KR940008030B1 - 이온화가능한 약제용 용매 시스템 - Google Patents

이온화가능한 약제용 용매 시스템 Download PDF

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시바프라산나 카크라버티
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마헨드라 패틀
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알. 피. 쉐러 코포레이션
제이. 디. 데이비스
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Abstract

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Description

이온화가능한 약제용 용매 시스템
발명의 개요
본 발명은 부분 이온화로 약제(pharmaceutical agent)의 용해도를 증가시켜 이 약제의 고농축된, 주로 비수성인, 물과 혼화가능한 용액을 생성시키는 신규의 용매 시스템에 관한 것인데, 이 용액은 액체로서, 액체를 보유하기 위해 밀봉될 수 있는 연질젤(이미 연질의 탄성 젤라틴 캡슐로서 공지) 및 투피스(two-piece)의 경질 젤라틴 외피에 넣어 캡슐화 하는데 적당하며, 반고체로서 투피스의 경질외피 캡슈에 넣는데 적당하고, 고체 용액으로서 정제로 전환하는데 적당하다. 본 발명의 용매 시스템은 쉽게 삼키기에 충분히 작은 부피의 용액내의 약제를 캡슐화하는 것을 제공한다는 점에서 유용하다. 이것은 또한 수의 약제의 약제에 붓는데 및 방울방울 떨어뜨리는데 유용한 약제의 고농축 용액을 제조하게 한다.
충전된 원피스(one piece) 연질젤이 널리 공지되었고 여러해 동안 다양한 목적으로 사용되었다. 연질젤은 끼워넣는 투피스(two piece) 경질외피 캡슐과 매우 다른 특성을 가지므로, 액체 충전 재료를 보유할 수 있다. 이러한 충전 재료는 공업용 점착제를 비롯하여 배쓰(bath) 오일까지 다양할 수 있다. 더욱 일반적으로, 연질젤은 액체 부형제 또는 담체내 비타민 및 약제같은 소모가능한 재료를 둘러싸거나 함유하는데 사용된다.
일반적으로, 모든 액체가 둘러싸는 연질젤에 대해 부형제 또는 담체로서 적당한 것은 아니다. 예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 저분자 알콜, 케톤, 산, 아민 및 에스테르는 단독으로 연질젤에 충전될 수는 없으며 단지 소량으로 존재할 수 있다. 특히, 물의 농도가 20% 보다 커지면 젤라틴 외피를 용해할 것이다. 연질젤을 충전하는데 적당한 액체는 식물성 오일, 방향족 오일, 방향족 및 지방족 탄화수소, 염소화 된 탄화수소, 에테르 및 에스테르 같은 물과 혼화가능하지 않은 액체를 비롯하여 폴리에틸렌 글리콜 및 비 이온성 계면활성제 같은 물과 혼화가능한 비휘발성 액체에 이르기까지 다양하다.
연질젤에 대한 충전 부형제로서 흑종의 액체를 사용하는데는 특정한 제한이 있다. 예를 들어, 충전 액체의 pH는 2.5 이하 또는 7.5 이상이 되어서는 안된다. 2.5 이하의 pH에서, 젤라틴은 가수분해되어 충전물이 누출되며, 7.5 이상의 pH에서는, 젤라틴이 경화되어 젤라틴 외피의 용해도가 감소하게 된다. 더구나, 오일/물 또는 물/오일의 유액은 경우에 따라서 젤라틴 외피를 용해시키는 방출수(releasing water)를 분쇄하기 때문에 연질젤에 넣어 캡슐화하기에 적당하지 않다.
천연적으로 액체로서 존재하는 약제 및 비타민은 연질젤에 매우 적합하다. 이러한 천연적으로 존재하는 액체는 연질젤 충전물로서 또한 적합한 혼화가능한 액체 담체와 간단하게 혼합된다.
천연적으로 고체로서 존재하는 약제 및 비타민은 액체 담체내 고체의 현탁액이나 또는 적당한 용매내 약제의 용액들중 주로 하나의 액체 형태로 연질젤에 충전될 수 있다. 각각의 액체 형태는 부수적인 문제점을 갖는다. 예를 들어, 현탁액에서, 고체는 80메쉬(mesh)보다 크지않은 입자 크기를 가져야 한다. 거친 재료는 연질젤 충전 장치가 적절하게 작동하는 것을 막는다. 이것은 또한 배취의 양호한 "함유물의 균일성"을 막는다.
대조적으로, 용액은 배취내의 최적 "함유물의 균일성"을 얻게하는 가장 양호한 액체 형태를 제공한다. 부가하여, 용액은 현탁액 투여보다 더 빠르고 더욱 일정한 약제의 흡수를 제공한다. 이러한 명백한 기술적인 이점 때문에, 용액이 현탁액보다 바람직하다.
그러나, 당업계의 문제점은 약제의 적당한 용액이 항상 이루어질 수는 없다는 것이다. 하나의 제한은 크기이다. 종종, 경제적인 관점 및 환자의 억셉턴스(acceptance)에 적당한 연질젤을 생산하기에 충분한 적은 부피의 용매에 약제를 용해하는 것이 불가능하다. 또 다른 제한은 용매 자체이다. 용매는 고농도의 용액을 생산하기 위해 다량의 약제를 용해시키기에 충분한 용해력을 가져야하며 연질젤을 가수분해하거나, 용해시키거나 경화시키지 않아야 한다.
연질젤에 충전하는데 적당한, 약제의 고농도 용액을 생산할 수 있는 용매 시스템을 제공하는 것이 본 발명의 첫번째 목적이다.
원피스 연질젤처럼, 투피스의 끼워넣는 경질외피 캡슐이 여러해동안 다양한 목적으로 사용되었다. 원피스 연질젤과는 달리, 투피스 캡슐은 밀봉된 시스템이 아니므로 일반적으로 액체를 취급하는데 적당하지 않다. 그러나, 투피스 캡슐을 완전하게 밀봉하거나 또는 액체를 실온에서 고체 또는 반고체인 용액으로 전환시킨다면 투피스 캡슐은 누출됨없이 액체를 취급할 수 있다. 투피스 캡슐내에 함유된 고체 또는 반고체가 약제의 고농도 용액이라면 , 현탁액보다는 용액에 의한 이점이 사용자 및 제조자 둘다에게 유용하다. 특히, 약제의 더 빠르고 더 일정한 흡수의 이점은 투피스 캡슐의 사용자에게 유효하며, 배취의 균일성의 이점은 캡슐 제조자에게 유효하다.
투피스 졍질오피의 캠슐화에 적당한, 실온에서 고체 또는 반고체 용액인 약제의 고농도 용액을 생산할 수 있는 용매 시스템을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다. 실온에서 고체인 고농도 용액은 정제로 전환하는데 적당하는 부가적인 유용성이 있다.
대부분의 제약학적 약제는 성질에 있어 산성, 염기성, 또는 양쪽성(amphoteric)이므로, 보다 작은 변형으로도 약제의 염기성, 산성 또는 양쪽성에 상관없이 약제에 대해 동등하게 유용한 용매 시스템(제약학적 담체 시스템)을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
흑종의 산성, 양쪽성 또는 염기성인 약제의 고농도 용액을 생산하는 것은, 쉽게 삼키기에 충분하게 작은 투피스 캡슐 또는 연질젤에 단위 투약량의 약제를 넣는 것을 이 용액이 가능하게 하므로 유용하다. 쉽게 삼킬수있는 작은 연질젤 또는 투피스 캡슐에 단위 투약량을 충전하는 것은 그것이 환자들의 약물 억셉턴스를 증가시키므로 유용하다. 환자의 약물 억셉턴스는 약제 처방 요법의 주요 문제점의 하나, 즉 처방법을 환자가 준수하지 않는 것을 해결하는 실질적인 단계이므로, 환자의 억셉턴스는 약물 조제의 경우에 특히 중요하다. 기술된 용매 시스템의 또 다른 유용성은 용해된 약제의 생체유효성을 증진시키는 것이다. 용액내 제약학적 약제가 흡수 부위에서 도출되어 더 빠르고 더 일정한 흡수를 가능하게 하는 결과로서, 생체유효성이 증진된다.
관련된 기술의 상술
Weber 및 Molenaar의 미합중국 특허 제3,557,280호는 근육내 및 정맥내 주사에 적당하거나 소아과에서 시럽으로서 투여하는데 적당한 수성의 옥시테트라사이클린 요액의 제조를 기술한다. Weber 및 Molenaar(Weber)의 발명은 물에 옥시테트라사이클린을 용해하는 것으로 구성되는데, 여기에 주어진 양의 폴리비닐피롤리돈을 용해시키며 적당한 양의 마그네슘염을 부가하고 수산화나트륨, 암모니아 등과 같은 염기를 사용하여 그것의 pH를 8.0-9.5로 조절하였다.
비록 Weber가 수성 시스템내 옥시테트라사이클린의 용해도를 증가시키는데 폴리비닐 피롤리돈을 사용하더라도, Weber는 폴리비닐 피롤리돈이 비수성의 시스템내 기타 제약학적 약제의 용해도를 증가시키는데 유용하다고 제안하거나 기술하지는 않는다. 더구나, Weber에 의해 기술된 수성 용액은 연질젤이나 또는 투피스 캡슐화에 전혀 적합하지 않은데, 왜냐하면 이러한 수성 용액이 젤라틴 외피를 용해시키기 때문이다.
본 발명은 여러가지 기타 관점에 있어 Weber의 발명과 다르다. Weber의 발명이 비교적 묽은 용액(1-20%)의 제조를 기술하는 반면, 본 발명은 Weber의 발명에 기재된 것보다 더욱 숙련된 기술을 요하는 매우 농축된 용액(30-80%)의 제조를 기술한다.
Weber의 발명은 컬럼 3, 라인 25에서 마그네슘 같은 킬레이트 화합물을 만드는데 적당한 염이 옥시테트라시이클린의 용해도를 증가시키는데 필수적임을 기술하는 반면, 본 발명은 용해도를 증가시키기 위해 킬레이트를 형성하지 않고 제약학적 약제의 고농도 비수성 용액을 제조하는 것에 대해 기술한다.
비록 Weber 및 본 발명 모두 약제를 제조하는데 염기, 수산화나트륨을 사용하지만, 각 발명에 있어 수산화나트륨의 역할은 다르다. Weber의 발명에서는 옥시테트라사이클린 용액(Merck Index 9판 904페이지 참조)의 저장 수명을 증가시키기 위해 pH를 8.0-9.5로 조절하는데 수산화나트륨을 사용하는 반면, 본 발명에서는 본 시스템으로 용해될 수 있는 만큼의 이온화된 형태의 산성 약제를 형성시켜 산성 약제의 용해도를 증가시키는데 수산화나트륨을 사용한다.
Gardella와 그의 동료의 미합중국 특허 제4,002,718호는 컬럼 3, 라인 47에서, 액체 부형제, 폴리에틸렌글리콜내 미분화된 디곡신의 용해를 촉진하고, 연질젤에 적당한 용액을 만드는데 소량의 폴리비닐 피롤리돈 또는 글리세린을 사용하는 것을 기술한다. 용해를 촉진하거나 가속하는 약제화 시약으로서 폴리비닐 피롤리돈 또는 글리세린을 기술하는 Gardella의 발명과는 다르게, 본 발명의 주어진 부피의 액체에 용해될 수 있는 약제의 양을 증진시키거나 증가시키기 위해 글리세린 또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용함을 기술한다.
또 다른 대조에서, Gardella의 발명은 캡슐화하기 위해 매우 묽은 용액(0.1%)의 생산을 기술하는 반면, 본 발명은 고농축 용액(30-80%)의 생산을 기술한다. 본 발명의 용액이 Gadella에 의해 기술된 것보다 300-800배 더 농축되었으므로 Gerdella에 기술된 것은 본 발명에 적용될 수 없다. 더구나, Gerdella에 의해 기술된 것에는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리비닐 피롤리돈이 약제의 30-80% 용액을 생산하기 위해 이들 약제의 용해도를 증가시키는데 유용하다는 사실은 제안조차 되어 있지 않다.
Wagner의 미합중국 특허 제4,562,192호에서는 약제에 대한 약제화 약제(보조약)로서 폴리비닐 피롤리돈을 사용함을 제안한다. 그러나, Wegner는 폴리비닐 피롤리돈이 주어진 부피의 액체내 약제의 용해도를 증가시키는데 유용함을 기술하거나 제안하지는 않았다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 부분 이온화로 산성, 염기성 또는 양쪽성인 흑종의 약제의 용해도를 증가시켜 연질젤을 충전하거나 투피스 캡슐화거나 정제를 만드는데 적당한 매우 농축된 주로 비수성의 용액을 생성시키는 제약학적 담체 시스템("용매 시스템")에 관한 것인데, 이 용매 시스템의 가장 간단한 형태는 10-80중량% 폴리에틸렌 글리콜, 용해도를 증진시키는 양의 수산화물이나 수소이온 및 1-20중량%의 물로 구성된다.
특히, 본 발명은 10-80% 폴리에틸렌 글리콜, 용해도를 증진시키는 양의 수산화물 이온(바람직하게는 산성 약제에서 산의 몰 당량당 0.2-1.0몰 당량의 수산화물 이온) 및 1-20중량%의 물로 구성되며, 산성 약제의 용해도를 증가시켜 연질젤을 충전하는데 적당한 고농도 용액을 생성시키는 용매 시스템에 관한 것이다.
부가하여, 본 발명은 또한 수산화물 이온을 수소 이온으로 대체하므로써 폴리에틸렌 글리콜내 흑종의 염기성 약제의 용해도를 증가시켜 연질젤 충전, 캡슐화 또는 정제 형성에 적합한 염기성 약제의 고농축 용액을 생성시키는 상기 기술된 용매 시스템의 간단한 변형에 관한 것이다.
본원에 사용된 폴리에틸렌 글리콜은 약 200-100,000달톤(이후에, 모든 분자량은 달톤으로 표시)의 평균분자량을 갖는다. 더구나, 선택된 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 생산된 용액의 형태에 영향을 미친다 약200-800(바람직하게는 약 400-700, 가장 바람직하게는 약 600)의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 액체인 연질젤 충전 용액을 생성시킨다. 약 800-10,000(바람직하게는 약 2,000-8,000)의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 반고체인 연질젤 충전 용액을 생성하며, 약 10,000-100,000(바람직하게는 약 15,000-60,000)의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 고체인 연질젤 충전 용액을 생성한다.
폴리에틸렌 글리콜의 동등물을 고려하면, 테트라글리콜을 포함하나 그것으로 한정되지는 않는 여러 알콜류의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 즉 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 같은 유사체가 포함된다.
또한 폴리에틸렌 글리콜내 약제의 용해도를 4-12중량% 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 부가하므로써 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(바람직하게는 약 10,000-100,000의 평균 분자량을 갖는) 1-20중량%를 더 부가하므로써 증가시킨다.
산성 약제에 대해, 글리세린, 에탄올, 프로필렌 글리콜 같은 하이드록실 이온을 지니는 액체의 농도를 가능한 낮게 유지시키는 것이 바람직하다. 대조적으로, 용매 시스템내 물의 농도는 가능한 높게 해야 한다.
본 발명은 또한 연질젤이나 투피스 캡슐을 충전하는데 또는 정제를 만드는데 적당한 산성 약제, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 및 아세트아미노펜의 고농도 용액에 관한 것이다.
상기 이부프로펜 용액은 폴리에틸렌 글리콜내의 40-80중량% 이부프로펜, 이부프로펜 몰당 0.1-1.5몰의 수산화물 이온, 1-20중량% 물, 및 4-12중량% 글리세린 또는 프로필렌 글리콜로 구성되며, 상기 수산화물 이온은 그 범위가 이부프로펜 몰당 0.2-0.5몰인 것이 더욱 바람직하다.
상기 나프록센 용액은 폴리에틸렌 글리콜내 20-50중량% 나프록센, 나프록센 몰당 0.2-0.9몰의 수산화물 이온 및 1-20중량% 물로 구성되며, 상기 수산화물 이온은 그 범위가 나프록센 몰당 0.4-0.6몰인 것이 더욱 바람직하다.
상기 인도메타신 용액은 폴리에틸렌 글리콜내의 30-60중량% 인도메타신, 인도메타신 몰당 0.5-1.0몰의 수산화물 이온, 및 1-20중량% 물로 구성된다.
상기 아세트아미노펜 용액은 폴리에틸렌 글리콜내의 25-40중량% 아세트아미노펜, 아세트아미노펜 몰당 0.4-1.0몰의 수산화물 이온, 및 1-20중량% 물로 구성된다.
상기 용액내 상기 언급된 산성 약제의 용해도는 3-10중량%의 글리세린 또는 프로필렌 글리콜 또는 1-20중량%의 폴리비닐 피로리돈을 더 부가함에 의해 2-10% 증진되며, 더 높은 퍼센트(>5%)의 폴리비닐피롤리돈은 좌약, 투피스 캡슐, 및 정제 형성용으로 사용하는데 더욱 적합하다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 약제의 고농도의 적당한 용액의 치료적 효과량을 함유하는 정제나 또는 연질젤이나 투피스 캡슐로 구성되는 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 및 아세트아미노펜의 단위 투약형태에 관한 것이다.
산성 약제에 대해 기술된 바와 같이, 기재된 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜을 선택하므로서 염기성 약제의 고체 용액 및 액상의 반고체를 생산하는 것이 가능하다.
예로서, 상기 염기성 약제는 시메티딘, 라니티딘, 및 니페디핀을 포함하지만 그것에 제한되지 않는다.
마지막으로, 본 발명은 수소나 수산화물 이온이 바로 상술된 폴리에틸렌 글리콜 시스템에서 약제를 부분 이온화함에 의해 양쪽성 약제의 용해도를 증진시키는 용매 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제의 이온화가능한 종류(species)가 제약학적으로 허용가능한 염 형태로 폴리에틸렌 글리콜 시스템에 직접 부가되는, 상기 기술된 시스템의 변형에 관한 것이다. 적당한 비율의 유리(free) 약제 및 그것의 염을 선택함에 의해, 이러한 약제의 용해도가 최대화될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 제조된 용액이 연질젤 충전에 특히 적당한, 약제의 고농도 용액을 제조하는 용매 시스템을 포함한다. 본 발명의 용매 시스템과 사용하기에 적당한 약제는 산성, 염기성 또는 양쪽성 화합물, 즉 쉽게 이온화될 수 있는 화합물이다.
상기 기술된 용매 시스템을 사용하는 특정예가 4개의 산성 제약학적 약제, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센 및 아세트아미노펜에 대해 기재되어 있다. 산성 약제를 다양하게 변화시키고 본 발명에 기술된 용매시스템을 사용함에 의해, 당업자가 혹종의 산성 약제의 고농도 용액을 생산할 수 있으며 이러한 농축 용액은 연질젤에 충전하는데 적당한 것이다.
본 용매 시스템은 기제(基劑)로서, 액체 충전물용으로는 바람직하게 약 200-100,000의 평균 분자량, 가장 바람직하게 약 400-600의 평균분자량을 가지며 반고체 충전물용으로는 800-10,000의 평균 분자량, 및 고체 충전물용으로는 10,000-100,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한다. 이온화 되지 않은 산성 약제는 용매의 소수결합 부위를 이용하여 폴리에틸렌 글리콜내에서 약간의 용해도를 갖는다. 그러나, 이런 용해도만으로는 쉽게 삼키기에 충분할 정도로 작은 연질젤에 단위 투약량을 넣어 캡슐화를 가능하게 하는 고농도 용액을 생산하기에는 불충분하다. 예를 들어, 표 1은 폴리에틸렌 글리콜내 산성약제, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 아세트아미노펜의 용해도 및 투명한 용액으로서 단위 투약량을 캡슐화하는데 필요한 당해 최소의 연질젤 캡슐 크기를 표시한다. 표 1은 또한 기술된 용매내 상기와 같은 약제의 증진된 용해도 및 당해 감소된 연질젤 크기를 표시한다. 상기 기술된 용매 시스템에서, 용해도의 증진은 아마도 분리돈 친수성 결합 부위를 이용하여, 약제의 이온화된(친수성) 종류를 용해시키는 용매, 폴리에틸렌 글리콜의 또 다른 능력에 부분적으로 기인한다.
[표 1]
폴리에틸렌 글리콜내 및 상기 기술된 용매 시스템내 몇몇 산성약제의 용해도 및 단위 투약량에 대한 캡슐 크기
* 현탁액이 아닌 용액으로서의 투명한 충전물에 대한 최소의 캡슐 크기.
그러므로, 본 용매 시스템은 용액에 넣는데 이용가능한 산성 약제(이온화된 및 비이온화된) 종류의 수를 증가시킴에 의해 및 각 종류에 대해 적당한 용매화를 제공함에 의해 폴리에틸렌 글리콜내 산성 약제의 용해도를 증진시킨다.
본 용매 시스템은 폴리에틸렌 글리콜내의 소수성 및 친수성 결합 부위 둘다를 이용함에 의해 및 단지 어느 하나를 부가하여 생성될 수 있는 것보다 더 큰 전체적인 용해도를 얻는데 보조적인 작용을 하는 보조물의 컴비네이션을 사용함에 의해 이러한 용해도의 증가를 이룬다. 본 발명에 사용된 보조물은 수산화물 이온, 물, 글리세린, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜, 수산화나트륨 및 물로 구성되는 가장 간단한 형태의 본 용매 시스템에서, 폴리에틸렌 글리콜은 단량체, 이량체, 삼량체 등의 형태인 산성 약제의 유리 형태를 용해하는 작용을 하며, 수산화나트륨은 산성 약제의 나트륨 염을 부분적으로 형성하는데 충분한 양으로 존재하고, 존재하는 소량의 물은 폴리에틸렌 글리콜의 용액이 되게 하는 산 염 주위의 용해 영역을 형성시키는 작용을 한다.
표 2는 PEG 600, 즉 평균 분자량 600을 갖는 포릴에틸렌 글리콜내 이부프로펜의 용해도에서 여러가지 보조물 부가의 누적 효과를 표시한다. 표 2에 표시된 바와 같이, 보조물이 없는 PEG 600의 경우에 23% 이부프로펜 용액이 생성되는데 비하여, PEG 600 내 물 및 수산화물 이온의 컴비네이션은 67% 이부프로펜용액을 생성시킨다. 이것은 본 용매 시스템에 의해 용해도가 전체 44% 증가된 것이다.
유사한 결과가 본 실험에서 테스트한 기타 3개의 산성 약제에 대해 발견되며 수산화물 이온 및 물의 컴비네이션이 본 발명에서 테스트하지 않은 기타의 산성 약제에 대해 유사하게 용해도를 증가시키지 않는다고 믿을 이유가 없다.
[표 2]
PEG 600 내 이부프로펜의 용해도에서 보조물의 효과
* M/E=산성 약제의 각 물에 대한 수산화물 이온의 물
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 내의 나프록센, 인도메타신, 또는 아세트아미노펜에 또는 이부프로펜(표 3)에 수산화나트륨 및 물을 부가하므로써 약제의 용해도가 어떤 일정한 점까지 증가된다. 이러한 점을 넘어 수산화나트륨을 더 부가하면 역효과가 나타나서 약제가 나트륨염으로서 용액에서 침전되는 결과가 야기된다. 수산화나트륨의 최적량, 즉 폴리에틸렌 글리콜내 산성 약제의 최대 용해도를 생성시키는 수산화나트륨의 양은 테스트한 모든 경우에 산성 약제내 산의 각 몰에 대해 1몰 미만, 즉 NaOH 농도는 항상 1몰 당량 미만이다. PEG 400 내 이부프로펜의 특정 경우에(표 3), 수산화나트륨이 약 0.3의 몰당량(일산 화합물 이부프로펜의 몰당 0.3몰의 수산화나트륨)으로 존재할때 용해도는 최대(47%)였다.
[표 3]
PEG 400 내 이부프로펜의 용해도에서 수산화나트륨의 효과
선행하는 기술에서 수산화나트륨을 수산화나트륨으로 대체할때 기대하지 않았던 결과를 얻었다. 동몰 농도의 수산화물 이온에서, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신 및 아세트아미노펜의 용해도는 수산화나투륨의 존재에서보다 수산화나트륨의 존재에서 더컸다. 더구나, 수산화나트륨보다 훨씬 큰 농도의 수산화나트륨이 침전을 일으킴없이 폴리에틸렌 글리콜내 산성 약제의 고농도 용액을 제조하는데 이용될 수 있다. 예를 들어 PEG 400 내 이부프로펜 경우에, 0.5 이상의 몰 당량인 수산화나트륨의 존재하에서는 침전이 일어나는 반면 1.0몰 당량의 수산화나트륨 존재하에서는 4℃에서도 침전이 일어나지 않는다(표 4). 따라서, 수산화나트륨은 그것이 수산화나트륨보다 더 큰 정도로 산성 약제의 용해도를 증진시킬뿐 아니라 여러가지 농도 범위에 걸쳐 충전하는 동안 발생할 수 있는 침전을 저온(4℃)에서 조차 더 적게할 수 있기 때문에 더 바람직한 형태의 수산화물 이온이다.
상기 결과는 나트륨 및 칼륨 이온의 상대적 크기에 기초하여 설명될 수 있다. 칼륨 이온은 나트륨 이온보다 크기 때문에 칼륨 이온의 전하가 더 넓은 면적에 분포되어 용매화할 필요가 적으므로, 다른 종류가 더 용해화하게 된다. 따라서, 암모늄 및 이와 같은, 칼륨만큼 크거나 그 보다 더 큰 제약학적으로 허용가능한 양이온을 지니는 어느 수산화물 종류는 산성 약제의 고농도 용액을 생성하는데 동일하게 적합하거나 더욱 적합해야 한다.
폴리에틸렌 글리콜, 수산화물 이온, 및 물 시스템에 의해 생선된 2-10%를 넘는 용해도를 더 증가시키려면, 글리세린과 프로필렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈 또는 둘다를 상기 기술된 시스템에 부가해야 한다. 글리세린은 3-12중량%의 바람직한 농도 범위로 존재할때 이부프로펜의 용해도를 증가시키는데 특히 효과적이다. 가장 바람직한 농도 범위는 4-8중량%이다.
폴리비닐 피로리돈은 그것이 1-20%의 농도 범위로 상기 기술된 시스템에 존재할때 산성 약제의 용해도를 증가시킨다. 폴리비닐 피롤리돈의 바람직한 평균 분자량은 10,000-100,000이다. 본 시스템에 폴리비닐 피롤리돈의 부가로 이중 기능을 제공할 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈은 연질젤을 충전하는데 적당한 고농도의 용액을 생산할 수 있도록 용해도를 증가시킬뿐 아니라, 질 또는 직장용 좌약으로서 사용되는 연질젤을 충전하는데 적당한 고농도의 용액뿐 아니라 고점성의 용액을 생산하는데 유용하다. 비록 기술된 바와 같은 모든 분자량 범위의 폴리비닐 피롤리돈에 의해 용해도가 증가되지만, 그 범위내의 가장 큰 분자량을 갖는 폴리비닐 피롤리돈이 좌약 제조에 사용하는데 바람직하다.
고분자량 폴리비닐 피롤리돈 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 5-10중량%의 농도로 사용하므로써 실온에서 반고체 또는 고체 용액이어서 누출됨없이 두조각 캡슐화에 적당한 산성 약제의 고농도 용액을 생산할 수 있다. 이러한 고체 용액은 당업자에게 공지된 방법에 의해 정제로 전환될 수 있다는 점에서 또 다른 유용성을 지닌다.
상기 기술된 용매 시스템의 사용으로, 산성 제약학적 약제의 고농도 용액을 연질젤 또는 투피스 캡슐에 충전함에 의해 흑종의 산성 약제의 단위 투약량을 제조하는 것이 가능하며, 상기 충전 용액(액체 또는 고체)은 거기에 용해된 산성 약제의 치료적 효과량을 함유한다. 투여된 투약량은 사용된 산성 제약학적, 약제, 투여방법, 치료목적, 치료하는 환자의 크기, 연령 및 체중 및 이같은 것에 따라 변할 것이다.
이미 기술되었던 용해도를 증진시키는 보조물을 제외하고, 본 발명의 고농도 용액은 또한 적당한 방부제, 안정제 또는 습윤제 및 착색물질을 함유할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 방부제는 예를 들어 벤질 알콜 및 이같은 것을 포함한다.
수산화물 이온을 수소이온으로 대체함에 의해, 연질젤 충전, 캡슐화, 또는 정제 형성에 적합한 염기성 약제의 고농도 용액을 제공하기 위해 상기 기술된 용매 시스템은 폴리에틸렌 글리콜내 염기성 약제의 용해도를 증가시키도록 변형된다. 예로서, 염기성 약제, 티오리다진은 실온보다 약간 낮은 온도에서 PEG 400에 불용성인 반면 수소이온의 존재에서 티오리다진은 온도가 -5℃로 하강됐을 때도 PEG 400에 가용성이었다(표 4).
[표 4]
수소이온의 부재 및 존재에서 PEG 400 내 염기성 약제 티오라다진의 용해도
또 다른 예로서, 본 발명의 고농도 용액을 만드는데 적합한 염기성 약제에는 시메티딘, 라니티딘, 및 니페디핀을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 제약학적으로 허용가능한 수소이온원(sources of hydrogen)에는 염산, 브롬화수소산, 및 황산같은 무기산, 및 푸마르산, 말레인산, 타르타프산, (메탄-, 에탄-, 및 벤젠)설포네이트, 시트르산 및 말린산 같은 유기산이 포함된다.
증가된 용해도에 대한 상기 기술된 용매 시스템의 각성분의 기여를 표 5에서 알 수 있고, 염기성 약제, 시메티딘의 최대 용해도가 기술된 시스템을 통해 폴리에틸렌 글리콜로부터 단계식으로 기록된다.
[표 5]
시메티딘의 증가된 용해도에 대한 상기 기술된 용매 시스템 성분의 기여
* 테트라글리콜은 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르이며 폴리에틸렌 글리콜에 상당한 것의 하나이다.
산성 및 염기성 약제의 고농도 용액을 생산하기 위한 본원에 기술된 개념은 양쪽성 화합물, 즉 산성 및 염기성을 지니는 화합물에 동등하게 적용될 수 있다. 본 발명에서 사용하는데 적당한 양쪽성 약제의 예는 아미노산, 메틸도파(실시예 Ⅷ 참조), 및 에날라프릴이다.
약제의 이온화가능한 종류(염) 및 그것의 이온화되지 않은 종류(유리 약제) 둘다를 적당한 비율로 PEG 및 물에 직접 부가하여 연질젤 캡슐화에 적당한 약제의 고농도 용액을 생성시키는 것이 또한 본 발명의 범위내에 있다. 이 방법에서, 약제의 원하는 비율의 이온화(중성화)를 얻기 위해 수산화물 또는 수소이온 같은 이온화제를 사용하는 것이 피해지거나 최소화된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
다음의 실시예들은 명세서내 여러가지 물질 및 방법에 있어서의 변형이 당업자에게는 명백한 것으로서 본 발명을 예시할뿐이지 본 발명의 범위나 의도를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다.
고농도의 산성 약제 용액의 제조방법
산성인 약제를 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린과 폴리비닐 피롤리돈에 분산시켜 혼합물 10g을 만들었다. 여기에 수산화물의 수성용액을 부가하였다. 혼합을 촉진시키기 위하여 혼합물을 60℃로 가온하였다. 그 다음으로 이 혼합물을 원하는 온도(상온 또는 4℃)까지 냉각시키고나서, 이후 2-7일동안 이따금 혼합하였다. 제형물(formulation)내 산성 약제의 용해도가 초과되었는지를 측정하기 위해 결과의 혼합물을 육안으로 관찰하였다.
[실시예 Ⅱ]
산성 약제의 포화 용해도
과량의 산성 약제를 사용하고 이 혼합물을 최소한 7일동안 계속 교반하는 것을 제외하고는 실시예 Ⅰ과 동일한 방법으로 혼합물을 만들었다. 이 혼합물을 Durapore 0.45M 여과기를 통과시켜 여과한뒤 여과물을 분석하였다.
특정한 산성 약제의 포화 용해도를 측정하면 실시예 Ⅰ에 기재된 프로토콜을 사용하여 포화점 또는 그 근처의 농도인 고농도의 용액을 만들 수 있다. 이렇게 만들어진 고농도의 용액은 연질젤 또는 투피스 캡슐용으로 적합하며 또한 정제로 만들어질 수 있다.
[실시예 Ⅲ]
고농도 이부프로펜 용액의 제조
다음으로 고농도의 이부프로펜(67%) 용액을 만들었으며 이것은 연질젤 충전물로서 적당하다 :
[실시예 Ⅳ]
고농도 나프록센 용액의 제조
다음으로 고농도의 나프록센(35.9%) 용액을 만들었으며 이것은 연질젤 충전물로서 적당하다 :
나프록센 1당량(35.9wt%)
수산화칼륨 50% 수성 용액으로 0.50몰 당량
폴리에틸렌 글리콜 600 나머지
실시예 Ⅴ
고농도 인도메타신 용액의 제조
다음으로 연질젤 충전물로서 적당한 고농도의(34.5%) 인도메타신 용액을 만들었다 :
인도메타신 1당량(34.5wt%)
수산화칼륨 1.08몰 당량
폴리에틸렌 글리콜 600 나머지
실시예 Ⅵ
고농도 아세트아미노펜 용액의 제조
다음으로 연질젤 충전물로서 적당한 고농도(35.0%)의 아세트아미노펜 용액을 만들었다 :
아세트아미노펜 1당량(35wt%)
수산화칼륨 1당량
폴리에틸렌 글리콜 600 나머지
실시예 Ⅶ
고농도 세메티딘 용액의 제조
다음으로 연질젤 충전물로서 적당한 고농도(50wt%)의 시메티딘 용액을 만들었다 :
시메티딘 50wt%
염산 75wt%
테트라 글리콜*18wt%
글리세린 10wt%
물 14.5wt%
* 테트라 글리콜은 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르이다.
[실시예 Ⅷ]
고농도 디클로페낙 소듐 용액의 제조
다음으로 연질젤 충전물로서 적당하며 물 함량의 8.0wt%인 고농도(20wt%)의 디클로페낙 소듐 용액을 만들었다 :
[실시예 Ⅸ]
이부프로펜의 고농도 반-고체 용액의 제조
경질인 젤라틴 캡슐로 만들기에 적당한 이부프로펜의 고농도(34wt%) 반고체 용액을 다음으로 만들었다.
맑은 용액(clear solution)이 만들어질때까지 폴리에틸렌 글리콜 400과 4000을 60℃로 가온하였다. 약제와 분말형태 수산화칼륨을 용융물에 분산시키고 약 30분간 교반하였다. 이 용액을 정제하고 60℃로 경질 캡슐안에 충전시켰다.
[실시예 Ⅹ]
나프록센의 고농도 반고체 용액의 제조
경질 젤라틴 캡슐로 만들기에 적당한 나프록센의 고농도(43wt%) 반고체 용액을 다음으로 만들었다.
실시예 Ⅹ에 기재된 방법과 유사한 방법으로 캡슐을 만들었다.
[실시예 XI]
나프록센의 고농도 고체 용액의 제조
정제로 만들기에 적당한 고농도(40wt%) 나프록센 고체용액을 다음으로 만들었다 :
폴리에틸렌 글리콜 20,000을 80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻은 후, 부드럽게 저어주면서 약제를 부가하여 분산시켰다. 수성 용액에 수산화칼륨을 넣고 이 혼합물이 맑은 용액이 될때까지 교반하였다. 용융된 용액을 16mm의 원형 PVC브리스터(blister)에 부은뒤 냉각시켜 정제로 만들었다.
[실시예 XII]
고농도 이부프로펜 용액의 제조
강한 알카리성 용액을 사용하지 않고 연질젤 충전물로서 적당한 이부프로펜의 고농도(40wt%) 용액을 다음으로 만들었다.
[실시예 XIII]
반 고체 제조물의 용해 분포
크기가 1인 경질 젤라틴 캡슐에 충전된 실시예 X에 기재된 제조물의 용해 분포를 USP 용해시험(기구 1)을 이용하여 측정하였다. 바스켓의 속도는 100rpm으로 하고 pH가 7인 완충용액을 용해 매체로 사용하였다. 약제의 방출을 최대 흡수 파장에서 UV-분광기로 측정하였다. 25,50 및 70%의 약제가 방출된 시간은 다음 표와 같다.
[실시예 XIV]
고체 제조물의 용해 분포
실시예 XII에 기재된 제조물로 만든 정제의 용해 분포를 수산화칼륨이 빠진 동일한 제조물로 만든 정제의 용해도 분포와 비교하였다. 패들(paddle)의 속도를 100rpm으로 하고 용해 매체를 pH가 7인 완충용액으로 하여 USP 용해시험(기구 2)을 하였다. 정제를 고정시켜 상단 표면만 용해 매체와 접촉시켜 고유 용해도를 측정하였다.
최대 흡수파장에서의 UV-분광기를 사용하여 방출된 약제의 양을 측정하였다. 고유의 용해 속도 상수를 초기 30분에 걸친 방출 곡선의 기울기로부터 계산하였으며 그것은 다음과 같다 :

Claims (5)

  1. 용매 시스템과 염기성 약제(pharmaceuical agent)로 구성되며, 상기 용매 시스템은 당해 용매 시스템 내에서 제약학적으로 수용가능한 음이온 및 수소이온으로 해리가능하고, 염기성 약제를 부분적으로 이온화 하여 염기성 약제가 유리염기와 음이온염 양자의 형태로서 존재하도록 하며, 용액내에 존재하는 염기성 약제의 염기성 그룹 1몰당 수소이온이 0.1몰 내지 1몰 미만이 되도록 해주는 수소이온종, 용매 시스템 중량의 10% 내지 80%의 폴리에틸렌 글리콜 및 용매 시스템 중량의 1% 내지 20% 물로 이루어지고, 상기 염기성 약제는 수소이온종의 존재하지 않는 용매 시스템에서의 최대 용해도 이상, 용액중량의 80% 이하의 용해도 증가량으로 용해되어 존재하는, 경구투여용 연질젤 충전, 투피스 캡슐화, 정제 제조에 적당한 염기성 약제의 제약학적으로 수용가능한 용액.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 200-800의 평균 분자량을 갖는 용액.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 50-95%가 약 800-10,000의 분자량을 갖는 용액.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 약 10,000-100,000의 평균 분자량을 갖는 용액.
  5. 제2항에 있어서, 약 10,000-100,000의 평균 분자량을 갖는 1-20중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 더 함유하는 용액.
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