洛萨姆188，搅拌混合加热使其熔融，并使熔融物的水分达到20％，在95℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为山楂热熔胶囊。

实施例17.复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入1kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到15％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

实施例18复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入0.75kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到5％，在70℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

实施例19.复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入0.25kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到20％，在80℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

实施例20复方丹参热熔胶囊

复方丹参浸膏0.5kg，加入0.5kg聚乙二醇6000，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到20％，在90℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，即为复方丹参热熔胶囊。

Claims (10)

1.一种热熔胶囊，其组成为：硬胶囊壳，中药成分和低熔点辅料，其中，中药选自任何一种单方或复方药，低熔点辅料能够通过加热或其他方法，使之熔融，中药成分和低熔点辅料通过充分混合装入硬胶囊壳。

2.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，低熔点辅料选自：固态聚乙二醇类、十八醇、泊洛萨姆类、山嵛酸甘油酯以及熔点低于100℃的药用辅料，中药选自：复方丹参、藿香正气、芪参益气、柴胡、糖敏灵、肾炎清。

3.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，其中中药成分和低熔点辅料的重量比为1∶0.3-2。

4.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，中药成分与辅料的配比为1∶2～1∶1。

5.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，中药成分与辅料的配比为1∶1。

6.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，低熔点辅料可以在和中药成分混合前熔融，也可以在混合后熔融。熔融温度在60～100℃。

7.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，熔融温度在80℃。 

8.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，熔融后熔融物的水分为5～30％。

9.根据权利要求1所述的热熔胶囊，其特征在于，熔融后熔融物的水分为10％。

10.一种热熔胶囊的制备方法，其特征在于制备方法如下：在中药成分中加入1/3～2倍量低熔点辅料，加热搅拌使其熔融，并使熔融物的水分达到5～30％，在60～100℃条件下将熔融物滴注到硬胶囊壳中，盖上囊帽，放凉，使胶囊中熔融物成半固态或固态。