KR20070005715A - 오스페미펜의 신규 경구 제제 - Google Patents

오스페미펜의 신규 경구 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 치료 활성 화합물 또는 그의 기하 이성체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 그의 대사산물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 액체 또는 반고체 경구 약제제에 관한 것이다:

Description

오스페미펜의 신규 경구 제제{Novel oral formulation of ospemifene}
본 발명은 활성 성분으로서 오스페미펜 또는 밀접하게 관련된 화합물을 포함한 액체 또는 반고체 약제제에 관한 것이다.
본 발명의 배경을 밝히고자 본 발명에서 사용된 공보와 다른 물질, 및 구체적으로, 숙련에 관한 추가 세부내용을 제공하는 경우는 참고 문헌에 속한다.
"SERM"(선택적 에스트로겐 수용체 조절자)들은 에스트로겐류 및 항에스트로겐 특성 모두를 가진다(Kauffman & Bryant, 1995). 그 효과는 뼈에서 에스트로겐과 같은 효과, 자궁과 간에서 부분 에스트로겐과 같은 효과, 및 유방암에서 순수한 항에스트로겐 효과를 가진 타목시펜과 토레미펜의 경우와 같이 조직-특이성이 있을 수 있다. 랄록시펜과 드롤록시펜은 이들의 항에스트로겐 특성이 탁월하다는 것을 제외하고, 타목시펜 및 토레미펜과 유사하다. 공개된 정보를 기준으로, 많은 SERM은 폐경증후군을 예방하는 것보다 더 야기하는 듯하다. 그러나, 이들은 나이 많은 여성에게 다른 중요한 장점이 있다: 이들은 총 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키며, 따라서 심혈관 질환의 위험을 줄이고, 이들은 골다공증을 예방할 수 있으며 폐경 후 여성의 유방암 성장을 억제한다. 또한 거의 순수한 항에스트로겐이 개발 중에 있다.
오스페미펜은 다음 화학식 (I) 화합물의 Z-이성체이며 토레미펜의 주요 대사산물 중 하나이고, 에스트로겐 작용제 및 길항제로 알려져 있다(Kangas, 1990; 국제특허공보 WO 96/07402 및 WO 97/32574).
Figure 112006079761886-PCT00001
화합물은 또한 (데아미노히드록시)토레미펜으로 지칭되고 또한 코드 FC-1271a하에 알려져 있다. 오스페미펜은 전형적인 호르몬 시험에서 비교적 약한 에스트로겐 및 항에스트로겐 효과를 가지고 있다(Kangas, 1990). 이것은 항-골다공증 작용이 있으며 실험 모델과 인간 자원자 모두의 총 및 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시킨다(국제특허공보 WO 96/07402 및 WO 97/32574). 또한 이것은 동물 유방암 모델에서 초기 단계의 유방암 발생에 항종양 활성이 있다. 오스페미펜은 또한 건강한 여성에게 갱년기 증후군에 유용한 효과가 있다고 알려진 첫 번째 SERM이다. 폐경기 후 여성에게 갱년기 질병, 즉 질 건조 및 성기능 장애의 치료를 위한 오스페미펜의 용도는 WO 02/07718에 기재되어 있다. 공개된 특허출원 WO 03/103649에서는 여성, 특히 폐경기 중 또는 그 후의 여성에게 아트로피의 억제를 위해 그리고 아트로피-관련 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 오스페미펜의 용도를 기재하고 있다.
[발명의 목적과 요약]
본 발명의 목적은 오스페미펜을 함유한 개선된 약제제를 제공하는 것이며, 여기서 약물의 흡수가 본질적으로 증가되며 플라즈마 수준의 변동성이 본질적으로 감소된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 치료 활성 화합물 또는 그의 기하 이성체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 그의 대사산물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 액체 또는 반고체 경구 약제제에 관한 것이다:
Figure 112006079761886-PCT00002
본 발명에서 "액체 제제"란 특히 액제, 액체에 분산된 고체 입자가 있는 현탁액, 액체에 분산된 액체 소적이 있는 에멀젼, 또는 시럽을 뜻한다.
"반고체 제제"란 특히 겔과 페이스트를 뜻한다.
바람직한 구체예에 따라, 액체 약제제는 단일 담체 또는 몇몇 담체의 혼합물일 수 있는, 적합한 담체 내 화합물 I의 용액이다. 화학식 I의 화합물은 수용해도가 매우 낮다. 따라서 담체는 바람직하게는 하나 이상의 친유성 성분을 포함한다. 향상된 생체이용율을 얻기 위해 광유와 같은 소화가 잘 안되는 오일 대신에 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 지방산, 포스포리피드, 등과 같은 소화가 잘되는 리피드를 사용하는 것이 바람직하다(Porter and Charman, 2001). 유용한 담체 또는 성분의 특정 그룹은 콜란(cholane) 유도체일 수 있다. 미국특허 제 4,117,121 호에서는 콜레스테롤 수준을 감소시키고 담즙 플로우를 증가시키는데 유용한 콜란 유도체의 그룹을 기재하였다. 그러나, 생체이용율 향상 성분은 이전에 언급된 것에 제한되지 않는다.
다른 바람직한 구체예에 따라, 리피드 약제제는 액체 중 화합물 I의 미세 고체 입자의 현탁액이다. 액체는 친유성 또는 친수성 액체 또는 몇몇 액체의 혼합물일 수 있다. 이 액체는 또한 용해된 성분을 포함할 수 있다. 분산된 약물 화합물의 입자 크기를 감소시킴으로써, 소화와 약물 방출에 이용되는 표면적이 증가된다. 바람직하게는 적어도 90%의 약물 물질이 150 마이크로미터보다 적은 입자 크기를 가질 것이며, 50%의 약물 물질이 25 마이크로미터보다 적은 입자 크기를 가질 것이다. 특히 바람직하게는, 90%의 약물 물질이 50 마이크로미터보다 적은 입자 크기를 가질 것이며, 50%의 약물 물질이 15 마이크로미터보다 적은 입자 크기를 가질 것이다.
제 3의 바람직한 구체예에 따라, 액체 제제는 에멀젼이다. 화합물 I의 수용해도는 매우 낮으므로, 에멀젼은 바람직하게는 수성상 중 친유성 상의 현탁액(예를 들어 친유성 액체 중 화합물 I의 용액, 수중유 에멀젼)이다. 에멀젼은 안정화제(계면활성제), 유화제 및 증점제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에 따라, 에멀젼은 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼이다. 마이크로- 및 나노에멀젼은 종래의 에멀젼과 비교하여, 등방성, 투명성 및 열역학적 안정성이 있다. 분산된 소적의 평균 크기는 마이크로에멀젼에서 전형적으로 약 10000 nm 이하 및 나노에멀젼에서 100 nm 이하이다.
제 4의 바람직한 구체예에 따라, 액체 제제는 시럽이다. 반고체 경구 제제의 전형적인 일예는 겔 및 페이스트이다. 겔은 젤라틴과 같은 젤라틴화제 또는 다당류를 화합물 I을 포함한 용액, 현탁액 또는 에멀젼에 첨가함으로써 생성된다. 바람직한 일 구체예에 따라, 겔은 EP 760651 B1에 따라 마이크로에멀젼에 젤라틴화제를 첨가하여 생성된다.
용액, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 제제가 많은 투여량을 위해 더 큰 병으로 포장될 수 있지만, 약제제를 단위 투여량 형태, 이를테면 캡슐에 포장하는 것이 바람직하다. 이러한 캡슐 제제는 소프트겔 캡슐이라 지칭된다. 소프트 젤라틴 캡슐(또는 소프트겔 캡슐)은 일체 외부 셀, 이를테면 젤라틴 셀 내 액체 또는 반고체 매트릭스를 구성한다. 약물 화합물 자체는 캡슐-충진 매트릭스(fill matrix)에서 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 존재할 수 있다. 충진 매트릭스의 특성은 친수성(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜) 또는 친유성(이를테면 트리글리세라이드 식물성유), 또는 친수성과 친유성 성분 모두의 혼합물일 수 있다.
최근 충진 매트릭스의 제제는 상당히 진보된 바 있다. 일예로서 캡슐 내 전농축액(preconcentrate)으로서 캡슐화된 약물의 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼이 언급될 수 있다. 이것은 충진 매트릭스가 농축된 마이크로- 또는 나노에멀젼, 즉 소수성 약물, 소량의 친수성 액체 및 계면활성제를 함유한 친유성 액체의 조합물이라는 것을 의미한다. 경구 투여 후 마이크로에멀젼이 위장액에서 희석될 것이다. 별도로, 매트릭스는 성분들만, 즉 약물, 리피드 또는 리피드 혼합물 및 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 성분들은 투여시 위장액에서 자발적으로 마이크로에멀젼(또는 나노에멀젼)을 생성할 것이다.
소프트겔 캡슐은 예를 들어 젤라틴, 물 및 가소제로 구성된다. 이것은 투명하거나 불투명할 수 있으며, 필요하다면 착색 및 풍미를 가할 수 있다. 방부제는 마무리한 제품에서 수활성이 낮기 때문에 필요하지 않다. 소프트겔은 장액-내성 또는 서방성 물질로 코팅될 수 있다. 실질적으로 어떠한 형태의 소프트겔도 제조될 수 있지만, 통상적으로 경구 투여를 위해 난형 또는 타원형이 선택된다.
본 발명에 따라 개선된 약제제는 특히 폐경기 중 또는 그 후에 여성을 치료할 때 유용하다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 이러한 연령의 그룹 여성에 한정되지 않는다.
"대사산물"이란 오스페미펜 또는 이미 알아내거나 알아낼 (데아미노히드록시)토레미펜 대사산물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 대사산물의 일예로서 문헌[Kangas (1990) on page 9]에 언급된 산화반응 대사산물((TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII)일 수 있으며, 특히 TORE VI 및 TORE XVIII, 및 화합물의 다른 대사산물이다. 오스페미펜 4-히드록시오스페미펜의 가장 중요한 대사산물은 다음 식을 가진다:
Figure 112006079761886-PCT00003
화합물 (I)의 이성체 혼합물의 용도가 또한 본 발명에 포함될 것이다.
화합물(I)은 바람직하게는 오스페미펜이다.
본 발명에 따라 개선된 약제제는 오스페미펜의 응용예, 특히 화합물이 골다공증의 치료 또는 예방에 또는 피부 아트로피, 또는 상피 또는 점막 아트로피에 관련한 증후군의 치료 또는 예방에 사용될 때, 유용하다.
오스페미펜의 투여에 의해 억제될 수 있는 아트로피의 구체적인 형태는 비뇨생식 아트로피이다. 비뇨생식 아트로피에 관한 증후군은 2 개의 서브그룹으로 구분될 수 있다: 비뇨 증후군과 질 증후군. 비뇨 증후군의 일예로서 배뇨 장애, 배뇨 곤란, 혈뇨, 빈뇨, 절박감, 요로 감염, 요로 염증, 야뇨, 요실금, 절박 요실금 및 불수의 요누출이 언급될 수 있다. 질 증후군의 일예로서 악취 분비, 감염, 백대하, 외음부 소양, 압박감 및 성교 후 출혈이 언급될 수 있다.
이전의 데이터에 따라, 오스페미펜의 최적 임상 투여량은 1일 25 mg 보다 크고 1일 100 mg보다 적다고 예상된다. 특히 바람직한 1일 투여량은 30 내지 90 mg로 제안된 바 있다. 더 큰 투여량(1일 100 및 200 mg)에서, 오스페미펜은 타목시펜과 토레미펜의 특성과 더 유사한 특성을 나타낸다. 본 발명의 방법에 따른 향상된 생물이용성 때문에, 동일한 치료 효과가 초기 추천된 것보다 낮은 투여량으로 성취될 수 있다는 것이 예상될 수 있다.
도 1은 60 mg의 정제(원), 2개의 경질 젤라틴 30 mg 캡슐(삼각형) 또는 액제(별)로서 투여된 60mg 오스페미펜의 단일 투여 후 오스페미펜의 혈청 농도 대 시간을 도시한 도면.
본 발명을 다음 비제한적인 실시예로 더 상세히 설명한다.
정제, 경질 젤라틴 캡슐 및 액제로서 제공된 오스페미펜의 생체이용율을 평가하기 위해 임상 연구를 수행하였다.
18 내지 35세의 건강한 백인 남성(n=23)에게 a) 각각 30 mg 오스페미펜을 함유한, 2개의 경질 젤라틴 캡슐; b) 60 mg 오스페미펜을 함유한 정제 하나; 또는 c) 60 mg 오스페미펜을 함유한 3.7 g의 액제를 제공하는 3종의 다른 시험으로 수행하였다. c)에서 용매는 에탄올-PEG-프로필렌글리콜의 혼합물이었다(2,7:1:2,5). 적어도 1 주간 지속한 장세척(washout) 기간에 의해 시험을 서로 분리하였다. 혈청 오스페미펜 농도의 측정을 위해 각 시험 중에 투여 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 수집하였다. 광화학 활성화 후 형광 검출에 의한 역상 HPLC를 이용하여 혈청 오스페미펜 농도를 측정하였다.
그 결과를 도 1에 제시하며, 도 1은 2개의 경질 젤라틴 30 mg 캡슐(삼각형), 60 mg의 정제(원), 또는 60 mg 오스페미펜을 함유한 액제의 투여량(별)으로 제공 된 60mg 오스페미펜의 단일 경구 투여 후 오스페미펜의 평균 혈청 농도 대 시간을 나타낸다. 피크 농도는 정제 및 경질 캡슐 후(이들은 매우 유사하여, 각각 280 및 277 ng/ml임)보다 액제의 투여 후(700 ng/ml) 훨씬 높았다는 것을 알 수 있다. 따라서, AUC-값은 정제 및 경질 캡슐의 AUC-값(약 2000 ng h/ml)에 비해 액제 후(약 3000 ng h/ml) 실질적으로 더 높았다. 따라서 액제로부터 오스페미펜의 흡수가 훨씬 빠르며 생체이용율이 정제와 경질 캡슐보다 훨씬 높다고 결론지을 수 있다. 따라서, 약동한적 변수의 변동성이 감소하였다.
본 발명의 방법이 다양한 구체예의 형태로 구체화될 수 있다는 것이 인정될 것이며, 구체예 일부는 본 발명에 기재되어 있다. 본 분야의 숙련 전문가에게 다른 구체예가 존재하며 본 발명의 정신으로부터 일탈하지 않는다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 구체예는 예시적인 것이며 한정하는 것으로 생각되지 않는다.
참고문헌
Figure 112006079761886-PCT00004

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 치료 활성 화합물 또는 그의 기하 이성체, 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 그의 대사산물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 액체 또는 반고체 경구 약제제:
    Figure 112006079761886-PCT00005
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물(I)이 오스페미펜인 약제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 액제인 약제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 현탁액인 약제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 에멀젼인 약제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 에멀젼이 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼인 약제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 시럽인 약제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 겔인 약제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 페이스트인 약제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 단위 투여량 형태로 포장된 약제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 투여량 형태가 소프트 캡슐로 캡슐화된 제제인 약제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 담체가 담즙 플로우 촉진제를 포함하는 약제제.
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