JPH08157355A - ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造用の両性医薬品溶液 - Google Patents

ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造用の両性医薬品溶液

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JPH08157355A
JPH08157355A JP7136277A JP13627795A JPH08157355A JP H08157355 A JPH08157355 A JP H08157355A JP 7136277 A JP7136277 A JP 7136277A JP 13627795 A JP13627795 A JP 13627795A JP H08157355 A JPH08157355 A JP H08157355A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル
封入若しくは錠剤製造用の両性医薬品溶液を提供する。 【構成】 ソフトゲル充填若しくはツーピスカプセル封
入若しくは錠剤製造用の両性医薬品の医薬上許容される
溶液であって、該両性医薬品と混合溶媒とを含み、該混
合溶媒が、混合溶媒の重量を基準として、10〜80重量％
のポリエチレングリコール、水酸イオン及び水素イオン
からなる群から選ばれる溶解度増加量のイオン種及び１
〜20重量％の水を含み、該イオン種が両性医薬品を部分
的にイオン化して溶液中に両性医薬品が遊離した形と塩
の両方の形で溶解して存在することを特徴とする上記溶
液。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の溶解度を部分
的イオン化により高めるための、高度に濃縮されたこれ
らの薬剤の主として非水で水に可溶な溶液を生ずる、新
規な溶媒系に関し、それらは、液体としては、液体を保
持するために密封されることができるソフトゲル類（以
前には軟弾性ゼラチンカプセルとして知られていた）お
よびツーピース（two piece)硬ゼラチン外殻中に封入さ
れるのに適し、半固体としては、ツーピース硬外殻カプ
セル中に封入されるのに適し、固溶体としては錠剤を製
造するのに適する。本発明の該溶媒系は、たやすく飲み
込むことができる程に少ない溶液量で医薬品を封入する
手段を与えるので有用である。さらに、動物用医薬品に
おける注入用（pour on)および塗布用（spot on)処方に
有用な医薬品の高濃度溶液を調製する手段を与える。
【０００２】
【従来技術】充填されたワンピース（one piece)のソフ
トゲル類は広く知られており、長年にわたり、種々の目
的に使用されてきた。ソフトゲル類は、嵌め込み式のツ
ーピース硬外殻カプセル類とは全く異なる性質を有する
ので、ソフトゲル類は液状充填剤を保持することができ
る。該充填剤としては工業用の接着剤から浴用油まで種
々でありうる。ごく通常には、該ソフトゲルは液体状の
ビヒクル若しくは基剤中で、ビタミン類や薬剤のような
消耗剤を封入若しくは含有させるために用いられる。一
般的には、すべての液状がソフトゲル封入用のビヒクル
若しくは基剤として適しているわけではない。例えば、
水、プロピレングリコール、グリセリンおよび低分子ア
ルコール類、ケトン類、酸類、アミン類、およびエステ
ル類はそれら単独ではソフトゲル中に充填することはで
きないし、存在させるとしても少量のみである。特に、
水の濃度が２０％を越えるとゼラチン外殻は溶解する。
ソフトゲルの充填剤として好適な液体は、植物油類、芳
香油類、芳香族及び脂肪族の炭化水素類、クロル化炭化
水素、エーテル類、エステル類などの水とは混和しない
液体から、ポリエチレングリコール類及び非イオン型界
面活性剤等の水と混和しうる不揮発性液体まで多様であ
る。
【０００３】ソフトゲルの充填用ビヒクルとしては、あ
る種の液体の使用は明らかに限定される。例えば、充填
液体のpHは2.５未満若しくは7.５より大であってはなら
ない。pHが2.５未満では該ゼラチンは加水分解されて漏
れを引き起こすし、一方、pHが7.５より大ではゼラチン
が架橋結合して（黄変して:tanned)該ゼラチン外殻の溶
解度を減少させる。そればかりではなく、水中油型、若
しくは油中水型のエマルジョンは、結局は分離してゼラ
チン外殻を溶かす水を遊離するので、ソフトゲルの封入
には適さない。液体として天然に存在するビタミン類及
び医薬品類は、ソフトゲルの封入に理想的に適する。こ
れらの天然に存在する液体は、同様にソフトゲル充填に
適する、混和可能な液状基剤と、たやすく混合される。
天然には固体で存在するビタミン類及び医薬品類は、主
として２つの方法、すなわち液状基剤中の該固体の懸濁
液として、若しくは適当な溶媒中の該医薬品の溶液とし
て、のいずれかの方法を用いて液状でソフトゲルに充填
することができる。各々の方法には、それぞれに付随す
る問題がある。例えば、懸濁液では、該固体の粒度は８
０メッシュ以下でなければならない。粗粒物質は、ソフ
トゲル充填用材が適性に機能することを阻害する。それ
らはまた、バッチ処理の全体を通して、良好な含有成分
の均一性を達成することを阻害する。
【０００４】対照的に、溶液は、一のバッチ中において
最大の含有成分の均一性を得るために、最適な液状を与
える。さらに溶液は、懸濁液に比べてより迅速でより均
質な医薬品の吸収を生じる。これらの顕著な技術的利点
のために、懸濁液よりも溶液が好適である。しかし、本
技術における１つの問題点は、医薬品の適切な溶液が常
に得られるとは限らないことである。制限の１つは大き
さである。多くの場合には、経済性や患者が受け入れる
といった観点から適切なソフトゲルを調製するために充
分な少量の溶媒量で医薬品を溶かすことは不可能であ
る。他の制限は溶媒そのものである。その溶媒は、高度
に濃縮された溶液を製造するために多量の医薬品を溶解
するのに充分な溶媒和力を保持していなければならず、
またそれでいて該ソフトゲルを加水分解したり、溶解
し、若しくは黄変させてはならないのである。
【０００５】
【発明の内容】本発明の主たる目的は、高濃度の医薬品
溶液の製造を可能にし、これら高濃度溶液がソフトゲル
内への充填に適するような溶媒系を供給することであ
る。ワンピース（one piece)のソフトゲルの様に、ツー
ピースの嵌め込み式硬カプセルも、長年にわたって種々
の目的に使用されてきた。ワンピースのソフトゲルとは
異なり、ツーピースカプセルは密封された系ではなく、
それゆえに一般的には液体を取り扱うのに適さない。し
かしながら、適性に密封され、若しくは該液体が、室温
では固体若しくは半固体である溶液に変換されるなら、
ツーピースカプセルは液体を漏らさずに取り扱うことが
できる。もしも、ツーピースカプセル中に含有される該
固溶体若しくは半固体溶液が、医薬品の高濃度溶液であ
るときには、溶液が懸濁液よりも有利となる点は、その
使用者及びその製造者のいずれもが利用できるというこ
とにある。とりわけ、医薬品のより迅速で、かつより均
質な吸収という利点を、ツーピースカプセルの使用者が
利用できるし、一方、バッチ処理における均一性という
利点はカプセルの製造者が利用できる。
【０００６】本発明のさらに目的とするところは、室温
では固体若しくは半固体である高濃度の医薬品溶液の製
造を可能にし、それらの溶液がツーピース硬外殻カプセ
ルの封入にも適する溶媒系を供給することである。室温
で固定である該高濃度溶液は、さらには錠剤の製造に適
するという有用性がある。大部分の医薬品はその性質が
酸性、塩基性、若しくは両性であるので、その塩基性
は、酸性、若しくは両性の性質にかかわらず少しの改良
で医薬品に同等に有用な溶媒系（医薬用基剤系）を供給
することは、さらに本発明が目的とするところである。
酸性、両性、若しくは塩基性の医薬品の高濃度の溶液を
製造することは、たやすく飲み込むことができるような
充分に小型のソフトゲル若しくはツーピースカプセル中
に、医薬品の単位投与量を封入することを可能にするの
で有用である。たやすく飲み込むことができる小型のソ
フトゲル若しくはツーピースカプセル中に単位投与量を
封入することは、患者が薬物療法を受け入れることを増
加させるので有用である。患者が薬物療法を受け入れる
ことが、処方箋医薬療法の主要な問題点の一つ、つま
り、患者が処方した養生法に従わないということ、を解
決するのに実質的な方法であるので、患者が受入れるこ
とはとくに処方箋調剤薬の場合に重要である。開示した
溶媒系の別の有用性としては、溶解された医薬品の生物
学的利用性を高めるということがある。生物学的利用性
の増加は、すでに溶液状態の医薬品を吸収部位に輸送し
た結果として生じるのであり、より迅速で、かつより均
一な吸収が起こることを可能にする。
【０００７】関連技術の記載 ウエバー（Weber)とモレナール（Molenaar) は米国特許
第３５５７２８０号で、筋肉注射、及び静脈内注射に、
若しくは小児科の場合においてはシロップ剤としての投
与に適するオキシテラサイクリンの水溶液の調製を教示
する。該ウエーバーとモレナール（以下ウエバー）の発
明は、オキシテラサイクリンを水に溶解することを含
み、その中には、限定された量のポリビニルピロリドン
が溶解され、適量のマグネシウム塩が添加されており、
溶液のpHは水酸化ナトリウムやアンモニア等の塩基を用
いて8.０−9.５の間に調整されている。ウエバーは水系
においてオキシテラサイクリンの溶解度を増加させるた
めに、ポリビニルピロリドンを用いているが、ウエバー
は、ポリビニルピロリドンが非水系において他の医薬品
の溶解度を増加させることにも有用であろうということ
については、教示していないし示唆もしていない。それ
ばかりか、ウエバーにより教示される水性溶液は、これ
らの水性溶液がゼラチン外殻を溶解するだろうから、ソ
フトゲル若しくはツーピースカプセルへの封入のいずれ
にも全く適さない。
【０００８】本発明は、そのうえ多数の点でウエバーと
相違する。ウエバーは、比較的希薄な溶液（１−２０
％）の調製を教示するのに対し、本発明では、ウエバー
に開示されているよりもさらに技術を要するような、一
段と高濃度の溶液（３０−８０％）の製造について教示
するのである。ウエバーが３欄の２５行で、例えばマグ
ネシウムの様なキレートに適する塩が、オキシテラサイ
クリンの溶解度を増加させるのに不可欠であると教示し
ているのに対し、本発明では、溶解度を高めるためのキ
レート形成の助けなしに、医薬品の非水系高濃度溶液を
調製することを教示する。ウエバーと本発明の両者と
も、それらの医薬組成物を製造する場合に、塩基、すな
わち水酸化ナトリウム、を用いるが、両者の発明におい
て水酸化ナトリウムの果たす役割は相違する。ウエバー
はオキシテラサイクリン溶液のシェルフライフを増加す
べく、pHを8.０−9.５に調整するために水酸化ナトリウ
ムを用いるが（メルクインデックス第９版 ９０４ペー
ジ参照）、本発明では、水酸化ナトリウムを本系で溶媒
和されうる様な酸性薬剤のイオン型が、その加えた量に
対応して形成されることで酸性医薬品の溶解度を増加さ
せるために使用する。
【０００９】ガーデラ（Gardella）らは、米国特許第４
００２７１８号の３欄、４７行で、ソフトゲルに適した
溶液を調製するために少量のポリビニルピロリドン若し
くはグリセリンを、液状ビヒクル、すなわちポリエチレ
ングリコール中に微細ジゴキシンの溶解を促進するため
に用いることを教示する。ポリビニルピロリドン若しく
はグリセリンを、溶解の促進若しくは加速のための調剤
薬として用いることを教示しているだけのガーデラとは
異なり、本発明では限定された量の液体に溶解可能な医
薬品の量を増大若しくは増加させるために、グリセリン
若しくはポリビニルピロリドンを用いることを教示する
のである。さらに対照的に、ガーデラは封入のためのき
わめて希薄な溶液（0.１％）の製造を教示するだけであ
るのに対して、本発明では高濃度（３０−８０％）溶液
の製造を教示するのである。本発明に係る溶液はガーデ
ラの教示するものよりも３００−８００倍も濃縮されて
いるので、ガーデラの教示するところは本発明には適用
できない。そればかりか、ガーデラは、グリセリン、プ
ロピレングリコール、若しくはポリビニルピロリドンが
医薬品の溶解度を増加してこれらの薬剤の３０−８０％
の溶液を製造するのに有用であろうと示唆することさえ
もしていない。ワグナー（Wagner）は米国特許第４５６
２１９２号で、ポリビニルピロリドンを医薬処方物のた
めの調剤薬（佐剤）として用いることを示唆している。
しかし、ワグナーはポリビニルピロリドンが、限定され
た量の液体中で医薬品の溶解度を増加させることに有用
であることについては何らの教示も示唆していない。
【００１０】発明の概要 本発明は一般的には、酸性、塩基性、若しくは両性のい
かなる医薬品の溶解度をも部分的にイオン化させること
により高めて、ソフトゲル充填やツーピースカプセル封
入や錠剤の製造用の主として非水の高濃度溶液を製造す
るための医薬用基剤系（溶媒系）に関し、ソフトゲル充
填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造用
の酸性医薬品の医薬上許容される溶液であって、該酸性
医薬品と混合溶媒とを含み、該混合溶媒が、混合溶媒の
重量を基準として、１０〜８０重量％のポリエチレング
リコール、溶解度増加量の水酸イオン及び１〜２０重量
％の水を含み、該水酸イオンが酸性医薬品を部分的にイ
オン化して溶液中に酸性医薬品が遊離の酸とその塩の両
方の形で溶解して存在することを特徴とする上記医薬上
許容される溶液を提供する。さらに本発明は、開示した
溶媒系の単純な改良に関し、同じくソフトゲルの充填、
カプセル封入や、若しくは錠剤製造に適する塩基性医薬
品の高濃度溶液を製造するために、水素イオンが水酸イ
オンの代わりに置き換えられて、その結果いかなる塩基
性医薬品もポリエチレングリコールへの溶液を増加す
る。
【００１１】ここで用いられるポリエチレングリコール
は、平均分子量約２００−１０0,０００ダルトン（これ
より先、すべての分子量はダルトンで表示する）を有す
る。さらに、選択されるポリエチレングリコール分子量
は、製造される溶液の型に影響する。平均分子量が約２
００−８００，好ましくは約４００−７００，特に好ま
しくは約６００を有するポリエチレングリコールは、液
状であるソフトゲル充填液に適する。平均分子量が約８
００−１0,０００、好ましくは約2,０００−8,０００を
有するポリエチレングリコールは半固体のソフトゲル充
填剤に適し、又平均分子量が約１0,０００−１０0,００
０の間、好ましくは約１5,０００−６0,０００を有する
ポリエチレングリコールは固体のソフトゲル充填固溶体
を与える。ポリエチレングリコールの等価体としては、
種々のアルコール類とのポリエチレングリコールエーテ
ル類等の類似体を挙げることができ、これにはテトラグ
リコール、すなわちポリエチレングリコールとテトラハ
イドロフルフリルアルコールのエーテル、及びポリエチ
レングリコールの共重合体をあげることができるが、こ
れらに限定されない。さらにポリエチレングリコール中
への医薬品の溶解度の増加は、４−１２重量％のグリセ
リン若しくはプロピレングリコール、及び／又はさらに
１−２０重量％のポリビニルピロリドンを加えることに
より達成されるが、該ポリビニルピロリドンは、好まし
くは約１0,０００−１０0,０００の間の平均分子量を有
する。
【００１２】酸性医薬品類のためには、グリセリン、エ
タノール、プロピレングリコール等のヒドロキシイオン
を持つ液体の濃度は出来る限り低く保つほうが良い。対
照的に該溶媒系での水の濃度は出来る限り高くすべきで
ある。本発明は、さらにソフトゲル若しくはツーピース
カプセルの充填若しくは錠剤の製造に適する、酸性の医
薬品であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタ
シン、及びアセトアミノフェンの高濃度溶液に関し；該
イブプロフェン溶液はポリエチレングリコール中に40−
80重量％のイブプロフェン、イブプロフェン１モル当た
り0.５−1.５モルの水酸イオン、１−２０重量％の水、
及び４−１２重量％のグリセリン若しくはプロピレング
リコールを含み、この中で該水酸イオンは、さらに好ま
しくはイブプロフェンの１モル当たり0.２−0.５モルの
範囲であり、該ナプロキセン溶液はポリエチレングリコ
ール中に２０−５０重量％のナプロキセン、ナプロキセ
ン１モル当たり0.２−0.９モルの水酸イオン及び１−２
０重量％の水を含み、ここで該水酸イオンはさらに好ま
しくはナプロキセン１モル当たり0.４−0.６モルの範囲
であり、該インドメタシン溶液は、ポリエチレングリコ
ール中３０−６０重量％のインドメタシン、インドメタ
シン１モルあたり0.５−1.０モルの水酸イオン及び１−
２０重量％の水を含み、また、アセトアミノフェンの溶
液はポリエチレングリコール中２５−４０重量％のアセ
トアミノフェン、アセトアミノフェン１モル当たり0.４
−1.０モルの水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含
む。
【００１３】上記酸性医薬品の該溶液中への溶解度は、
さらに３−１０重量％のグリセリン、若しくはプロピレ
ングリコール若しくは１−２０重量％のポリビニルピロ
リドンを加えることにより、さらに２−１０％増加し、
より高い割合（＞５％）のポリビニルピロリドンは座
薬、ツーピースカプセル類、及び錠剤の製造により好適
である。本発明は、上記医薬品の至適な高濃度溶液の治
療に有効な量をその中に含む、ソフトゲル若しくはツー
ピースカプセル若しくは錠剤を含むイブプロフェン、ナ
プロキセン、インドメタシン、及びアセトアミノフェン
の単位投与剤にも関する。酸性医薬品について開示され
たのと全く同様に、開示した分子量範囲においてポリエ
チレングリコール溶媒を選択すれば塩基性医薬品の溶
液、半固体、及び固溶体が製造できる。
【００１４】該塩基性医薬品の例としては、シメチジ
ン、ラニチジン、ニフェジピンが挙げられるが、それら
に限定されない。最後に、本発明は両性医薬品の溶解度
を増加させるための溶媒系に関し、ここで、水素若しく
は水酸イオンのいずれかを両性薬剤を上述のポリエチレ
ングリコール系中で部分的にイオン化して溶解度を増加
させるために使用することができる。本発明はさらに、
開示した該系の改良に関し、ここで重要な医薬品のイオ
ン化可能な種は、その製剤学的に許容しうる塩の形態で
直接にポリエチレングリコール系に加えられる。フリー
体の医薬品とその塩の適切な比率を選ぶことにより、そ
の薬剤の溶解度を最大にすることができる。
【００１５】詳細な説明 本発明は医薬品の高濃度溶液を製造するための溶媒系を
含み、ここで、製造された該溶液は特にソフトゲルの充
填に好適である。本発明の該溶媒系とともに使用するの
に適する医薬品は、酸性、塩基性、若しくは両性のいず
れかの化合物、すなわち容易にイオン化する化合物であ
る。開示した溶媒系を用いる具体例として４種の酸性医
薬品、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、及びアセトアミノフェンをあげることができる。酸
性医薬品を替えて本発明の教示する溶媒系を使用するこ
とにより、当業者はいかなる酸性医薬品の高濃度溶液を
製造することができるであろうし、該濃縮溶液はソフト
ゲル中の充填に適するであろう。本溶媒系はポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）をその基材として用い、好まし
くは平均分子量が約２００−１０0,０００の間であり、
最も好ましくは、液状充填剤としては平均分子量が約４
００−６００の間であり、半固体充填剤としては約８０
０−１0,０００の間であり、固体充填剤としては１0,０
００−１０0,０００の間である。イオン化しない酸性医
薬品は疎水結合部位を有する溶媒を用いることにより、
ポリエチレングリコール中に幾分かの溶解度を持つ。し
かし、この溶解度だけでは、容易に飲み込むことができ
る程に充分に小型のソフトゲル中に単位投与量を封入す
ることを可能にするような、高濃度の溶液を製造するの
には不十分である。例えば、第１表には酸性医薬品のイ
ブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、及びア
セトアミノフェンのポリエチレングリコール中への溶解
度と、透明な溶液として単位投与量を封入するのに必要
な対応する最低限のソフトゲルカプセルサイズを示す。
さらに第１表は、開示した溶媒系中への同じ医薬品の溶
解度と、対応して小型となったソフトゲルサイズを示
す。開示した溶媒系においては、溶解度の増加は一部に
は該溶媒、すなわちポリエチレングリコールが、別の親
水結合部位を利用してイオン化した（親水性）の種を溶
媒和するという一層の能力を有することによるものであ
ろう。
【００１６】
【表１】 第１表 ポリエチレングリコール及び本発明の溶媒系に対する各種酸性医薬品 の溶解度及びカプセルサイズ。 ─────────────────────────────────── ポリエチレン グリコール 600 本発明の溶媒系 ───────── ─────────── 単 位 溶解度 最小カ1) 溶解度 最少カプ 薬 剤 投与量 （％） プセル セルサイ サイズ ズ イブプロフェン ２００ ２３ 14 長型 ６７ ５ 長型 ナプロキセン ２５０ １５ 20 長型 ４０ ７ 長型 インドメタシン ２５ ２５ １ 円型 ３５ １ 円型 アセトアミノフェン ５００ ２５ 30楕円型 ３５ 20楕円型 ─────────────────────────────────── 1) 懸濁液ではなく、透明な充填溶液となるようにした場合の最少カプセル
【００１７】従って、本溶媒系は酸性医薬品のポリエチ
レングリコール中への溶解度を、溶液化することができ
る該酸性薬剤の種（イオン化したもの、及びイオン化し
ていないもの）を増加させることにより、また、これら
の種に適切な溶媒和を与えることにより増加させるので
ある。本溶媒系はこの様な溶解度の増加を、ポリエチレ
ングリコールの疎水及び親水結合部位を利用して、また
さらには、お互いに相補的に働いて、そのどれか一のみ
を添加した場合に生じるよりも大きな全体の溶解度を生
み出す様な付加添加物の組み合わせを使用することによ
り達成しているのである。本発明における、この付加添
加物としては、水酸イオン、水、グリセリン、及び／又
はポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００１８】本溶媒系における最も単純な組成では、ポ
リエチレングリコール、水酸化ナトリウム、及び水を含
み、該ポリエチレングリコールは酸性医薬品のフリー体
を単量体、２量体、３量体、その他の形態で溶解するの
に作用し、該水酸化ナトリウムは該酸性医薬品のナトリ
ウム塩を部分的にのみ形成するのに充分な量が存在し、
又、存在する少量の水は該酸の塩の周囲に溶媒和領域を
形成してポリエチレングリコール中に溶解することを可
能にするように作用する。第２表は、いくつかの該付加
添加物の添加がＰＥＧ ６００、すなわち平均分子量６
００を有するポリエチレングリコール中へのイブプロフ
ェンの溶解度に与える相乗的効果について示す。第２表
が示すように、ＰＥＧ ６００中で水酸イオンと水を組
み合わせることによりイブプロフェンの６７％溶液が製
造されるのに対し、添加物がないＰＥＧ ６００では２
３％溶液を与える。本溶媒系により生み出された溶解度
の増加は全体で４４％であった。この実験によって試験
した他の３つの酸性医薬品についても同様の結果が得ら
れ、本発明において試験しなかった他の酸性医薬品につ
いても、水酸化ナトリウムと水の組み合わせが、ＰＥＧ
中への溶解度の類似の増加をもたらさないであろうと信
じる理由はない。
【００１９】
【表２】 第２表 付加添加物が、ＰＥＧ６００中へのイブプロフェンの溶解度に及ぼす 影響 ────────────────────────────── イブプロ PEG600 グリセリン 水 M/E1) イブプロ フェン フェン溶 （mg) （mg) （重量％） （重量％） OH 解度 ────────────────────────────── ２００ ８７０ ０ ０ ０ ２３％ ２００ １００ ０ 4.５ 0.３ ６１％ ４０２ １００ 3.３ 6.４ 0.３ ６７％ ────────────────────────────── 1) Ｍ／Ｅ＝各酸性薬剤に対する水酸イオンのモル数
【００２０】ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中のイ
ブプロフェン（第３表）、若しくはナプロキセン、イン
ドメタシン、若しくはアセトアミノフェンに水酸化ナト
リウム及び水を添加することは、ある点に至るまではそ
の医薬品の溶解度を増加させる。この点を越えてさらに
水酸化ナトリウムを添加すると逆の効果がおこり、該医
薬品をナトリウム塩として溶液から析出させる。水酸化
ナトリウムの至適量、すなわちポリエチレングリコール
中への該酸性医薬品の最大の溶解度を与える水酸化ナト
リウムの量は、試験したすべての場合に該酸性薬剤中の
酸のそれぞれのモルに対して１モルよりもすくなかっ
た。すなわち、該水酸化ナトリウムの濃度は、常に１モ
ル当量よりも少なかった。ＰＥＧ ４００中のイブプロ
フェンの具体例においては（第３表）、溶解度は該水酸
化ナトリウムが約0.３モル当量（0.３モルの水酸化ナト
リウム／１モルの一塩基酸化合物のイブプロフェン）存
在する場合に最大であった（４７％）。
【００２１】
【表３】 第３表 ＰＥＧ４００中へのイブプロフェンの溶解度に及ぼす水酸化 ナトリウムの影響 ────────────────────────────────── イブプロ ポリエチレン 水酸化ナ 水 性 状 フェン グリコール400 トリウム （mg) （mg) （M/E) （重量％） （室 温） ────────────────────────────────── ２００ ２００ 0.１ 1.５ 不溶（少量の沈殿） ２００ ２００ 0.２ 2.８ 可溶 ２００ ２００ 0.３ 4.１ 可溶 ２００ ２００ 0.４ 5.２ 可溶 ２００ ２００ 0.５ 6.６ 不溶（固体混和物） ──────────────────────────────────
【００２２】前述した考察中で水酸化ナトリウムを水酸
化カリウムに置き換えると、予期せぬ結果がえられた。
水酸イオンが等モル濃度において、イブプロフェン、ナ
プロキセン、インドメタシン、及びアセトアミノフェン
の溶解度は、水酸化ナトリウムの存在下よりも水酸化カ
リウムの存在下でより大きかった。そればかりか、析出
が生じることなくポリエチレングリコール中に酸性医薬
品の高濃度溶液を製造するために、水酸化ナトリウムよ
りも断然高い濃度の水酸化カリウムが使用できた。例え
ば、ＰＥＧ ４００中のイブプロフェンの場合には、0.
５以上のモル当量の水酸化ナトリウムの存在で析出がお
こるのに対して、１モル当量の水酸化カリウムの存在下
では４℃でさえ析出は生じなかった（第４表）。従っ
て、水酸化カリウムは水酸化ナトリウムよりも大幅に酸
性医薬品の溶解度を増加させるのみならず、広範な濃度
範囲において低温（４℃）ですら輸送中に起こりうる様
な析出が生じることが殆どないので、水酸イオンの好ま
しい形態である。
【００２３】上述の結果はナトリウムとカリウムイオン
の相対的大きさに基づいて、とても良く説明できる。カ
リウムイオンは、ナトリウムイオンよりも大きい。故
に、カリウムイオンの電荷はより広い面積に分散されて
いるのでより低い溶媒和しか必要とせず、その結果他の
種により溶媒和可能となるのである。従って、カリウム
と同じかより大きい製剤学的に許容しうるカチオンと共
存するとき、アンモニア等のいかなるヒドロキシド種
も、酸性医薬品の高濃度溶液を製造するのに同等に若し
くはより適するはずである。もしもポリエチレングリコ
ール、水酸イオン、及び水の系で製造されるものよりさ
らに溶解度を２−１０％増加させることを望むなら、グ
リセリンとプロピレングリコール、またはポリビニルピ
ロリドンのいずれか若しくは両者を、開示した系に添加
することが必要である。グリセリンは、好ましくは３−
１２重量％の範囲の濃度で存在する場合に、イブプロフ
ェンの溶解度を増加させるのに特に有効である。最も好
ましい濃度範囲は、４−８重量％である。ポリビニルピ
ロリドンは、開示した系において濃度範囲が１−２０％
で存在する場合に酸性医薬品の溶解度を増加させる。ポ
リビニルピロリドンの好ましい平均分子量は１0,０００
−１０0,０００である。本系に対してポリビニルピロリ
ドンの添加は、２種の機能として働き得る。ソフトゲル
の充填に適する高濃度の溶液を製造することを可能にす
るように溶解度を増加するばかりではなく、膣若しくは
直腸座薬としての使用されるソフトゲルの充填に適する
様な、高濃度のみならず高度に粘稠な溶液を製造するこ
とを可能にするので有用である。開示した全体の範囲の
分子量でポリビニルピロリドンにより溶解度は増加する
が、その範囲の終端の高い分子量におけるポリビニルピ
ロリドン類は、座薬の製造に使用することが好適であ
る。
【００２４】比較的高い分子量のポリビニルピロリド
ン、又は高分子量のポリエチレングリコールのいずれか
を５−１０重量％で用いると、室温では半固体か固溶体
でありその結果漏れのないツーピースカプセルに適する
ような酸性医薬品の高濃度溶液の製造が可能になる。さ
らに、該固溶体は当業者に知られた方法で錠剤も製造で
きるという有用性もある。開示した溶媒系を用いると、
いかなる酸性の医薬品の単位投与量も、該酸性医薬品の
高濃度溶液をソフトゲル若しくはツーピースカプセルに
封入することにより製造することができ、ここで充填溶
液（液体若しくは固体）は、その中に溶解された治療上
有効な量の酸性薬剤を含む。この投薬される量は、使用
する酸性医薬品、投与方法、必要とする治療、大きさ、
年令、治療を受ける患者の体重、その他により異なる。
すでに開示した溶解度増大補助剤は別として、本発明の
高濃度溶液は、適当な保存剤、安定剤、若しくは湿潤
剤、又は色素物質を含むことができる。製剤学的に許容
しうる保存剤としては、例えば、ベンジルアルコール等
が挙げられる。水酸イオンの替わりに水素イオンに置き
換えることにより、開示した溶媒系はソフトゲル充填や
カプセル封入、若しくは錠剤製造に適する塩基性医薬品
の高濃度溶液を製造できる様に、塩基性医薬品のポリエ
チレングリコール中への溶解度を増大させるための変更
が加えられる。一例として、塩基性医薬品のチオリダジ
ンはＰＥＧ ４００に室温よりも少々低い温度では不溶
であったが、チオリダジンは水素イオンの存在下ではＰ
ＥＧ ４００に温度が−５℃まで低下した場合において
も溶解可能であった（第４表）。
【００２５】
【表４】 第４表 水素イオンの存在及び非存在下における、塩基性薬剤チオリダジン のＰＥＧ４００中への溶解度 ────────────────────────────────── 成 分 組成物１ 組成物２ ────────────────────────────────── チオリダジン ２5.０ ２5.０ 塩 酸 0.０ 2.４ 水 8.０ 8.０ ポリエチレングリコール 400 １５0.０ １５0.０ プロピレングリコール １2.０ １2.０ アルコール（米国局方） 8.０ 8.０ ポビドン(Povidone) 5.０ 5.０ （ポリビニルピロリドン） ５℃における結果 不 溶 可 溶 ──────────────────────────────────
【００２６】他の例として、本発明の高濃度溶液を形成
することに好適な塩基性医薬品としては、シメチジン、
ラニチジン、及びニフェジピンが挙げられるがこれらに
限定されない。製剤学的に許容しうる水素イオンの供給
源としては、塩酸、臭化水素酸、及び硫酸等の鉱酸類、
及びフマル酸、マレイン酸、酒石酸、（メタン、エタ
ン、及びベンゼン）スルホネート類、クエン酸、及び林
檎酸等の有機酸があげられる。開示した溶媒系のそれぞ
れの成分が溶解度の増加に果たす寄与は第５表から明ら
かであり、ここで、塩基性医薬品のシメチジンの最大の
溶解度は、ポリエチレングリコールから、開示した系を
通じて段階的に報告されている。
【００２７】
【表５】 第５表 本発明の溶媒系の各成分がシメチジンの溶解度増加に果たす寄与 溶媒系 溶媒比率 シメチジンの最大 （％） 溶解度（重量％） ポリエチレングリコール １００ 8.６％ （ＰＥＧ）６００ ＰＥＧ６００／グリセリン／水 85：５：10 １1.７％ ＰＥＧ６００／グリセリン／水／ 82：５：12：１ ２1.３％ 0.２５モル当量塩酸 ＰＥＧ６００／グリセリン／水／ 79：５：14：２ ＞２1.３％ 0.２６−0.５０モル当量塩酸 テトラグリコール1)／グリセリン 36：20：29：15 〜 ５０％ ／水／１モル当量塩酸 1) テトラグリコールは、テトラヒドロフルフリルアルコールのポリエチレング リコールエーテルであり、ポリエチレングリコールの同価体の一つ。
【００２８】酸性、又は塩基性の医薬品の高濃度溶液を
製造するためにここで開示した概念は、両性の化合物、
すなわち酸及び塩基の性質を有する化合物、に同様に適
用できる。本発明での使用に好適な両性医薬品の例とし
ては、アミノ酸、メチルドーパ（実施例３参照）、及び
エナラプリルがあげられる。ソフトゲル封入に適する医
薬品高濃度溶液を製造するために、医薬品のイオン化可
能な種（塩）及びその非イオン化種（フリーの医薬品）
の両者を適切な比率で直接にＰＥＧ及び水の中に加える
ことも本発明の概念に含まれる。この場合に、医薬品の
所望の比率をイオン化（中性化）するための水酸若しく
は水素イオンのようなイオン化剤の使用は避けられ、若
しくは減じられる。以下の実施例は実例としてのみ与え
られたものであって、当業者にとっては物質及び方法の
改良がこの開示から自明のものであるので、決して本発
明の思想や範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００２９】
【実施例】
実施例１ エトドラックの高濃度溶液の調製 下記の配合によりエトドラック(Etodolac)の高濃度溶液
（27％) が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適し
ていた。 ＊イ エトドラック ２００．０ｍｇ 水酸化カリウム １８．４ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．４モル当量） 水 １８．４ｍｇ グリセリン ５９．７ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ４４９．５ｍｇ 計 ７４６ ｍｇ ＊イ １，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−〔３，４−ｂ 〕インドール−１−酢酸
【００３０】実施例２ アテノロールの高濃度溶液の調
製 下記の配合によりアテノロール(Atenolol)の高濃度溶液
（６％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適し
ていた。 ＊ヘ アテノロール ５０．００ｍｇ 塩酸 ４１．１４ｍｇ （１０．０％溶液） （０．６モル当量） ポリエチレングリコール６００ ７５５．９ ｍｇ 計 ８４７．０４ｍｇ ＊ヘ ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポキ シ〕ベンゼンアセタミド
【００３１】実施例３ メチルドーパー溶液の調製 下記の配合によりメチルドーパー(Methyldopa)の溶液
（４０％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適
していた。 ＊ヌ メチルドーパー ２５０．０ ｍｇ 塩酸 ９４．５ ｍｇ （３６．５％溶液） （０．９モル当量） グリセリン ５０．０ ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ２３０．５ ｍｇ 計 ６２５．０ ｍｇ ＊ヌ ３−ヒドロキシ−α−メチル−Ｌ−チロシン
【００３２】参考例１ 酸性医薬品の高濃度溶液の製造 酸性医薬品をポリエチレングリコール、若しくはポリエ
チレングリコール及びグリセリン、若しくはポリエチレ
ングリコール及びポリビニルピロリドン、若しくはポリ
エチレングリコール、グリセリン及びポリビニルピロリ
ドン中に分散することにより、混合物を１０ｇ調製し
た。その後、水酸化物の水溶液を加えた。混合を容易に
するために、該混合物を６０℃に温めた。該混合物をそ
の後に必要な温度に冷却し（室温若しくは４℃）、引き
続き２−７日間にわたり時々撹拌した。その後、酸性医
薬品が該組成での溶解度が過剰になっているかどうかを
判定するために該混合物を目視により検査した。
【００３３】参考例２ 酸性医薬品の飽和溶解度 混合物を、過剰の酸性医薬品の存在下で、かつ少なくと
も７日間継続的に撹拌したことを除き、参考例１の記載
の方法により調製した。混合物をその後、デュラポア(D
urapore)0.４５Ｍのフィルターで濾過して濾液を分析し
た。特定の酸性医薬品の飽和溶解度をひとたび測定すれ
ば、参考例１で述べた操作を利用して飽和点若しくはそ
れに近い点で、その特定の薬剤の高濃度溶液を調製する
ことができる。そのようにして調製された高濃度溶液
は、その後ソフトゲル、若しくはツーピースカプセル封
入、若しくは錠剤の製造に適する。
【００３４】参考例３ イブプロフェンの高濃度溶液の
製造 以下はイブプロフェンの高濃度溶液（６７％）を製造す
る方法であり、それはソフトゲル充填剤として適する。 イブプロフェン ４０２ ｍｇ 水酸化カリウム ３8.４ ｍｇ （0.３モル当量） ポリエチレングリコール ６００ １００ ｍｇ 水 ３8.４ ｍｇ （6.４重量％） グリセリン／若しくはプロピレングリコール １9.８ ｍｇ （3.３重量％） 計 ５９8.６ ｍｇ
【００３５】参考例４ ナプロキセンの高濃度溶液の製
造 以下は、ナプロキセンの高濃度溶液（３5.９％）の一般
的な製造方法であり、ソフトゲル充填剤として適する。 ナプロキセン １ 当量 （３5.９重量％） 水酸化カリウム ５０％水溶液として 0.５０モル当量 ポリエチレングリコール ６００ 残部
【００３６】参考例５ インドメタシンの高濃度溶液の
製造 以下はソフトゲル充填剤として適するインドメタシンの
高濃度溶液（３4.５％）の一般的な製造方法である。 インドメタシン １ 当量 （３4.５重量％） 水酸化カリウム 1.０８ モル当量 ポリエチレングリコール ６００ 残部
【００３７】参考例６ アセトアミノフェンの高濃度溶
液の製造 以下はソフトゲル充填剤として適するアセトアミノフェ
ンの高濃度溶液（３5.０％）の一般的製造方法である。 アセトアミノフェン １ 当量 （３５重量％） 水酸化カリウム １ 当量 ポリエチレングリコール ６００ 残部
【００３８】参考例７ シメチジンの高濃度溶液の製造 以下はソフトゲル充填剤として適する、シメチジンの高
濃度溶液（５０重量％）の製造方法である。 シメチジン ５０重量％ 塩酸 ７５重量％ テトラグリコール＊ １８重量％ グリセリン １０重量％ 水 １4.５重量％ ＊テトラグリコールはテトラヒドロフルフリルアルコー
ルのポリエチレングリコールエーテルである。
【００３９】参考例８ ジクロフェナク ナトリウムの
高濃度溶液の製造 以下は、ソフトゲル充填剤として適し、かつ8.０重量％
の水を含有する、ジクロフェナク ナトリウムの高濃度
溶液（２０重量％）の製造方法である。 ジクロフェナク ナトリウム １０0.０ ｍｇ ポリエチレングリコール ６００ ３５7.７ ｍｇ 塩酸（３6.５％ ２／２溶液） 6.５ ｍｇ （0.２ モル当量） 水 ３5.８ ｍｇ 計 ５０0.０ ｍｇ
【００４０】参考例９ イブプロフェンの半固体の高濃
度溶液の製造 以下は、硬ゼラチンカプセルの封入に適する、イブプロ
フェンの半固体の高濃度溶液（３４重量％）の製造方法
である。 イブプロフェン ２０6.３ ｍｇ ポリエチレングリコール ４０００ ３３6.３ ｍｇ ポリエチレングリコール ４００ ３7.４ ｍｇ 水酸化カリウム ２0.０ ｍｇ （0.３５ モル当量） 計 ６０0.０ ｍｇ 該ポリエチレングリコール ４００、及び４０００は、
透明溶液が得られるまで、６０℃に温めた。該薬剤と粉
末水酸化カリウムを溶解物の中に分散し約３０分間撹拌
した。その後この溶液を透明にした後、６０℃で硬カプ
セル中に封入した。
【００４１】参考例１０ ナプロキセンの半固体の高濃
度溶液の製造 以下は、硬ゼラチンカプセル中への封入に適する、ナプ
ロキセンの半固体の高濃度溶液（４３重量％）の製造方
法である。 ナプロキセン ２６0.４ ｍｇ ポリエチレングリコール ４０００ ２８5.４ ｍｇ ポリエチレングリコール ４００ ３1.７ ｍｇ 水酸化カリウム ２2.５ ｍｇ （0.３５ モル当量） 計 ６０0.０ ｍｇ カプセルは参考例１０に記載した方法に類似した方法で
製造した。
【００４２】参考例１１ ナプロキセンの高濃度固溶体
の製造 以下は、錠剤の製造に適するナプロキセンの高濃度（４
０重量％）固溶体の製造方法である。 ナプロキセン ２５0.０ ｍｇ ポリエチレングリコール ２０，０００ ３３8.５ ｍｇ 水酸化カリウム １8.２５ ｍｇ （0.３ モル当量） 計 ６２5.０ ｍｇ ポリエチレングリコール ２０，０００を８０℃に加熱
して透明溶液を調製した。その後該薬剤を加えて穏やか
に撹拌して分散した。水酸化カリウムを水溶液として加
えて混合物を透明溶液が得られるまで撹拌した。溶けた
溶液を１６ｍｍ円形ＰＶＣブリスターに注ぎ、冷却して
錠剤を成形した。
【００４３】参考例１２ イブプロフェンの高濃度溶液
の製造 以下は、強アルカリ溶液を使用しないイブプロフェンの
高濃度溶液（４０重量％）の製造方法であり、ソフトゲ
ル封入に適する。 イブプロフェン １２0.０ ｍｇ イブプロフェン ナトリウム ９2.６ ｍｇ （0.４ モル当量） ポリエチレングリコール ６００ ２６3.６ ｍｇ 水 ２3.８ ｍｇ ５０0.０ ｍｇ
【００４４】参考例１３ 半固体組成物の溶解度分布 サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填された参考例１０
に記載の組成物の溶解度分布はＵＳＰの溶解度試験法
（装置１）を用いて決定した。篭の速度は１００ｒｐｍ
に合わせ、溶解液はｐＨ７の緩衝液を使用した。溶出し
た薬剤は最大吸収波長でＵＶ−スペクトル装置により測
定した。薬剤が２５、５０、及び７０％溶出する時間を
下表に示した。 ％溶出時間 イブプロフェン（実施例１０） ２５％ １5.９分 ５０％ ２3.３分 ７０％ ２9.０分
【００４５】参考例１４ 固体組成物の溶解度分布 参考例１１に記載の組成物の錠剤の溶解度分布を、水酸
化カリウムを省いて同じ組成により製造した錠剤と比較
した。ＵＳＰ溶解度試験法（装置２）により棒の速度を
１００ｒｐｍとし溶出液としてｐＨ７の緩衝液をもちい
た。錠剤は、正しい溶解度測定を可能にすべく、先端の
表面のみが溶出液に接することができるように固定し
た。薬剤の溶出量を測定するために、最大吸収波長でＵ
Ｖ−スペクトル装置をもちいた。真の溶出速度定数は最
初の３０分の溶出曲線から算出し、下表に示した。 組成物 溶出速度 参考例１１ 0.７４ ｍｇ／分／cm2 参考例１１ 0.４１ ｍｇ／分／cm2 （水酸化カリウムなし）
【００４６】参考例１５ ケトプロフェンの高濃度溶液
の調製 下記の配合によりケトプロフェン(Ketoprofen)の高濃度
溶液 (21％) が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に
適していた。 ＊ロ ケトプロフェン ７５．００ｍｇ 水酸化カリウム ７．７９ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．４モル当量） 水 ７．７９ｍｇ グリセリン ２８．２０ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ２３３．２０ｍｇ 計 ３５１．９８ｍｇ ＊ロ ３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸
【００４７】参考例１６ ロペラミド HCl溶液の調製 下記の配合によりロペラミド HCl(Loperamide hydrochl
oride)の溶液（１％）が得られ、かつそれはソフトゲル
充填剤に適していた。 ＊ハ ロペラミド HCl ２．００ｍｇ 水酸化カリウム ０．１７ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．６モル当量） 水 ０．１７ｍｇ グリセリン １３．０４ｍｇ ポリエチレングリコール６００ １４７．６２ｍｇ 計 １６３．０ ｍｇ ＊ハ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α， α−ジフェニル−１−ピペリジネブタンアミド HCl
【００４８】参考例１７ チモロールマレート溶液の調
製 下記の配合によりチモロールマレート(Timolol Maleat
e) の溶液（２％）が得られ、かつそれはソフトゲル充
填剤に適していた。 ＊ニ チモロールマレート １０．００ｍｇ 水酸化カリウム ０．６１ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．４モル当量） 水 ０．６１ｍｇ グリセリン ３５．２ ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ３９３．５８ｍｇ 計 ４４０．０ ｍｇ ＊ニ １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔〔４−モルホリニル −１，２，５−チアジアゾール−３−イル〕オキシ〕−２−プロパノールマレー ト
【００４９】参考例１８ メトプロロール酒石酸塩の高
濃度溶液の調製 下記の配合によりメトプロロール(Metoprolol Tartrat
e) の高濃度溶液（９％）が得られ、かつそれはソフト
ゲル充填剤に適していた。 ＊ホ メトプロロール酒石酸塩 ５０．００ｍｇ 水酸化カリウム ４．８２ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （１モル当量） 水 ３６．８２ｍｇ グリセリン ４３．６５ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ４０７．７０ｍｇ 計 ５４２．９９ｍｇ ＊ホ １−〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−３−〔（１−メチルエ チル）アミノ〕−２−プロパノール酒石酸塩
【００５０】参考例１９ トリアゾラム溶液の調製 下記の配合によりトリアゾラム(Triazolam) の溶液(0.1
％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適してい
た。 ＊ト トリアゾラム ０．２５ｍｇ 塩酸 ３．９９ｍｇ （１％溶液） （１．５モル当量） 水 ４．０４ｍｇ ポリエチレングリコール６００ １５１．７２ｍｇ 計 １６０．００ｍｇ ＊ト ８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ〔１，２， ４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
【００５１】参考例２０ ピロキシカム溶液の調製 下記の配合によりピロキシカム(Piroxicam) の溶液（３
％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適してい
た。 ＊チ ピロキシカム ２０．０ ｍｇ 水酸化カリウム １．９９ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．６モル当量） 水 １４．９５ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ５６３．０ ｍｇ 計 ５９９．９４ｍｇ ＊チ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ・１，２−ベン ゾチアジン−３−カルボキサミド
【００５２】参考例２１ ブロモクリプチンメシレート
溶液の調製 下記の配合によりブロモクリプチンメシレート(Bromocr
iptine Mesylate)の溶液（２％）が得られ、かつそれは
ソフトゲル充填剤に適していた。 ＊リ ブロモクリプチンメシレート １１．４８ｍｇ 水酸化カリウム ０．５０ｍｇ （８５％ ｗ／ｗ） （０．５モル当量） 水 ２１．９３ｍｇ ポリエチレングリコール６００ ４０６．０９ｍｇ 計 ４４０．０ ｍｇ ＊リ ２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチル−エチル）−５’ −（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８トリオンメシレート
【００５３】参考例２２ グリピチド溶液の調製 下記の配合によりグリピチド(Glipizide) の溶液（２
％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適してい
た。 ＊ル グリピチド ５．０ ｍｇ 水酸化カリウム １．４５ｍｇ （ペレットＢ．Ｐ．） グリセリン ２５．０ ｍｇ 精製水 Ｂ．Ｐ． １０．０ ｍｇ ポリエチレングリコール６００ＵＳＰ ２０８．５５ｍｇ 計 ２５０．０ ｍｇ ＊ル Ｎ−〔２−〔４−〔〔〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕−アミノ 〕スルホニル〕フェニル〕エチル〕−５−メチルピラジンカルボキサミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホム フー ソン アメリカ合衆国 フロリダ州 33572 セ イフティー ハーバー ブルー ヘロン ストリート 3102 (72)発明者 チャクラバーチ シバプラザンナ アメリカ合衆国 フロリダ州 33557 オ ールズマー キャッスル ベイ コート 1919 (72)発明者 ユアン チョン ヘン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07940 マディソン コーセン ウェイ 14 (72)発明者 パテル マヘンドラ 英国 スウィンドン エスエヌ２ ３ピー エス エイヴォンミード 126

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ソフトゲル充填若しくはツーピースカプ
    セル封入若しくは錠剤製造用の両性医薬品の医薬上許容
    される溶液であって、該両性医薬品と混合溶媒とを含
    み、該混合溶媒が、混合溶媒の重量を基準として、10〜
    80重量％のポリエチレングリコール、水酸イオン及び水
    素イオンからなる群から選ばれる溶解度増加量のイオン
    種及び１〜20重量％の水を含み、該イオン種が両性医薬
    品を部分的にイオン化して溶液中に両性医薬品が遊離し
    た形と塩の両方の形で溶解して存在することを特徴とす
    る上記溶液。
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