PT2275098E

PT2275098E - Novas formulações orais de ospemifeno

Info

Publication number: PT2275098E
Application number: PT10179959T
Authority: PT
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Markku Anttila
Original assignee: Hormos Medical Ltd
Priority date: 2004-05-04
Filing date: 2005-03-02
Publication date: 2012-08-29
Also published as: WO2005105052A1; AU2005237274B2; JP2014156495A; AU2011202264B2; PL1742618T3; AU2005237274A1; EP1742618B1; MXPA06012758A; JP2012149094A; DK2275098T3; AU2011202264A1; NO20065074L; CA2565134A1; USRE47316E1; KR20070005715A; CA2565134C; RU2006142706A; SI1742618T1; EP1742618A1; NO343582B1

Description

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DESCRIÇÃO "NOVAS FORMULAÇÕES ORAIS DE OSPEMIFENO"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com uma formulação de fármaco oral liquida ou semissólida compreendendo ospemifeno como substância ativa.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Os "SERM"s (moduladores seletivos do receptor de estrogénio) possuem propriedades quer semelhantes a estrogénio e anti-estrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995). Os efeitos poderão ser específicos de tecidos como no caso de tamoxifeno e toremifeno que possuem efeitos semelhantes ao estrogénio no osso, efeito semelhante ao estrogénio parcial no útero e no fígado, e efeito anti-estrogénico puro no cancro da mama. 0 raloxifeno e o droloxifeno são semelhantes ao tamoxifeno e ao toremifeno, exceto que as suas propriedades anti-estrogénicas dominam.

Com base em informação publicada, muitos SERMs são mais suscetíveis de causar sintomas de menopausa do que de os prevenir. Possuem, contudo, outros benefícios importantes em mulheres idosas: diminuem o colesterol LDL e o 2 ΡΕ2275098 total, diminuindo assim o risco de doenças cardiovasculares, e poderão prevenir a osteoporose e inibir o crescimento do cancro da mama em mulheres na pós-menopausa. São também antiestrógenos quase puros em desenvolvimento. 0 ospemifeno é o isómero Z do composto de fórmu la (I)

e é um dos principais metabolitos de toremifeno, é conhecido como sendo um agonista e antagonista de estro-génio (Kangas, 1990; Publicações de Patente Internacional WO 96/07402 e WO 97/32574). O composto é também chamado (desamino-hidroxi)toremifeno e é também conhecido sob o código FC-1271a. O ospemifeno possui efeitos estrogénicos e anti-estrogénicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). Tem ações anti-osteoporose e decresce os níveis de colesterol total e LDL em ambos modelos experimentais e em voluntários humanos (Publicações de Patente Internacional WO 96/07402 e WO 97/32574). Tem também atividade anti-tumoral no estágio inicial do desenvolvimento do cancro da mama num modelo de cancro da mama animal. O ospemifeno é também o primeiro SERM que tem mostrado possuir efeitos benéficos nas síndromas climac-téricas em mulheres saudáveis. A utilização de ospemifeno 3 ΡΕ2275098 para o tratamento de certas patologias climactéricas em mulheres em pós-menopausa, nomeadamente secura vaginal e disfunção sexual, é revelada em WO 02/07718. O pedido de patente publicado WO 03/103649 descreve a utilização de ospemifeno para inibição de atrofia e para o tratamento ou prevenção de doenças ou patologias relacionadas com atrofia na mulher, especialmente na mulher durante ou após a menopausa.

OBJECTIVO E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objetivo da presente invenção é providenciar uma formulação de fármaco melhorada contendo ospemifeno, em que a absorção de fármaco é essencialmente aumentada e a variabilidade no nível do plasma está essencialmente diminuída.

Assim, a invenção diz respeito a uma formulação oral de fármaco líquida ou semissólida que compreende um composto terapeuticamente ativo da fórmula (1) ο--'·~-ΟΜ

0) 4 ΡΕ2275098 ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um sal farmaceuticamente aceitável, um seu éster ou um seu metabolito, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a concentração no soro de ospemifeno versus tempo após uma dose única de 60 mg de ospemifeno administrada como um comprimido de 60 mg (círculos), duas cápsulas duras de gelatina de 30 mg (triângulos) ou uma solução (estrelas).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O termo "formulação líquida" refere-se aqui particularmente a uma solução, uma suspensão com partículas sólidas dispersas num líquido, uma emulsão com gotículas líquidas dispersas num líquido, ou a um xarope. O termo "formulação semissólida" refere-se especialmente a géis e pastas.

De acordo com uma concretização preferida, a formulação de fármaco líquida é uma solução de composto I num veículo apropriado, que pode ser um veículo único ou uma mistura de vários veículos. Os compostos de fórmula I possuem uma solubilidade em água muito baixa. O veículo deverá consequentemente compreender preferencialmente uma ou mais substâncias lipofílicas. De modo a se conseguir uma 5 ΡΕ2275098 biodisponibilidade aumentada é preferível utilizar lípidos digeríveis tais como triglicéridos, diglicéridos, ácidos gordos, fosfolípidos, ou semelhantes em vez de óleos não digeríveis tais como óleos minerais (Porter and Charman, 2001). Um grupo especial de veículos ou substâncias úteis aqui poderão ser derivados de colano. A patente US 4,117,121 revela um grupo de derivados de colano úteis para diminuir o nível de colesterol e para aumentar o fluxo da bílis. As substâncias intensificadoras da biodisponibilidade são, contudo, não restringidas às mencionadas acima.

De acordo com outra concretização preferida, a formulação de fármaco líquida é uma suspensão de partículas finas de sólido do composto I num líquido. O líquido pode ser um líquido lipofílico ou hidrofílico ou uma mistura de diversos líquidos. Os referidos líquidos podem também compreender substâncias dissolvidas. Através da diminuição do tamanho da partícula do composto de fármaco disperso, a área superficial disponível para digestão e libertação de fármaco é aumentada. Preferencialmente pelo menos 90% da substância de fármaco deverá possuir um a tamanho de partícula inferior a 150 micrómetros, e 50% da substância de fármaco deverá ter um tamanho de partícula menor que 25 micrómetros. Especialmente preferivelmente, 90% da substância de fármaco deverá possuir um tamanho de partícula inferior a 50 micrómetros, e 50% da substância de fármaco deverá ter um tamanho de partícula menor que 15 micrómetros . 6 ΡΕ2275098

De acordo com uma terceira concretização preferida, a formulação liquida é uma emulsão. Devido à solubilidade aquosa do composto I ser muito baixa, a emulsão é preferencialmente uma dispersão de uma fase lipofílica (e.g. uma solução de composto I num liquido lipofilico) numa fase aquosa (emulsão óleo em água) . A emulsão poderá compreender componentes adicionais tais como estabilizantes (tensoativos), emulsionantes e espessantes. De acordo com uma concretização particularmente preferida, a emulsão é uma microemulsão ou uma nanoemulsão. As micro- e nano-emulsões são, em contraste com as emulsões convencionais, isotrópicas, transparentes e termodinamicamente estáveis. 0 tamanho médio das goticulas dispersas é numa microemulsão tipicamente cerca de 10000 nm ou inferior e numa nanoemulsão 100 nm ou inferior.

De acordo com uma quarta concretização preferida, a formulação liquida é um xarope.

Os exemplos típicos de formulações orais semis-sólidas são géis e pastas. Os géis são criados através da adição de um gelatinizante tal como gelatina ou um po-lissacárido a uma solução, suspensão ou emulsão que compreenda o composto I. De acordo com uma concretização preferida, o gel é criado através da adição de um gelatinizante a uma microemulsão de acordo com a EP 760651 BI.

Embora as formulações líquidas tais como as soluções, emulsões e suspensões possam ser embaladas em 7 ΡΕ2275098 frascos maiores para várias doses, poderá ser preferível ter a formulação de fármaco embalada num forma de dosagem unitária, tal como uma cápsula. Tais formulações de cápsulas são chamadas cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina macia (ou cápsulas de gelatina mole) consistem de uma matriz líquida ou semi-sólida dentro de um invólucro exterior de uma só peça, tal como um invólucro de gelatina. 0 composto de fármaco ele próprio poderá estar quer em solução, suspensão ou emulsão na matriz de enchimento da cápsula. As características da matriz de enchimento poderão ser hidrofílicas (por exemplo poli-etilenoglicóis) ou lipofílicas (tais como óleos vegetais de triglicéridos), ou uma mistura de ambas substâncias hidrofílica e lipofílica.

Foram efectuados avanços significativos em anos recentes na formulação de matrizes de enchimento. Como exemplos podem ser mencionadas microemulsões ou nano-emulsões de fármaco encapsuladas como pré-concentrados na cápsula. Isto significa que a matriz de enchimento é uma micro- or nanoemulsão concentrada, i.e. uma combinação de um líquido lipofílico contendo o fármaco hidrofóbico, uma pequena quantidade de líquido hidrofílico e um tensioativo. Após administração oral a microemulsão torna-se diluída no fluido gastrointestinal. Alternativamente, a matriz poderá compreender só as substâncias, i.e. o fármaco, um lípido ou uma mistura de lípidos e um ou mais tensoativos. As substâncias irão, por administração, criar espontaneamente uma microemulsão (ou nanoemulsão) no fluido gastrointestinal . ΡΕ2275098

As cápsulas de gelatina mole consistem por exemplo de gelatina, água e um plastificante. Este poderá ser transparente ou opaco, e pode ser colorido e aromatizado se desejado. Os conservantes não são requeridos devido à baixa atividade da água no produto acabado. A gelatina mole pode ser revestida com material entérico resistente ou de libertação retardada.

Embora virtualmente qualquer forma de gelatina mole possa ser feita, as formas ovais ou oblongas são as normalmente selecionadas para administração oral. A formulação de fármaco melhorada de acordo com esta invenção é particularmente útil no tratamento de mulheres durante ou após a menopausa. Contudo, o método de acordo com esta invenção não está restringido a mulheres naquele grupo etário. 0 termo "metabolito" deverá ser entendido para cobrir qualquer metabolito de ospemifeno ou (desamino-hidroxi)toremifeno já descoberto. Como exemplos de tais metabolitos podem ser mencionados os metabolitos de oxidação mencionados em Kangas (1990) na página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI e TORE XVIII, e outros metabolitos do composto. O metabolito mais importante de ospemifeno é 4-hidroxi-ospemifeno, que tem a fórmula 9 ΡΕ2275098

A utilização de misturas de isómeros do composto (I) deverá também ser incluída nesta invenção. 0 composto (I) é preferencialmente ospemifeno. A formulação de fármaco melhorada de acordo com esta invenção é útil em qualquer aplicação de ospemifeno, especialmente quando o composto é utilizado para tratamento ou prevenção de osteoporose ou para tratamento ou prevenção dos sintomas relacionados com atrofia da pele, ou com a atrofia do epitélio ou da mucosa.

Uma forma particular de atrofia que pode ser inibida pela administração de ospemifeno é a atrofia uro-genital. Os sintomas relacionados com a atrofia urogenital podem ser divididos em dois subgrupos: sintomas urinários e sintomas vaginais. Como exemplos de sintomas urinários podem ser mencionados patologias de micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infeções do trato urinário, inflamação do trato urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência de urgência e perda urinária involuntária. Como exemplos de sintomas vaginais podem ser mencionados irritação, prurido, ardor, descarga 10 ΡΕ2275098 fétida, infeção, leucorreia, prurido vulvar, sensaçao de pressão e hemorragia pós-coito.

De acordo com dados prévios, a dose clinica ótima de ospemifeno deverá ser superior a 25 mg diários e inferior a 100 mg diários. Uma dose particularmente preferível foi sugerida no intervalo de 30 a 90 mg. A doses mais elevadas (100 e 200 mg diariamente), o ospemifeno exibe propriedades mais semelhantes àquelas de tamoxifeno e toremifeno. Devido à biodisponibilidade intensificada de acordo com o método desta invenção, pode ser previsto que possa ser conseguido o mesmo efeito terapêutico com doses inferiores às recomendadas anteriormente. A invenção será revelada mais em detalhe no seguinte Exemplo não restritivo.

Exemplo

Foi levado a cabo um estudo clínico de modo a avaliar a biodisponibilidade de ospemifeno dado como um comprimido, cápsula de gelatina dura e como uma solução

Os indivíduos Caucasianos machos saudáveis (n=23), de 18 a 35 anos de idade, foram sujeitos a 3 testes diferentes em que foram dados a) duas cápsulas de gelatina dura, contendo cada 30 mg de ospemifeno; b) um comprimido contendo 60 mg de ospemifeno; ou c) 3,7 g de uma solução contendo 60 mg de ospemifeno. Em c) o solvente foi uma 11 ΡΕ2275098 mistura de etanol-PEG-propilenoglicol (2,7:1:2,5). Os testes foram separados um dos outros por um período de eliminação de duração de pelo menos uma semana. Foram recolhidas amostras de sangue para a determinação de concentrações de ospemifeno no soro durante cada teste a diversos pontos de tempo após a administração. As concentrações de ospemifeno no soro foram determinadas utilizando HPLC em fase reversa com deteção por fluorescência após ativação fotoquímica.

Os resultados são mostrados na Figura 1, que revela a concentração média no soro de ospemifeno versus o tempo após administração após uma dose oral única de 60 mg de ospemifeno dada como duas cápsulas de gelatina dura de 30 mg (triângulos), como um comprimido de 60 mg (círculos) ou como uma dose de uma solução contendo 60 mg de ospemifeno (estrelas). Pode ser observado que as concentrações pico foram muito mais elevadas após a administração de solução ( 700 ng/mL) do que após o comprimido e as cápsulas duras, as quais foram muito semelhantes, 280 e 277 ng/mL, respetivamente. Concordantemente, os valores de AUC foram substancialmente superiores após a solução (aproximadamente 3000 ng h/mL) quando comparados com os valores de AUC de comprimidos e cápsulas duras (aproximadamente 2000 ng h/mL). Consequentemente pode ser concluído que a absorção de ospemifeno a partir da solução foi muito mais rápida e a biodisponibilidade muito mais elevada do que a partir dos comprimidos e das cápsulas duras. Adicionalmente, a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos diminuiu. 12 ΡΕ2275098

REFERÊNCIAS

Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Câncer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990 .

Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.

Christopher J H Porter and William N Charman. Lipid-based formulations for oral administration: opportunities for bioavailability enhancement and lipoprotein targeting of lipophilic drugs. J. of Receptor and Signal Transduction Research, 21(2&3), 215-257 (2001).

Lisboa, 23 de Agosto de 2012

Claims

ΡΕ2275098 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de fármaco oral líquida ou semissólida compreendendo uma quantidade terapeuticamente ativa de ospemifeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente promotor do fluxo biliar.
2. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 1 compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que referida formulação é uma suspensão.
4. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que referida formulação é uma emulsão.
5. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 4, em que referida formulação é uma micro-emulsão ou uma nanoemulsão.
6. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a formulação é um xarope. 2 ΡΕ2275098
7. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a formulação é um gel.
8. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a formulação é uma pasta.
9. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que referida formulação é embalada numa forma de dosagem unitária.
10. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 9, em que a forma de dosagem é a formulação encapsulada numa cápsula macia.
11. Uma formulação de fármaco oral liquida ou semissólida compreendendo uma quantidade terapeuticamente ativa de ospemifeno em combinação com um agente promotor do fluxo biliar.
12. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 11 compreendendo adicionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável.
13. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, em que referida formulação é uma suspensão. 3 ΡΕ2275098
14. A formulação de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, em que referida formulação é embalada numa forma de dosagem unitária.
15. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 14, em que a forma de dosagem é a formulação encapsulada numa cápsula macia. Lisboa, 23 de Agosto de 2012