JPH01502185A - 医薬品のカプセル化の簡易化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の属する分野 本発明は、医薬品の溶解度を部分的イオン化により高めるための、高度に濃縮さ れたこれらの薬剤の主として非水で水に可溶な溶液を生ずる、新規な溶媒系に関 し、それらは、液体としては、前には軟弾性ゼラチンカプセルとして知られてい た）およびツーピース（ｔｗｏ　ｐｉｅｃｅ）硬ゼラチン外殻中に封入されるの に適し、半固体としては、ツーピース硬外殻カプセル中に封入されるのに適し、 固溶体としては錠剤を製造するのに適する。本発明の該溶媒系は、たやすく飲み 込むことができる程に少ない溶液量で医薬品を封入する手段を与えるので有用で ある。さらに、動物用医薬品における注入用（ｐＯｕｒ　ｏｎ）および塗布用（ ｓｐｏｔ　ｏｎ　）処方に有用な医薬品の高濃度溶液を調製する手段を与える。

充填されワンピース（ｏｎｅ　ｐｉｅｃｅ）のソフトゲル類は広く知られており 、長年にわたり、種々の目的に使用されてきた。ソフトゲル類は、嵌め込み式の ツーピース硬外殻カプセル類とは全く異なる性質を有するので、ソフトゲル類は 液状充填剤を保持することができる。該充填剤としては工業用の接着剤から浴用 油まで種々でありうる。ごく通常には、該ソフトゲルは液体状のビヒクル若しく は基剤中で、ビタミン類や薬剤のような消耗剤を封入若しくは含有させるために 用いられる。

一般的には、すべての液体がソフトゲル封入用のビヒクル若しくは基剤として適 しているわけではない。例えば、水、プロピレングリコール、グリセリンおよび 低分子アルコール類、ケトン類、酸類、アミン類、およびエステル類はそれら単 独ではソフトゲル中に充填することはできないし、存在させるとしても少量のみ である。特に、水の濃度が２０％を越えるとゼラチン外殻は溶解する。

ソフトゲルの充填剤として好適な液体は、植物油類、芳香油類、芳香族及び脂肪 族の炭化水素類、クロル化炭化水素、エーテル類、エステル類などの水とは混和 しない液体から、ポリエチレングリコール類及び非イオン型界面活性剤等の水と 混和しうる不揮発性液体まで多様である。

ソフトゲルの充填用ビヒクルとしては、ある種の液体の使用は明らかに限定され る。例えば、充填液体のｐＨは２．５未満若しくは７．５より大であってはなら ない。ｐｎが２．５未満では該ゼラチンは加水分解されて漏れを引き起こすし、 一方、ｐＨが７．５より大ではゼラチンが焼けて（ｔａｎｎｅｄ　）該ゼラチン 外殻の溶解度を減少させる。そればかりではなく、水中油型、若しくは油中水型 のエマルジョンは、結局は分離してゼラチン外殻を溶かす水を遊離するので、ソ フトゲルの封入には適さない。

液体として天然に存在するビタミン類及び医薬品類は、ソフトゲルの封入に理想 的に適する。これらの天然に存在する液体は、同様にソフトゲル充填に適する、 混和可能な液状基剤と、たやすく混合される。

天然には固体で存在するビタミン類及び医薬品類は、主として２つの方法、すな わち液状基剤中の該固体の懸濁液として、若しくは適当な溶媒中の該医薬品の溶 液として、のいずれかの方法を用いて液状でソフトゲルに充填することができる 。各々の方法には、それぞれに付随する問題がある。例えば、懸濁液では、該固 体の粒度は８０メツシユ以下でなければならない。粗粒剤は、ソフトゲル充填用 材が適性に機能することを阻害する。それらはまた、バッチ処理の全体を通して 、良好な含有成分の均一性を達成することを阻害する。

対照的に、溶液は、−のバッチ中において最大の含有成分の均一性を得るために 、最適な液状を与える。さらに溶液は、懸濁液に比べてより迅速でより均質な医 薬品の吸収を生じる。これらの顕著な技術的利点のために、懸濁液よりも溶液が 好適である。

しかし９本技術における１つの問題点は、医薬品の適切な溶液が常に得られると は限らないことである。制限の１つは大きさである。多くの場合には、経済性や 患者が受入れるといった観点から適切なソフトゲルを調製するために充分な少量 の溶媒量で医薬品を溶かすことは不可能である。他の制限は溶媒そのものである 。

その溶媒は、高度に濃縮された溶液を製造するために多量の医薬品を溶解するの に充分な溶媒和力を保持していなければならなず、またそれでいて該ソフトゲル を加水分解したり、溶解し、若しくは黄変させてはならないのである。

本発明の主たる目的は、高濃度の医薬品溶液の製造を可能にし、これら高濃度溶 液がソフトゲル内への充填に適するような溶媒系を供給することである。

ワンピース（ｏｎｅ　ｐｉｅｃｅ）のソフトゲルの様に、ツーピースの嵌め込み 式硬カプセルも、長年にわたって種々の目的に使用されてきた。ワンピースのソ フトゲルとは異なり、ツーピースカプセルは密封された系ではなく、それゆえに 一般的には液体を取り扱うのには適さない。もっとも、適性に密封され、若しく は該液体が、室温では固体若しくは半固体である溶液に変換されるなら、ツーピ ースカプセルは液体を漏らさずに取り扱うことができる。もしも、ツーピースカ プセル中に含有される該固溶体若しくは半固体溶液が、医薬品の高濃度溶液であ るときには、溶液が懸濁液よりもを利となる点は、その使用者及びその製造者の いずれもが利用できるということにある。とりわけ、医薬品のより迅速で、かつ より均質な吸収という利点を、ツーピースカプセルの使用者が利用できるし、一 方、バッチ処理における均一性という利点はカプセルの製造者が利用できる。

本発明のさらに目的とするところは、室温では固体若しくは半固体である高濃度 の医薬品溶液の製造を可能にし、それらの溶液がツーピース硬外殻カプセルの封 入にも適する溶媒系を供給することである。室温で固体である該高濃度溶液は、 さらには錠剤の製造に適するという有用性がある。

大部分の医薬品はその性質が酸性、塩基性、若しくは両性であるので、その塩基 性、酸性、若しくは両性の性質にかかわらず少しの改良で医薬品に同等に有用な 溶媒系（医薬用基剤系）を供給することは、さらに本発明が目的とするところで ある。

酸性、両性、若しくは塩基性のいかなる医薬品の高濃度の溶液を製造することは 、たやすく飲み込むことができるような充分に小型のソフトゲル若しくはツーピ ースカプセル中に、医薬品の単位投与量を封入することを可能にするので有用で ある。たやすく飲み込むことができる小型のソフトゲル若しくはツーピースカプ セル中に単位投与量を封入することは、患者が薬物療法を受け入れることを増加 させるので有用である。患者が薬物療法を受け入れることが、処方箋医薬療法の 主要な問題点の一つ、つまり、患者が処方した養生法に従わないということ、を 解決するのに実質的な方法であるので、患者が受入れることはとくに処方箋調剤 薬の場合に重要である。開示した溶媒系の別の有用性としては、溶解された医薬 品の生物学的利用性を高めるということがある。生物学的利用性の増加は、すで に溶液状態の医薬品を吸収部位に輸送した結果として生じるのであり、より迅速 で、かつより均一な吸収が起こることを可能にする。

関連技術の記載 ウニバー（Ｗｅｂｅｒ）とモレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）は米国特許第３５５ ７２８０号で、筋肉注射、及び静脈内注射に、若しくは小児科の場合においては シロップ剤としての投与に適するオキシテラサイクリンの水溶液の調製を教示す る。該ウニバーとモレナール（以下ウニバー）の発明は、オキシテラサイクリン を水に溶解することを含み、その中には、限定された量のポリビニルピロリドン が溶解され、適量のマグネシウム塩が添加されており、溶液のｐＨは水酸化ナト リウムやアンモニア等の塩基を用いて８．０−９．５の間に調整されている。

ウニバーは水系においてオキシテラサイクリンの溶解度を増加させるために、ポ リビニルピロリドンを用いているが、ウニバーは、ポリビニルピロリドンが非水 系において他の医薬品の溶解度を増加させることにも有用であろうということに ついては、教示していないし示唆もしていない。そればかりか、ウニバーにより 教示される水性溶液は、これらの水性溶液がゼラチン外殻を溶解するだろうから 、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルへの封入のいずれにも全く適さない。

本発明は、そのうえ多数の点でウニバーと相違する。ウニバーは、比較的希薄な 溶液（１−２０％）の調製を教示するのに対し、本発明では、ウニバーに開示さ れているよりもさらに技術を要するような、一段と高濃度の溶液（３０−８０％ ）の製造について教示するのである。

ウニバーが３欄の２５行で、例えばマグネシウムの様なキレートに適する塩が、 オキシテラサイクリンの溶解度を増加させるのに不可欠であると教示しているの に対し、本発明では、溶解度を高めるためのキレート形成の助けなしに、医薬品 の非水系高濃度溶液を調製することを教示する。

ウニバーと本発明の両者とも、それらの医薬組成物を製造する場合に、塩基、す なわち水酸化す）　ＩＪウム、を用いるが、両者の発明において水酸化ナトリウ ムの果たす役割は相違する。ウニバーはオキシテラサイクリン溶液のシェルフラ イフを増加すべく、ｐＨを８．０−９．５に調整するため水酸化ナトリウムを用 いるが（メルクインデックス第９版　９０４ページ参照）、本発明では、水酸化 ナトリウムを水系で溶媒和されうる様な酸性薬剤のイオン型が、その加えた量に 対応して形成されることで酸性医薬品の溶解度を増加させるために使用する。

ガーデラ（Ｇａｒｄｅｌｌａ）らは、米国特許第４００２７１８号の３欄、４７ 行で、ソフトゲルに適した溶液を調製するために少量のポリビニルピロリドン若 しくはグリセリンを、液状ビヒクル、すなわちポリエチレングリコール中に微細 ジゴキシンの溶解を促進するために用いることを教示する。ポリビニルピロリド ン若しくはグリセリンを、溶解の促進若しくは加速のための調剤薬として用いる ことを教示しているだけのガーデラとは異なり、本発明では限定された量の液体 に溶解可能な医薬品の量を増大若しくは増加させるために、グリセリン若しくは ポリビニルピロリドンを用いることを教示するのである。

さらに対照的に、ガ゛−デラは封入のためのきわめて希薄な溶液（０，１％）の 製造を教示するだけであるのに対して、本発明では高濃度（３０−８０％）溶液 の製造を教示するのである。本発明に係る溶液はガーデラの教示するものよりも ３００−８００倍も濃縮されているので、ガーデラの教示するところは本発明に は適用できない。

そればかりか、ガーデラは、グリセリン、プロピレングリコール、若しくはポリ ビニルピロリドンが医薬品の溶解度を増加してこれらの薬剤の３０−８０％の溶 液を製造するのに有用であろうと示唆することさえもしていない。

ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ　）は米国特許第４５６２１９２号で、ポリビニルピロ リドンを医薬処方物のための調剤薬（佐剤）として用いることを示唆している。

しかし、ワグナ−はポリビニルピロリドンが、限定された量の液体中で医薬品の 溶解度を増加させることに有用であることについては何らの教示も示唆していな い。

発明の概要 本発明は一般的には、酸性、塩基性、若しくは両性のいかなる医薬品の溶解度を も部分的にイオン化させることにより高めて、ソフトゲル充填やツーピースカプ セル封入や錠剤の製造用の主として非水の高濃度溶液を製造するための医薬用基 剤系（溶媒系）に関し、該溶液系は最も単純化された組成では、１０−８０重量 ％のポリエチレングリコールと、溶解度促進量の水酸若しくは水素イオン、及び １−２０重量％の水を含む。

特に本発明は、１０−８０％のポリエチレングリコール、溶解度促進量の水酸イ オン、酸性医薬品の酸に対して好ましくは０．２−１．０モル当量の水酸イオン 、及び１−２０重量％の水を含み、ソフトゲル充填に適する高濃度溶液を製造す るために酸性医薬品の溶解度を増加させる溶媒系に関する。

さらに本発明は、開示した溶媒系の単純な改良に関し、同じくソフトゲルの充填 、カプセル封入や、若しくは錠剤製造に適する塩基性医薬品の高濃度溶液を製造 するために、水素イオンが水酸イオンの代わりに置き換えられて、その結果いか なる塩基性医薬品もポリエチレングリコールへの溶液を増加する。

ここで用いられるポリエチレングリコールは、平均分子量約２００−１００．０ ００ダルトン（これより先、すべての分子量はダルトンで表示する）を有する。

さらに、選択されるポリエチレングリコールの分子量は、製造される溶液の型に 影響する。平均分子量が約２００−８００．好ましくは約４００−７００．特に 好ましくは約６００を有するポリエチレングリコールは、液状であるソフトゲル 充填液を与える。平均分子量が約８００＝１０．０００、好ましくは約２．００ ０−８．０００を有するポリエチレングリコールは半固体のソフトゲル充填剤を 与え、又平均分子量が約１０，０００−１００．０００の間、好ましくは約１５ ．０００−６０．０００を有するポリエチレングリコールは固体のソフトゲル充 填固溶体を与える。

ポリエチレングリコールの等個体としては、種々のアルコール類とのポリエチレ ングリコールエーテル類等の類似体を挙げることができ、これにはテトラグリコ ール、すなわちポリエチレングリコールとテトラハイドロフルフリルアルコール のエーテル、及びポリエチレングリコールの共重合体をあげることができるが、 これらに限定されない。

さらにポリエチレングリコール中への医薬品の溶解度の増加は、４−１２重量％ のグリセリン若しくはプロピレングリコール、及び／又はさらに１−２０重量％ のポリビニルピロリドンを加えることにより達成されるが、該ポリビニルピロリ ドンは、好ましくは約１０，０００−１００，０００の間の平均分子量を有する 。

酸性医薬品類のためには、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール等の ヒドロキシイオンを持つ液体の濃度は出来る限り低く保つほうが良い。対照的に 該溶媒系での水の濃度は出来る限り高くすべきである。

本発明は、さらにソフトゲル若しくはツーピースカプセルの充填若しくは錠剤の 製造に適する、酸性の医薬品であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタ シン、及びアセトアミノフェンの高濃度溶液に関し； 該イブプロフェン溶液はポリエチレングリコール中に４０−８０重量％のイブプ ロフェン、イブプロブエフ１モル当たり０．５−１．５モルの水酸イオン、１− ２０重量％の水、及び４−１２重量％のグリセリン若しくはプロピレングリコー ルを含み、この中で該水酸イオンは、さらに好ましくはイブプロフェンの１モル 当たり０゜２−０．５モルの範囲であり、 該ナプロキセン溶液はポリエチレングリコール中に２０−５０重量％のナプロキ セン、ナプロキセン１モル当たり０．２−０．９モルの水酸イオン及び１−２０ 重量％の水を含み、ここで該水酸イオンはさらに好ましくはナプロキセン１モル 当たり０．４−０．６モルの範囲であり、 該インドメタシン溶液は、ポリエチレングリコール中３０−６０重量％のインド メタシン、インドメタシン１モルあたり０．５−１．０モルの水酸イオン及び１ −２０重量％の水を含み、また、アセトアミノフェンの溶液はポリエチレングリ コール中２５−４０重量％のアセトアミノフェン、アセトアミノフェン１モル当 たり０．４−１．０モルの水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含む。

上記酸性医薬品の該溶液中への溶解度は、さらに３−１０重量％のグリセリン、 若しくはプロピレングリコール若しくは１−２０重量％のポリビニルピロリドン を加えることにより、さらに２−１０％増加し、より高い割合（〉５％）のポリ ビニルピロリドンは座薬、ツーピースカプセル類、及び錠剤の製造により好適で ある。

本発明は、上記医薬品の至適な高濃度溶液の治療に有効な量をその中に含む、ソ フトゲル若しくはツーピースカプセル若しくは錠剤を含むイブプロフェン、ナプ ロキセン、インドメタシン、及びアセトアミノフェンの単位投与剤にも関する。

酸性医薬品について開示されたのと全く同様に、開示した分子量範囲においてポ リエチレングリコール溶媒を選択すれば塩基性医薬品の溶液、半固体、及び固溶 体が製造できる。

該塩基性医薬品の例としては、シメチジン、ラニチジン、ニフェジピンが挙げら れるが、それらに限定されない。

最後に、本発明は両性医薬品の溶解度を増加させるための溶媒系に関し、ここで 、水素若しくは水酸イオンのいずれかを両性薬剤を上述のポリエチレングリコー ル系中で部分的にイオン化して溶解度を増加させるために使用することができる 。

本発明はさらに、開示した該系の改良に関し、ここで重要な医薬品のイオン化可 能な種は、その製剤学的に許容しつる塩の形態で直接にポリエチレングリコール 系に加えられる。フリ一体の医薬品とその塩の適切な比率を選ぶことにより、そ の薬剤の溶解度を最大にすることができる。

詳細な説明 本発明は医薬品の高濃度溶液を製造するための溶媒系を含み、ここで、製造され た該溶液は特にソフトゲルの充填に好適である。

本発明の該溶媒系とともに使用するのに適する医薬品は、酸性、塩基性、若しく は両性のいずれかの化合物、すなわち容易にイオン化する化合物である。

開示した溶媒系を用いる具体例として４種の酸性医薬品、インドメタシン、イブ プロフェン、ナプロキセン、及びアセトアミノフェンをあげることができる。酸 性医薬品を替えて本発明の教示する溶媒系を使用することにより、当業者はいか なる酸性医薬品の高濃度溶液を製造することができるであろうし、該濃縮溶液は ソフトゲル中の充填に適するであろう。

本溶媒系はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をその基材として用い、好ましく は平均分子量が約２００−１００．０００の間であり、最も好ましくは、液状充 填剤としては平均分子量が約４００−６００の間であり、半固体充填剤としては 約８００−１０．０００の間であり、固体充填剤としては１０．０００−１００ ．０００の間である。イオン化しない酸性医薬品は疎水結合部位を有する溶媒を 用いることにより、ポリエチレングリコール中に幾分かの溶解度を持つ。しかし 、この溶解度だけでは、容易に飲み込むことができる程に充分に小型のソフトゲ ル中に単位投与量を封入することを可能にするような、高濃度の溶液を製造する のには不十分である。例えば、第１表には酸性医薬品のイブプロフェン、ナプロ キセン、インドメタシン、及びアセトアミノフェンのポリエチレングリコール中 への溶解度と、透明な溶液として単位投与量を封入するのに必要な対応する最低 限のソフトゲルカプセルサイズを示す。さらに第１表は、開示した溶媒系中への 同じ医薬品の溶解度と、対応して小型となったソフトゲルサイズを示す。開示し た溶媒系においては、溶解度の増加は一部には該溶媒、すなわちポリエチレング リコールが、分離した親木結合部位を利用してイオン化した（親水性）の種を溶 媒和するという一層の能力を有することによるものであろう。

第１表　ポリエチレングリコール及び本発明の溶媒系に対する各種酸性医薬品の 溶解度及びカプセルサイズ。

イブプロフェン　２００　２３　１４　長型　６７５　置型ナプロキセン　２５ ０　１５　２０　長型　４０７　置型インドメタシン　２５　２５　１　円型　 ３５１　円型１）懸濁液ではなく、透明な充填溶液となるようにした場合の最少 従って、本溶媒系は酸性医薬品のポリエチレングリコール中への溶解度を、溶液 化することができる該酸性薬剤の種（イオン化したもの、及びイオン化していな いもの）を増加させることにより、また、これらの種に適切な溶媒和を与えるこ とにより増加させるのである。本溶媒系はこの様な溶解度の増加を、ポリエチレ ングリコールの疎水及び親水結合部位を利用して、またさらには、お互いに相補 的に働いて、そのどれか−のみを添加した場合に生じるよりも大きな全体の溶解 度を生み出す様な付加添加物の組み合わせを使用することにより達成しているの である。本発明における、この付加添加物としては、水酸イオン、水、グリセリ ン、及び／又はポリビニルピロリドンが挙げられる。

本溶媒系における最も単純な組成では、ポリエチレングリコール、水酸化ナトリ ウム、及び水を含み、該ポリエチレングリコールは酸性医薬品のフリ一体を単量 体、２量体、３量体、その他の形態で溶解するのに作用し、該水酸化ナトリウム は該酸性医薬品のナトリウム塩を部分的にのみ形成するのに充分な量が存在し、 又、存在する少量の水は核酸の塩の周囲に溶媒和領域を形成してポリエチレング リコール中に溶解することを可能にするように作用する。

第２表は、いくつかの該付加添加物の添加がＰＥＧ　６００、すなわち平均分子 量６００を有するポリエチレングリコール中へのイブプロフェンの溶解度に与え る相乗的効果について示す。第２表が示すように、ＰＥＧ　６００中で水酸イオ ンと水を組み合わせることによりイブプロフェンの６７％溶液が製造されるのに 対し、添加物がないＰＥＧ　６００では２３％溶液を与える。本溶媒系により生 み出された溶解度の増加は全体で４４％であった。

この実験によって試験した他の３つの酸性医薬品についても同様の結果が得られ 、本発明において試験しなかった他の酸性医薬品についても、水酸化ナトリウム と水の組み合わせが、ＰＥＧ中への溶解度の類似の増加をもたらさないであろう と信じる理由はない。

第２表　付加添加物が、ＰＥＧ６００中へのイブプロフェンの溶解度に及ぼす影 響 ２００８７０　０　０　０　２３％ ２００１００　０　４．５　０．３　６１％４０２　１００　３．３　６．４　 ０．３　６７％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中のイブプロフェン（第３表 ）、若しくはナプロキセン、インドメタシン、若しくはアセトアミノフェンに水 酸化ナトリウム及び水を添加することは、ある点に至るまではその医薬品の溶解 度を増加させる。この点を越えてさらに水酸化ナトリウムを添加すると逆の効果 がおこり、該医薬品をナトリウム塩として溶液から析出させる。水酸化ナトリウ ムの至適量、すなわちポリエチレングリコール中への該酸性医薬品の最大の溶解 度を与える水酸化ナトリウムの量は、試験したすべての場合に該酸性薬剤中の酸 のそれぞれのモルに対して１モルよりもすくなかった。すなわち、該水酸化ナト リウムの濃度は、常に１モル当量よりも少なかった。ＰＥＧ　４００中のイブプ ロフェンの具体例においては（第３表）、溶解度は該水酸化す）　＋Ｊウムが約 ０．３モル当量（０，３モルの水酸化ナトリウム７１モルの一塩基酸化合物のイ ブプロフェン）存在する場合に最大であった（４７％）。

第３表　ＰＥＧ４００中へのイブプロフェンの溶解度に及ぼす水酸化ナトリウム の影響 ２００　２００　０．１　１．５　不溶（少量の沈澱）２００　２００　０．２ 　２．８　可溶２００　２００　０．３　４．１　可溶２００　２００　０．４ 　５．２　可溶２００　２００　０．５　６．６　不溶（固体混和物）前述した 考察中で水酸化す）　ＩＪウムを水酸化カリウムに置き換えると、予期せぬ結果 かえられた。水酸イオンが等モル濃度において、イブプロフェン、ナプロキセン 、インドメタシン、及びアセトアミノフェンの溶解度は、水酸化ナトリウムの存 在下よりも水酸化カリウムの存在下でより大きかった。そればかりか、析出が生 じることなくポリエチレングリコール中に酸性医薬品の高濃度溶液を製造するた めに、水酸化す）　ＩＪウムよりも断然高い濃度の水酸化カリウムが使用できた 。例えば、ＰＥＧ　４００中のイブプロフェンの場合には、０．５以上のモル当 量の水酸化す）　ＩＪウムの存在で析出がおこるのに対して、１モル当量の水酸 化カリウムの存在下では４℃でさえ析出は生じなかった（第４表）。従って、水 酸化カリウムは水酸化ナトリウムよりも大幅に酸性医薬品の溶解度を増加させる のみならず、広範な濃度範囲において低温（４℃）ですら輸送中に起こりうる様 な析出が生じることが殆どないので、水酸イオンの好ましい形態である。

上述の結果はナトリウムとカリウムイオンの相対的大きさに基づいて、とても良 く説明できる。カリウムイオンは、ナトリウムイオンよりも大きい。故に、カリ ウムイオンの電荷はより広い面積に分散されているのでより低い溶媒和しか必要 とせず、その結果性の種により溶媒和可能となるのである。従って、カリウムと 同じかより大きい製剤学的に許容しうるカチオンと共存すルトキ、アンモニア等 のいかなるヒドロキシド種も、酸性医薬品の高濃度もしもポリエチレングリコー ル、水酸イオン、及び水の系で製造されるものよりさらに溶解度を２−１０％増 加させることを望むなら、グリセリンとプロピレングリコール、またはポリビニ ルピロリドンのいずれか若しくは両者を、開示した系に添加することが必要であ る。グリセリンは、好ましくは３−１２重量％の範囲の濃度で存在する場合に、 イブプロフェンの溶解度を増加させるのに特に有効である。最も好ましい濃度範 囲は、４−８重量％である。

ポリビニルピロリドンは、開示した系において濃度範囲が１−２０％で存在する 場合に酸性医薬品の溶解度を増加させる。ポリビニルピロリドンの好ましい平均 分子量は１０．０００−１００．０００である。水系に対してポリビニルピロリ ドンの添加は、２種の機能として働き得る。ソフトゲルの充填に適する高濃度の 溶液を製造することを可能にするように溶解度を増加するばかりではなく、膣若 しくは直腸座薬としての使用されるソフトゲルの充填に適する様な、高濃度のみ ならず高度に粘稠な溶液を製造することを可能にするので有用である。開示した 全体の範囲の分子量でポリビニルピロリドンにより溶解度は増加するが、その範 囲の終端の高い分子量におけるポリビニルピロリドン類は、座薬の製造に使用す ることが好適である。

比較的高い分子量のポリビニルピロリドン、又は高分子量のポリエチレングリコ ールのいずれかを５−１０重量％で用いると、室温では半固体か固溶体でありそ の結果漏れのないツーピースカプセルに適するような酸性医薬品の高濃度溶液の 製造が可能になる。さらに、該固溶体は当業者に知られた方法で錠剤も製造でき るという有用性もある。

開示した溶媒系を用いると、いかなる酸性の医薬品の単位投与量も、該酸性医薬 品の高濃度溶液をソフトゲル若しくは゛シーピースカプセルに封入することによ り製造することができ、ここで充填溶液（液体若しくは固体）は、その中に溶解 された治療上有効な量の酸性薬剤を含む。この投薬される量は、使用する酸性医 薬品、投与方法、必要とする治療、大きさ、年令、治療を受ける患者の体重、そ の他により異なる。

すでに開示した溶解度増大補助剤は別として、本発明の高濃度溶液は、適当な保 存剤、安定剤、若しくは湿潤剤、又は色素物質を含むことができる。製剤学的に 許容しつる保存剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。

水酸イオンの替わりに水素イオンに置き換えることにより、開示した溶媒系はソ フトゲル充填やカプセル封入、若しくは錠剤製造に適する塩基性医薬品の高濃度 溶液を製造できる様に、塩基性医薬品のポリエチレングリコール中への溶解度を 増大させるための変更が加えられる。−例として、塩基性医薬品のチオリダジン はＰＥ０　４００に室温よりも少々低い温度では不溶であったが、チオリダジン は水素イオンの存在下ではＰＥ０　４００に温度が一５℃まで低下した場合にお いても溶解可能であった（第４表）、。

第４表　水素イオンの存在及び非存在下における、塩基性薬剤チオリダジンのＰ ＥＧ４００中への溶解変成　分　組成物１　組成物２ チオリダジン　２５．８　２５．０ 塩　酸　０．０　２．４ 水　８．０　ｇ、　０ ポリエチレングリコール４００　１５０．０　１５０．０プロピレングリコール 　１２．０　１２．０アルコール（米国局方）　８．０　８．０５℃における結 果　不　溶　可　溶 池の例として、本発明の高濃度溶液を形成することに好適な塩基性医薬品として は、シメチジン、ラニチジン、及びニフェジピンが挙げられるがこれらに限定さ れない。製剤学的に許容しうる水素イオンの供給源としては、塩酸、臭化水素酸 、及び硫酸等の鉱酸類、及びフマル酸、マレイン酸、酒石酸、（メタン、エタン 、及びベンゼン）スルホネート類、クエン酸、及び林檎酸等の有機酸があげられ る。

開示した溶媒系のそれぞれの成分が溶解度の増加に果たす寄与の最大の溶解度は 、ポリエチレングリコールから、開示した系を通じて段階的に報告されている。

第５表　本発明の溶媒系の各成分がシメチジンの溶解度増加に果たす寄与 ＰＥＧ６００／グリセリン／水　８５：５：１０　１１．７％リエチレングリコ ールエーテルであり、ポリエチレングリコールの同価体の一つ。

酸性、又は塩基性の医薬品の高濃度溶液を製造するためにここで開示した概念は 、両性の化合物、すなわち酸及び塩基の性質を有する化合物、に同様に適用でき る。本発明での使用に好適な両性医薬品の例としては、アミノ酸、メチルドーパ （実施例８参照）、及びエナラプリルがあげられる。

ソフトゲル封入に適する医薬品高濃度溶液を製造するために、医薬品のイオン化 可能な種（塩）及びその非イオン化種（フリーの医薬品）の両者を適切な比率で 直接にＰＥＧ及び水の中に加えることも本発明の概念に含まれる。この場合に、 医薬品の所望の比率をイオン化（中性化）するための水酸若しくは水素イオンの ようなイオン化剤の使用は避けられ、若しくは減じられる。

好ましい態様の詳細な説明 以下の実施例は実例としてのみ与えられたものであって、当業者にとっては物質 及び方法の改良がこの開示から自明のものであるので、決して本発明の思想や範 囲を限定するものと解釈してはならない。

実施例１　酸性医薬品の高濃度溶液の製造酸性医薬品をポリエチレングリコール 、若しくはポリエチレングリコール及びグリセリン、若しくはポリエチレングリ コール及びポリビニルピロリドン、若しくはポリエチレングリコール、グリセリ ン及びポリビニルピロリドン中に分散することにより、混合物を１０ｇ！Ｑｉ製 した。その後、水酸化物の水溶液を加えた。混合を容易にするために、該混合物 を６０℃に温めた。該混合物をその後に必要な温度に冷却しく室温若しくは４℃ ）、引き続き２−７日間にわたり時々撹拌した。その後、酸性医薬品が該組成で の溶解度が過剰になっているかどうかを判定するために該混合物を目視により検 査した。

実施例２　酸性医薬品の飽和溶解度 混合物を、過剰の酸性医薬品の存在下で、かつ少なくとも７日間継続的に撹拌し たことを除き、実施例１の記載の方法により調製した。混合物をその後、デニラ ポア（Ｄｕｒａｐｏｒｅ）　０．４５　Ｍのフィルターで濾過して濾液を分析し た。

特定の酸性医薬品の飽和溶解度をひとたび測定すれば、実施例１で述べた操作を 利用して飽和点若しくはそれに近い点で、その特定の薬剤の高濃度溶液を調製す ることができる。そのようにして調製された高濃度溶液は、その後ソフトゲル、 若しくはツーピースカプセル封入、若しくは錠剤の製造に適する。

実施例３　イブプロフェンの高濃度溶液の製造以下はイブプロフェンの高濃度溶 液（６７％）を製造する方法であり、それはソフトゲル充填剤として適する。

イブプロフェア　４０２　ｍｇ 水酸化カリウム　３８．４　ｍｇ （０，３モル当量） ポリエチレングリコール　６００ １００　ｍｇ 水　３８．４　ｍｇ （６，４重量％） グリセリン／若しくはプロピレングリコール１９．８　ｍｇ （３，３重量％） 実施例４　ナプロキセンの高濃度溶液の製造以下は、ナプロキセンの高濃度溶液 （３５，９％）の一般的な製造方法であり、ソフトゲル充填剤として適する。

ナプロキセン　１　当量 （３５，９重量％） 水酸化カリウム　５０％　水溶液として０．５０　モル当量 ポリエチレングリコール ６００　残部 実施例５　インドメタシンの高濃度溶液の製造以下はソフトゲル充填剤として適 するインドメタシンの高濃度溶液（３４，５％）の一般的な製造方法である。

インドメタシン　１　当量 （３４，５重量％） 水酸化カリウム　１．０８　モル当量 ポリエチレングリコール ６００　残部 実施例６　アセトアミノフェンの高濃度溶液の製造以下はソフトゲル充填剤とし て適するアセトアミノフェンの高濃度溶液（３５，０％）の一般的製造方法であ る。

アセトアミノフェン　１　当量 （３５重量％） 水酸化カリウム　１　当量 ポリエチレングリコール ６００　残部 実施例７　シメチジンの高濃度溶液の製造以下はソフトゲル充填剤として適する 、シメチジンの高濃度溶液（５０重量％）の製造方法である。

シメチジン　５０重量％ 塩　酸　７５重量％ テトラグリコール＊　１８重量％ グリセリン　１０重量％ 水　１４．５重量％ ＊テトラグリコールはテトラヒドロフルフリルアルコールのポリエチレングリコ ールエーテルである。

実施例８　ジクロフエナク　ナトリウムの高濃度溶液の製造以下は、ソフトゲル 充填剤として適し、かつ８．０重量％の水を含有する、ジクロフェナク　ナトリ ウムの高濃度溶液（２０重量％）の製造方法である。

ジクロフェナク　ナトリウム　１００．０　ｍｇポリエチレングリコール６００ 　３５７．７　ｍｇ塩酸（３６，５％　２／２溶液）　６．５ｍｇ（０，２モル 当量） 水　３５．８　ｍｇ 実施例９　イブプロフェンの半固体の高濃度溶液の製造以下は、硬ゼラチンカプ セルの封入に適する、イブプロフェンの半固体の高濃度溶液（３４重量％）の製 造方法である。

イブプロフェン　２０６．３　ｍｇ ポリエチレングリコール　４０００ ３３６．３　ｍｇ ポリエチレングリコール　４００ ３７．４　ｍｇ 水酸化カリウム　２０．０　ｍｇ （０，３５モル当量） 計　６００．０　ｍｇ 該ポリエチレングリコール　４００、及び４０００は、透明溶液が得られるまで 、６０℃に温めた。該薬剤と粉末水酸化カリウムを溶解物の中に分散し約３０分 間撹拌した。その後この溶液を透明にした後、６０℃で硬カプセル中に封入した 。

実施例１０　ナプロキセンの半固体の高濃度溶液の製造以下は、硬ゼラチンカプ セル中への封入に適する、ナプロキセンの半固体の高濃度溶液（４３重量％）の 製造方法である。

ナプロキセン　２６０．４　ｍｇ ポリエチレングリコール　４０００ ２８５．４　ｍｇ ポリエチレングリコール　４００ ３１．７　ｍｇ 水酸化カリウム　２２．．５ｍｇ （０，３５モル当量） 計　６００．０　ｍｇ カプセルは実施例１０に記載した方法に類似した方法で製造した。

実施例１１　ナプロキセンの高濃度固溶体の製造以下は、錠剤の製造に適するナ プロキセンの高濃度（４０重量％）固溶体の製造方法である。

ナプロキセン　２５０．０　ｍｇ ポリエチレングリコール　２０．０００３３８．５　ｍｇ 水酸化カリウム　１８．２５ｍｇ （０，３モル当量） 計　６２５．０　ｍｇ ポリエチレングリコール　２０．０００を８０℃に加熱して透明溶液を調製した 。その後該薬剤を加えて穏やかに撹拌して分散した。水酸化カリウムを水溶液と して加えて混合物を透明溶液が得られるまで撹拌した。溶けた溶液を１６ｍｍ　 円形ＰｖＣブリスターに注ぎ、冷却して錠剤を成形した。

実施例１２　イブプロフェンの高濃度溶液の製造以下は、強アルカリ溶液を使用 しないイブプロフェンの高濃度溶液（４０重量％）の製造方法であり、ソフトゲ ル封入に適する。

イブプロフェン　１２０．０　ｍｇ イブプロフェン　ナトリウム　９２．６　ｍｇ（０，４モル当量） ポリエチレングリコール　６００ ２６３．６　ｍｇ 水　２３．８　ｍｇ 実施例１３　半固体組成物の溶解度分布サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填さ れた実施例１０に記載の組成物の溶解度分布はＵＳＰの溶解度試験法（装置１） を用いて決定した。篭の速度は１１００ｒｐに合わせ、溶解液はｐＨ７の緩衝液 を使用した。溶出した薬剤は最大吸収波長でＵ■−スペクトル装置により測定し た。薬剤が２５．５０、及び７０％溶出する時間を下表に示した。

％溶出時間　イブプロフェン（実施例１０）２５％　１５．９分 ５０％　２３．３分 ７０％　２９．０分 実施例１４　固体組成物の溶解度分布 実施例１２に記載の組成物の錠剤の溶解度分布を、水酸化カリウムを省いて同じ 組成により製造した錠剤と比較した。ＵＳＰ溶解度試験法（装置２）により棒の 速度を１１００ｒｐとし溶出液としてｐＨ７の緩衝液をもちいた。錠剤は、正し い溶解度測定を可能にすべく、先端の表面のみが溶出液に接することができるよ うに固定した。薬剤の溶出量を測定するために、最大吸収波長でＬＪＶ−スペク トル装置をもちいた。真の溶出速度定数は最初の３０分の溶出曲線から算出し、 下表に示した。

組成物　溶出速度 実施例１２　０．７４　ｍｇ／分／ｄ 実施例１２　０．４１　ｍｇ／分／ｃｄ（水酸化カリウムなし） 手続補正書 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８７１０２６２９２、発明の名称　医薬品のカ プセル化の簡易化３、補正をする者 名　称　アール　ピー　シーラー　コーポレーション５、補正命令の日付　自　 発 １、請求の範囲を別紙の如く訂正する。

２．　明細書２頁、１１行の“焼けて（ｔａｎｎｅｄ）　’を「架橋結合して（ 黄変して：　ｔａｎｎｅｄ）　」と訂正する。

３、　明細書２頁、２４行の“粗粒剤”を「粗粒物質」と訂正する。

４、　明細書３頁、２１行の“もっとも”を、「しかしながら」と訂正する。

５、　明細書４頁、１３行の“いかなる”を削除する。

６、　明細書８頁、６行及び８行の“を与える。”を「に適する。」に訂正する 。

７、　明細書１１頁、２１行の“分離した”を「別の」と訂正する。

８、　明細書２６頁、最下行の次に以下の文を挿入する。

「実施例１５　エトドラックの高濃度溶液の調製下記の配合によりエトドラック （Ｅｔｏｄｏｌａｃ）の高濃度溶液（２７％）が得られ、かつそれはソフトゲル 充填剤に適していた。

グリセリン　５９．７ｍｇ ※イ、１，８−ジエチルー１．　３．　４．　９−テトラヒドロビラノー［３， ４−ｂ〕インドール−１−酢酸 実施例１６　ケトプロフェンの高濃度溶液の調製下記の配合によりケトプロフェ ン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）の高濃度溶液（２１％）が得られ、かつそれはソフ トゲル充填剤に適していた。

グリセリン　２８．２０ｍｇ ※口、　３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸 実施例１７　ロペラミドＨα溶液の調製下記の配合によりロペラミドＨα（Ｌｏ ｐｅｒａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の溶液（１％）が得られ、かつ それはソフトゲル充填剤に適していた。

グリセリン　１３．０４■ ※７１．４−（４−クロロフェニル’）−４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル− α、α−ジフェニルー１−ピペリシネブタンアミドＨα 実施例１８　チモロールマレート溶液の調製下記の配合によりチモロールマレー ト （Ｔｉｍｏｌｏｌ　Ｍａｌｅａｔｅ）の溶液（２％）が得られ、かつそれはソフ トゲル充填剤に適していた。

グリセリン　３５．２■ 計４４０．０　ｍｇ ※二、１−（（１，１−ジメチルエチルミノ）−３−［（４−モルホリニル−１ 。

２、５−チアジアゾール−３−イル〕オキシ〕ー２ープロパツールマレート 実施例１９　メトプロロール酒石酸塩の高濃度溶液の調製 下記の配合によりメトプロロール酒石酸塩（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ　Ｔａｒｔｒ ａｔｅ）の高濃度溶液（９％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に連木　 ３６．８２ｍｇ グリセリン　４３．６５ｍｇ ポリエチレングリコール６００　４０７．７０ｍｇ計５４２．９９ｍｇ ※ホ、１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）　−３−Ｃ（１−メチル エチル）アミノツー２−プロパツール酒石酸塩 実施例２０　アテノロールの高濃度溶液の調製下記の配合によりアテノロール（ Ａｔｅｎｏｌｏｌ）の高濃度溶液（６％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填 剤に適していた。

ポリエチレングリコール６００　７５５．９　ｍｇ計８４７．０４ｍｇ ※へ、４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポキ シ〕ベンゼンアセタミド 実施例２１トリアゾラム溶液の調製 下記の配合によりトリアゾラム（Ｔｒｉａｚｏｌａｍ）の溶液（０，１％）が得 られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適していた。

※ト、　８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４８［１，２ ，４］トリアゾロＣ４，３−ａ）［１，４：ｌベンゾジアゼピン 実施例２２　ピロキシカム溶液の調製 下記の配合によりピロキシカム（Ｐ　１ｒｏｘ　ｉｃａｍ）の溶液（３％）が得 られ、かつそれはソフトゲル充填剤に適していた。

水　１４．９５ｍｇ ポリエチレング・リコール６００　５６３．０　ｍｇ計５９９．９４ｍｇ ※チ、　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ２−ピリジニル−２Ｈ・１．２−ベン ゾチアジン−３−カルボキサミド 実施例２３　ブロモクリプチンメシレート溶液の調製 下記の配合によりプロモクリブチンメシレー）　（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ 　Ｍｅｓｙｌａｔｅ）の溶液（２％）が得られ、かつそれはソフトゲル充填剤に 適していた。

計４４０．０　ｍｇ ※す、　２−ブロモ−１２′−ヒドロキシ−２′−（１−メチル−エチル）　− ５’　−（２−メチルプロピル）ニルボタマン−３′。

６’、１８）リオンメシレート 実施例２４　メチルドーパ−溶液の關製下言己の配合によりメチルドーパ− （Ａｌｅｔｈｙｌｄｏｐａ）の溶液（４０％）が得られ、かつそれはソフトゲル 充填剤に適していた。

グリセリン　５０．０ｍｇ 計６２５．０　ｍｇ ※ヌ、　３−ヒドロキシ−α−メチル−Ｌ−？ロジン 実施例２５　グリビチド溶液の調製 下記の配合によりグリピチド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）の溶液（２％）が得られ、 かつそれはソフトゲル充填剤に適していた。

グリセリン　２５．０ｍｇ 精製水Ｂ、　Ｐ、１０．０　ｍｇ ※ル、　Ｎ−［２−［４−［：［（（シクロへキシルアミノ）カルボニル〕−ア ミノ〕スルホニル〕フェニル〕エチル）−５−メチルピラジンカルボキサミド」 請求の範囲 （１）イオン化可能な医薬品の溶解度を部分的イオン化により高めるための溶媒 系であって、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入に適し、溶解度増 加量の水酸イオン若しくは水素イオン、及び１−２０重量％の水を含むポリエチ レングリコールを１０−８０重量％含む、該薬剤の主として非水の高濃度溶液を 製造するための溶媒系。

（２）酸性医薬品の溶解度を高めるための、ソフトゲル充填若しくはツーピース カプセル封入若しくは錠剤製造に適し、１０−８０重量％のポリエチレングリコ ーノベ溶解度増加量の水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含む高濃度溶液を 製造するための溶媒系であって、該酸性薬剤の溶解度を４０−４００％増加させ るための請求の範囲第１項記載の溶媒系。

（３）さらに４−１２重量％のグリセリンを含む、酸性医薬品の溶解度を増加さ せるための請求の範囲第１項記載の溶媒系。

（４）水酸イオンが水酸化カリウム由来である、酸性医薬品の溶解度を増加させ るための請求の範囲第１項記載の溶媒系。

（５）ポリエチレングリコールが約２００−１００．０００の間の平均分子量を 有する、酸性医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第１項記載の溶媒系 。

（６）　さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、酸性医薬品の溶 解度を増加させるための請求の範囲第１項記載の溶媒系。

（７）　ポリビニルピロリドンが約１０，０００−１００．０００の間の平均分 子量を有する、酸囲第６項記載の溶媒系。

（８）４０−８０重量％のイブプロフェン、イブプロフェン１モルに対して０． １−１．５モルの水酸イオン、１−２０重量％の水、１−１２重量％のグリセリ ン、及び１　ｇ−５０％のポリエチレングリコールを含み、ソフトゲル充填若し くはツーピースカプセル封入若しくは錠剤の製造に適する、イブプロフェンの高 濃度溶液。

（９）ポリエチレングリコール中に、３−１２重量％のグリセリン若しくはプロ ビレングリコーノぺ４０−８０重量％のイブプロフェン、イブプロフェン１モル に対して０．２−０．５モルの水酸イオン、及び１−２０重量％の水、を含み、 該ポの平均分子量を有する、ソフトゲル充填に適する請求の範囲第８項記載のイ ブプロフェンの高濃度溶液。

αＱ　さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第８項 記載のイブプロフェンの高濃度溶液。

（６）　ポリビニルピロリドンが約１０．０００−ｉｏｏ、ｏｏｏＯ間の平均分 子量を有する請求の範囲第８項記載のイブプロフェンの高濃度溶液。

（ｉ２１　２０−５０重量％のナプロキセン、溶解度増加量の水酸イオン、１− ２０重量％の水、及び３０−７９％のポリエチレングリコールを含み、ソフトゲ ル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤の製造に適する、ナプロキ セン高濃度溶液。

ａつ　ポリエチレングリコール中に、１−１５重量％ノ水、２０−５０重量％の ナプロキセン、及びナプロキセン１モルに対して０．４−０．６モルの水酸イオ ン、を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポリエチレング リコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲル充填に適す る請求の範囲第１２項記載のナプロキセン高濃度溶液。

００　さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第１２ 項記載のナプロキセン高濃度溶液。

α９　ポリビニルピロリドンが約１０，０００−１００．０００の間の平均分子 量を有する請求の範囲第１４項記載のナプロキセン高濃度溶液。

００　ポリエチレングリコール中に、１−２０重！％の水、３０−６０重量％の インドメタシン、及びインドメタシン１モルに対して０．５−１．０持表平１− ５０２１８５　（１３） モルの水酸イオン、を含み、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若 しくは錠剤の製造に適する、インドメタシン高濃度溶液。

０７１１　ポリエチレングリコール中に、１−２０重量％の水、３０−６０重量 ％のインドメタシン、及びインドメタシン１モルに対して０．５−１．０モルの 水酸イオン、を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポリエ チレングリコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲル充 填に適する請求の範囲第１６項記載のインドメタシン高濃度溶液。

０印°さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第１６ 項記載のインドメタシン高濃度溶液。

ＯｇＪ　ポリビニルピロリドンが約１０，０００−１００．０００の間の平均分 子量を有する請求の範囲第１８項記載のインドメタシン高濃度溶液。

（イ）ポリエチレングリコール中に、１−２０重量％のＬ２５−４０重量％のア セトアミノフェン、及びアセトアミノフェン１モルに対して０、４−１．０モル の水酸イオン、を含み、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しく は錠剤の製造に適する、アセトアミノフェン高濃度溶液。

（２）ポリエチレングリコール中に、１−２０重量％の水、２５−４０重量％の アセトアミノフェン、及びアセトアミノフェン１モルに対して０、４−１．０モ ルの水酸イオン、を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポ リエチレングリコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲ ル充填に適する請求の範囲第２０項記載のアセトアミノフェン高濃度溶液。

■　さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第２０項 記載のアセトアミノフェン高濃度溶液。

臼　ポリビニルピロリドンが約１０，０００−１００．０００の間の平均分子量 を有する、請求の範囲第２２項記載のアセトアミノフェン高濃度溶液。

トゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造に適し、１０−８ ０重量％のポリエチレングリコール、溶解度増加量の水素イオン、及び１−２０ 重量％の水を含む高濃度溶液を製造するための溶媒系。

（ハ）ポリエチレングリコールが約２００−８００の平均分子量を有する、塩基 性医薬品の溶解度を高めるための請求の範囲第２４項記載の溶媒系。

（支）　５０−９５％のポリエチレングリコールが約８００−約１０，０００の 平均分子量を有する、塩基性医薬品の溶解度を高めるための、請求の範囲第２４ 項記載の溶媒系。

（ハ）ポリエチレングリコールが約１０．０００から約１００．０００の間の平 均分子量を有する、塩基性医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第２４ 項記載の溶媒系。

（支）さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む請求の範囲第２４項 記載の溶媒系。

（支）ポリビニルピロリドンが約１０．０００−１００．０００の間の平均分子 量を有する、請求の範囲第２８項記載の溶媒系。

■　１０−８０重量％のポリエチレングリコーノへ溶解度増加量の水素イオン若 しくは水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含む、両性医薬品の溶解度を高め るだめの溶媒系。

国際調査報告

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. （１）イオン化可能な医薬品の溶解度を部分的イオン化により高めるための溶媒 系であって、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入に適し、溶解度増 加量の水酸イオン若しくは水素イオン、及び１−２０重量％の水を含むポリエチ レングリコールを１０−８０重量％含む、該薬剤の主として非水の高濃度溶液を 製造するための溶媒系。
2. （２）酸性医薬品の溶解度を高めるための、ソフトゲル充填若しくはツーピース カプセル封入若しくは錠剤製造に適し、１０−８０重量％のポリエチレングリコ ール、溶解度増加量の水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含む高濃度溶液を 製造するための溶媒系であって、該酸性薬剤の溶解度を４０−４００％増加させ る溶媒系。
3. （３）さらに４−１２重量％のグリセリンを含む、酸性医薬品の溶解度を増加さ せるための請求の範囲第１項記載の溶媒系。
4. （４）該水酸イオンが水酸化カリウム由来である、酸性医薬品の溶解度を増加さ せるための請求の範囲第１項記載の溶媒系。
5. （５）該ポリエチレングリコールが約２００−１００，０００の間の平均分子量 を有する、酸性医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第１項記載の溶媒 系。
6. （６）該ポリエチレングリコールが約２００−１００，０００の間の平均分子量 を有する、酸性医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第３項記載の溶媒 系。
7. （７）さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含む、酸性医薬品の溶解 度を増加させるための請求の範囲第１項記載の溶媒系。
8. （８）さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含み、該ポリビニルピロ リドンが約１０，０００−１００，０００の間の平均分子量を有する、酸性医薬 品の溶解度を増加させるための請求の範囲第５項記載の溶媒系。
9. （９）４０−８０重量％のイププロフェン、イププロフェン１モルに対して０． １−１．５モルの水酸イオン、１−２０重量％の水、１−１２重量％のグリセリ ン、及び１８−５０％のポリエチレングリコールを含み、ソフトゲル充填若しく はツーピースカプセル封入若しくは錠剤の製造に適する、イププロフェンの高濃 度溶液。
10. （１０）ポリエチレングリコール中に、４０−８０重量％のイププロフェン、イ ププロフェン１モルに対して０．２−０．５モルの水酸イオン、１−２０重量％ の水、３−１２重量％のグリセリン若しくはプロピレングリコールを含み、該ポ リエチレングリコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲ ル充填に適するイププロフェンの高濃度溶液。
11. （１１）ソフトゲル若しくはツーピースカプセル封入に適し、さらに１−２０重 量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第８項記載の、ポリエチレング リコール中の高濃度イププロフェン溶液。
12. （１２）ソフトゲル充填に適し、さらに約１０，０００−１００，０００の間の 平均分子量を有するポリビニルピロリドンを１−２０重量％含み、該溶液がツー ピースカプセル封入若しくは錠剤の製造にも適する、請求の範囲第９項記載の、 ポリエチレングリコール中の高濃度イププロフェン溶液。
13. （１３）請求の範囲第８項記載の４０−８０％イププロフェン溶液をその中に含 有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むイププロフェンの単位投 与剤。
14. （１４）請求の範囲第９項記載の４０−８０％イププロフェン溶液をその中に含 有する、ソフトゲルを含むイププロフェンの単位投与剤。
15. （１５）請求の範囲第１０項記載の４０−８０％イププロフェン溶液をその中に 含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むイププロフェンの単位 投与剤。
16. （１６）請求の範囲第１１項記載の５０−８０％イププロフェン溶液をその中に 含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むイププロフェンの単位 投与剤。
17. （１７）２０−５０重量％のナプロキセン、溶解度増加量の水酸イオン、１−２ ０重量％の水、及び３０−７９％のポリエチレングリコールを含み、ソフトゲル 充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤の製造に適する、ナプロキセ ンの高濃度溶液。
18. （１８）ポリエチレングリコール中に、２０−５０重量％のナプロキセン、ナプ ロキセン１モルに対して０．４−０．６モルの水酸イオン、及び１−１５重量％ の水を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポリエチレング リコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲル充填に適す るナプロキセンの高濃度溶液。
19. （１９）ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入に適し、さらに１−２ ０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第１６項記載の、ポリエチ レングリコール中の高濃度ナプロキセン溶液。
20. （２０）ソフトゲル充填に適し、さらに約１０，０００−１００，０００の間の 平均分子量を有するポリビニルピロリドンを１−２０重量％含み、該溶液がツー ピースカプセル封入若しくは錠剤の製造にも適する、請求の範囲第１７項記載の 、ポリエチレングリコール中の高濃度ナプロキセン溶液。
21. （２１）請求の範囲第１６項記載の２０−５０％ナプロキセン溶液をその中に含 有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むナプロキセンの単位投与 剤。
22. （２２）請求の範囲第１７項記載の２０−５０％ナプロキセン溶液をその中に含 有する、ソフトゲルを含むナプロキセンの単位投与剤。
23. （２３）請求の範囲第１８項記載の２０−５０％ナプロキセン溶液をその中に含 有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むナプロキセンの単位投与 剤。
24. （２４）請求の範囲第１９項記載の２０−５０％ナプロキセン溶液をその中に含 有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むナプロキセンの単位投与 剤。
25. （２５）ポリエチレングリコール中に、３０−６０重量％のインドメタシン、イ ンドメタシン１モルに対して０．５−１．０モルの水酸イオン、及び１−２０重 量％の水を含み、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤 の製造に適する、インドメタシンの高濃度溶液。
26. （２６）ポリエチレングリコール中に、３０−６０重量％のインドメタシン、イ ンドメタシン１モルに対して０．５−１．０モルの水酸イオン、及び１−２０重 量％の水を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポリエチレ ングリコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲル充填に 適するインドメタシンの高濃度溶液。
27. （２７）ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入に適し、さらに１−２ ０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第２４項記載の、ポリエチ レングリコール中の高濃度インドメタシン溶液。
28. （２８）ソフトゲル充填に適し、さらに約１０，０００−１０００，０００の間 の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを１−２０重量％含み、該溶液がツ ーピースカプセル封入若しくは錠剤の製造にも適する、請求の範囲第２５項記載 の、ポリエチレングリコール中の高濃度インドメタシン溶液。
29. （２９）請求の範囲第２４項記載の３０−６０％インドメタシン溶液をその中に 含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むインドメタシンの単位 投与剤。
30. （３０）請求の範囲第２５項記載の３０−６０％インドメタシン溶液をその中に 含有する、ソフトゲルを含むインドメタシンの単位投与剤。
31. （３１）請求の範囲第２６項記載の３０−６０％インドメタシン溶液をその中に 含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むインドメタシンの単位 投与剤。
32. （３２）請求の範囲第２７項記載の３０−６０％インドメタシン溶液をその中に 含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むインドメタシンの単位 投与剤。
33. （３３）ポリエチレングリコール中に、２５−４０重量％のアセトアミノフェン 、アセトアミノフェン１モルに対して０．４−１．０モルの水酸イオン、及び１ −２０重量％の水を含み、ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若し くは錠剤の製造に適する、アセトアミノフェンの高濃度溶液。
34. （３４）ポリエチレングリコール中に、２５−４０重量％のアセトアミノフェン 、アセトアミノフェン１モルに対して０．４−１．０モルの水酸イオン、及び１ −２０重量％の水を含み、該水酸イオンが水酸化カリウム由来であり、かつ該ポ リエチレングリコールが約２００−８００の間の平均分子量を有する、ソフトゲ ル充填に適するアセトアミノフェンの高濃度溶液。
35. （３５）ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入に適し、さらに１−２ ０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求の範囲第３２項記載の、ポリエチ レングリコール中の高濃度アセトアミノフェン溶液。
36. （３６）ソフトゲル充填に適し、さらに約１０，０００−１００，０００の間の 平均分子量を有するポリビニルピロリドンを１−２０重量％含み、該溶液がツー ピースカプセル封入若しくは錠剤の製造にも適する、請求の範囲第３３項記載の 、ポリエチレングリコール中の高濃度アセトアミノフェン溶液。
37. （３７）請求の範囲第３２項記載の２５−４０％アセトアミノフェン溶液をその 中に含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むアセトアミノフェ ンの単位投与剤。
38. （３８）請求の範囲第３３項記載の２５−４０％アセトアミノフェン溶液をその 中に含有する、ソフトゲルを含むアセトアミノフェンの単位投与剤。
39. （３９）請求の範囲第３４項記載の２５−４０％アセトアミノフェン溶液をその 中に含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むアセトアミノフェ ンの単位投与剤。
40. （４０）請求の範囲第３５項記載の２５−４０％アセトアミノフェン溶液をその 中に含有する、ソフトゲル若しくはツーピースカプセルを含むアセトアミノフェ ンの単位投与剤。
41. （４１）塩基性医薬品の溶解度を高めるための、ソフトゲル充填若しくはツーピ ースカプセル封入若しくは錠剤製造に適し、１０−８０重量％のポリエチレング リコール、溶解度増加量の水素イオン、及び１−２０重量％の水を含む高濃度溶 液を製造するための溶媒系。
42. （４２）該ポリエチレングリコールが約２００−８００の平均分子量を有する、 塩基性医薬品の溶解度を高めるための請求の範囲第４０項記載の溶媒系。
43. （４３）５０−９５％のポリエチレングリコールが約８００−約１０，０００の 平均分子量を有する、塩基性医薬品の溶解度を高めるための、請求の範囲第４０ 項記載の溶媒系。
44. （４４）該ポリエチレングリコールが約１０，０００から約１００，０００の間 の平均分子量を有する、塩基性医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第 ４０項記載の溶媒系。
45. （４５）さらに１−２０重量％のポリビニルピロリドンを含み、該ポリビニルピ ロリドンが約１０，０００−１００，０００の間の平均分子量を有する、塩基性 医薬品の溶解度を増加させるための請求の範囲第４１項記載の溶媒系。
46. （４６）１０−８０重量％のポリエチレングリコール、溶解度増加量の水素イオ ン若しくは水酸イオン、及び１−２０重量％の水を含む、両性医薬品の溶解度を 高めるための溶媒系。