ES2277635T3 - Formulacion de disolucion solida oral de una sustancia activa escasamente soluble en agua. - Google Patents
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Abstract
Una formulación oral de liberación inmediata con biodisponibilidad aumentada que comprende una disolución sólida homogénea y termodinámicamente estable de una sustancia biológicamente activa escasamente soluble en agua, caracterizada por que dicha disolución sólida comprende: a) un compuesto de fórmula general en donde R1 es uno seleccionado del grupo que consiste en alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido por un alcoxi(C1-C6), fenilalquilo(C1-C6) y feniloxialquilo(C1-C6), en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno, y naftilalquilo(C1-C6), R2 y R3 ambos independientemente son hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo formador de ésteres biolábiles, M es un ion metálico, preferiblemente un ion metálico bivalente, n es 1, 2 ó 3; A es CH2, O ó S; en una cantidad de entre hasta el 50% del peso total de la formulación, b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, que se encuentra en forma líquida entre 15° y 30°C, en una cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y c) un polímero o mezcla de polímeros orgánicos farmacéuticamente aceptables, donde el polímero o mezcla de polímeros se encuentra en forma líquida por encima de 60°C y en forma sólida por debajo de 30°C, en una cantidad de entre 5% y 70% del peso total de la formulación, y d) opcionalmente comprende un agente disgregante en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la formulación.
Description
Formulación de disolución sólida oral de una
sustancia activa escasamente soluble en agua.
La presente invención se refiere a una
formulación de disolución sólida oral para una sustancia activa
escasamente soluble en agua de estructura (I). Más en particular la
invención se refiere a una formulación de disolución sólida de una
sustancia activa escasamente soluble para la cual se aumenta mucho
la biodisponibilidad.
Las formulaciones de disolución sólida, que
normalmente se encuentran en forma de cápsulas de gelatina, son
conocidas en la técnica. La patente europea EP 0001822 describe
formulaciones farmacéuticas en forma de cápsulas de gelatina dura
rellenas con un excipiente líquido que contiene la sustancia activa
y que solidifica en una composición sólida o en un gel tixotrópico.
El documento de EE.UU. 4.795.643 describe una formulación de
disolución sólida con una liberación retardada de la sustancia
activa. La liberación retardada es provocada por el uso de
polímeros especiales tales como polímeros de acrilato o celulosas
eterificadas.
Diversas sustancias activas tienen una muy
escasa solubilidad en agua. Cuando estas sustancias activas se
administran al cuerpo, suelen tener una escasa biodisponibilidad
debido a la escasa solubilidad en el fluido digestivo. Con el
propósito de resolver este problema, se han desarrollado diversos
métodos, tal como la micronización, inclusión en ciclodextrinas, el
uso de portadores inertes solubles en agua, el uso de dispersiones
sólidas (WO 00/00179), o formas nanocristalinas o amorfas de una
sustancia activa.
El efecto de los métodos mencionados
anteriormente en la biodisponibilidad a menudo depende de las
propiedades de la sustancia activa. Además las formas de
dosificación desarrolladas hasta hoy, suelen tener desventajas, tal
como una deficiente estabilidad termodinámica, procedimientos de
producción críticos o difíciles o una deficiente reproducibilidad
de lote a lote.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación oral para una sustancia activa de
estructura (I) escasamente soluble con un incremento significativo
de la biodisponibilidad en comparación con dicha sustancia activa
en una forma tradicionalmente formulada. Un objetivo adicional de la
presente invención es proporcionar una formulación que se pueda
preparar usando procedimientos de formulación y equipo normales, de
manera que no sean necesarias grandes inversiones.
Este objetivo puede ser logrado, de acuerdo con
la presente invención, a través de una formulación de liberación
inmediata, oral, con biodisponibilidad aumentada que comprende una
disolución sólida homogénea y termodinámicamente estable, de una
sustancia de estructura (I) biológicamente activa escasamente
soluble en agua, caracterizada porque dicha disolución sólida
comprende:
a) la sustancia activa (I) en una cantidad de
hasta 50% del peso total de la formulación,
b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo no
iónico, que se encuentra en forma líquida entre 15º y 30ºC, en una
cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y
c) un polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables, donde el polímero o mezcla de
polímeros se encuentra en forma líquida por encima de 60ºC y en
forma sólida por debajo de 30ºC, en una cantidad de entre 5% y 70%
del peso total de la formulación, y
d) opcionalmente comprende un agente disgregante
en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la
formulación.
Las siguientes definiciones se proporcionan para
facilitar el entendimiento de ciertos términos usados dentro del
marco de la presente solicitud.
Liberación inmediata se refiere a una liberación
de por lo menos 75% del fármaco en forma disuelta a partir de la
forma de dosificación en 90 minutos.
Termodinámicamente estable se refiere a la
ausencia de cambios físicos o químicos significativos del producto
que puedan afectar a la calidad del producto durante el
almacenamiento durante un periodo de hasta 5 años en condiciones
ambientales.
Con escasamente soluble en agua se quiere decir
que la solubilidad acuosa de la sustancia activa es de menos de 1
en 1000. Esto significa que de acuerdo a las definiciones de la
farmacopea las sustancias que son clasificadas como "muy
ligeramente solubles", "prácticamente insolubles" e
"insolubles" están incluidas en esta definición (USP 24/NF 19,
página 10; enero del 2000).
El término agente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, se refiere a aquellas sustancias anfifílicas que son
solubles en agua (tienen valores de HLB más altos), que poseen
actividad superficial y no se ionizan en disoluciones acuosas (H.
Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafliche
Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1981, página 192).
Con el valor HLB se quiere decir un valor en una
escala de 0 a 20, que se asigna a cada agente tensioactivo basado
en las proporciones relativas de la parte hidrófila e hidrófoba de
la molécula. Los agentes tensioactivos solubles en aceite tienen
valores HLB bajos, mientras que los agentes tensioactivos solubles
en agua tienen valores HLB más
altos.
altos.
El valor HLB se calcula como:
\vskip1.000000\baselineskip
HLB =
20(1-M_{o}/M)
\vskip1.000000\baselineskip
En donde M es el peso molecular de la molécula y
M_{o} el peso molecular de la parte hidrófoba de la molécula.
La proporción entre la sustancia activa de la
formulación y el agente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se
encuentra entre 1:0,75 y 1:5, preferiblemente entre 1:1,5 y 1:4 y lo
más preferiblemente es 1:3. La proporción entre el agente
tensioactivo hidrófilo, no iónico, y el polímero o mezcla de
polímeros farmacéuticamente aceptables se encuentra entre 1:4 y
1:0,05, preferiblemente entre 1:1,5 y 1:0,1 y lo más preferible es
aproximadamente 1:0,75.
El ingrediente agente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en
ésteres de ácido graso de polioxietilenglicol sorbitan
(polisorbatos) y derivados de aceite de ricino de polioxietileno no
hidrogenados, dichos agentes tensioactivos tienen un valor del
balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre 14
y
16.
16.
Los polisorbatos de polioxietilenglicol están
comercialmente disponibles en ICI Inc., y son conocidos con la
marca resgistrada Tween®. Para la presente invención Tween® 40,
Tween® 60 o Tween® 80, son los preferidos. El compuesto más
preferido es Tween® 80. Los derivados de aceite de ricino de
polioxietileno no hidrogenados están comercialmente disponibles en
BASF Corporation con la marca registrada Cremophor®. El compuesto
más preferido para presente invención es Cremophor® EL.
En una realización el polímero o mezcla de
polímeros orgánicos farmacéuticamente aceptables consiste en una
parte principal de polietilenglicol (PEG) o una mezcla de
polietilenglicoles. Los PEGs son polímeros de condensación de óxido
de etileno, comercialmente disponibles en Union Carbide Corporation
con el nombre comercial de Carbowax®. Los PEGs preferidos son
aquellos con un peso molecular de entre 1000 y 50000 Daltons. Más
preferidos son los PEGs que tienen un peso molecular de entre 4000
y 10000 Daltons. Los PEGs más preferidos tienen un peso molecular de
aproximadamente 6000 Daltons.
En una realización adicional de la invención el
polímero o mezcla de polímeros orgánicos farmacéuticamente
aceptables consiste en una parte principal de polivinilpirrolidona
(PVP) o una mezcla de polivinilpirrolidonas, comercialmente
disponible en BASF con la marca registrada Kollidon® que tienen
pesos moleculares aproximados de 2500 hasta 3000000 Daltons.
Aun en una realización adicional de la invención
el polímero o mezcla de polímeros orgánicos farmacéuticamente
aceptables consiste en una parte principal de poli(alcohol
vinílico) (PVA) o una mezcla de poli(alcoholes vinílicos),
comercialmente disponibles en Shin-Etsu Chemical Co
con la marca registrada Poval® que tienen pesos moleculares
aproximados de 30000 hasta 200000 Daltons.
Opcionalmente la formulación comprende un agente
disgregante en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la
formulación. Normalmente un agente disgregante no es necesario, pero
en algunos casos puede ser conveniente añadir una cantidad pequeña
de tal agente a fin de incrementar la disolución de la formulación
debido al hinchamiento e incrementar el transporte de agua en la
formulación cuando se pone en contacto con los medios de disolución.
Un ejemplo de un agente disgregante es Primojel®, disponible
comercialmente en Penwest Pharmaceuticals. Otros agentes
disgregantes que se pueden usar son
Ac-di-Sol®, disponible
comercialmente en FMC, Kollidon CL®, comercialmente disponible en
BASF o Polyplasdone XL®, comercialmente disponible en ISP.
Una forma de dosificación especialmente
preferida para la formulación anterior consiste en una cápsula de
gelatina dura dentro de la cual la mezcla homogénea de compuesto
fundido se llena y se deja solidificar in situ.
Otra composición para forma de dosificación se
realiza rellenando con la mezcla de compuesto fundido cápsulas de
gelatina blanda, elástica, o formando comprimidos moldeados, por
ejemplo rellenando moldes de comprimidos con la mezcla de compuesto
fundido, o conformando parcialmente las mezclas de compuesto fundido
parcialmente solidificadas en forma de comprimidos, como se realiza
en el procedimiento de extrusión en fundido de Knoll AG,
Ludwigshafen, BRD.
La sustancia activa normalmente se usa en una
cantidad de entre aproximadamente 0,1 y 50% en peso, preferiblemente
en una cantidad de entre 1 y 50% en peso, lo más preferiblemente en
una cantidad entre aproximadamente 10 y 50% en peso.
El tipo de sustancias activas que son
escasamente solubles en agua y para las cuales la presente invención
es útil, son las substancias descritas en EP0733642 con la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido por un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{6}) y
feniloxialquilo(C_{1}-C_{6}), en donde
el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftilalquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} ambos independientemente son
hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo formador de ésteres
biolábiles,
M es un ion metálico, preferiblemente un ion
metálico bivalente,
n es 1, 2 ó 3,
A es CH_{2}, O ó S,
alquilo(C_{1}-C_{4})
se define como un grupo alquilo lineal o ramificado que consiste en
entre 1 y 4 átomos de carbono.
Alcoxi(C_{1}-C_{4}) se define como un
grupo alcoxi lineal o ramificado que consiste en entre 1 y 4 átomos
de carbono.
Por lo tanto la presente invención también se
refiere a una formulación de disolución sólida como se describió
anteriormente de un compuesto escasamente soluble en agua de fórmula
I. M es preferiblemente un ion Li^{+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} o
Ca^{2+} y lo más preferiblemente un ion Ca^{2+}, R_{1} es
preferiblemente feniletilo, R_{2} y R_{3} son preferiblemente
hidrógeno y R_{4} es preferiblemente etilo. El compuesto preferido
es la sal de calcio del ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acético.
El compuesto más preferido es dicho compuesto en su forma 3S,2'R.
Este compuesto se denomina compuesto S-Ca; el ácido
correspondiente (ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acético)
se denomina compuesto S-H y la sal de
S-\alpha metilbencilamina correspondientes se
denomina compuesto S-Mba.
La formulación descrita anteriormente se puede
preparar usando procedimientos de formulación y equipo
convencionales. Por tanto es otro aspecto de la presente invención
proporcionar un método para preparar una formulación como la
descrita anteriormente, caracterizado porque a) el ingrediente
tensioactivo hidrófilo, no iónico, se mezcla con el polímero o
mezcla de polímeros orgánicos farmacéuticamente aceptables a entre
50-100ºC, preferiblemente entre 60 y 70ºC, b) el
ingrediente activo se añade y disuelve a dicha temperatura, c) con
la mezcla resultante opcionalmente se rellena una cápsula y d) la
mezcla resultante se solidifica a temperatura ambiente.
Alternativamente el ingrediente tensioactivo
hidrófilo, no iónico, el polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables y las substancias activas se mezclan
entre sí y se calientan hasta una temperatura de entre 50 y 100ºC,
preferiblemente entre 60 y 70ºC hasta que se obtenga una disolución
transparente, opcionalmente seguido por el rellenado de una cápsula
con la disolución.
Los siguientes ejemplos solamente tienen el
propósito de ilustrar la invención, en mayor detalle, y por tanto
estos ejemplos no debe considerarse que limitan, de ninguna manera,
el alcance de la invención.
El agente tensioactivo hidrófilo, no ionico,
Tween 80 o Cremophor EL se calienta junto con un polímero hidrófilo,
PEG 6000 hasta una temperatura por encima de 60ºC. Se añade la
sustancia activa y se disuelve en el compuesto fundido a dicha
temperatura. Con la disolución resultante se rellena una cápsula de
tamaño 0 (cero). La disolución solidifica en la cápsula a
temperatura ambiente.
Se compusieron cantidades cada vez mayores de un
agente tensioactivo junto con una sustancia activa escasamente
soluble en agua y el polímero hidrófilo. Las composiciones se
proporcionan en la Tabla 1 para cápsulas rellenas de líquido que
contienen 50 mg de sustancia activa. Se determinaron el efecto de la
cantidad y el efecto del tipo de agente tensioactivo en la
liberación de la sustancia activa de la cápsula rellena de
liquido.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
*) \begin{minipage}[t]{130mm} sal de calcio del ácido
(3S)-3-[[[1-[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]
amino]-2,3,4,5-tetrahhidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acético
(compuesto S-Ca)\end{minipage} \cr n.a.: no
aplicable\cr}
El ensayo de disolución de las cápsulas rellenas
de líquido se realiza en fluidos gastrointestinales artificiales a
37ºC usando un aparato USP II que emplea una velocidad de la pala de
100 rmp y un plomo para cada cápsula. La disolución se somete a
ensayo en un intervalo secuencial de incremento de pH del medio,
iniciando con 400 ml pH 2, preparado a partir de 400 ml de ácido
clorhídrico 0,01 N. Una hora después del inicio de la disolución,
se retiran 15 ml del medio y el pH del tampón se cambia a pH a 4,5
añadiendo 88,5 ml de ácido acético glacial 0,05 N y 211,5 ml de
disolución de acetato de sodio 0,05 N. Después de 30 minutos se
retiran 5 ml del medio y el pH del tampón se cambia a pH 6,8
añadiendo 180 ml de fosfato ácido de disodio 0,2 N y 120 ml de
fosfato diácido de potasio 0,2 N. Después de 2½ horas, se retiran 5
ml del medio y se para el ensayo de disolución.
Se usan un sistema cromatográfico líquido de
alta resolución equipado con un compartimiento de columna
termostatizado, un detector de absorbancia de UV con longitud de
onda ajustable y un sistema de integración. La columna analítica
(longitud 3 cm, diámetro interno 3 mm) es, preferiblemente una
columna Inertsil® ODS-3, de sílice
C18-modificada, tamaño de partícula 3 \mum. La
fase móvil consiste en una mezcla desgasificada de 350 ml de agua
que contiene 800 mg de acetato de amonio y 800 \mul de ácido
trifluoroacético y 650 ml de acetonitrilo. El caudal es de 0,5
ml/min. La temperatura de la columna es de 40ºC. El volumen de
inyección es de 5 \mul y la longitud de onda del detector de
absorbancia de UV es 236 nm. Para la estandarización externa, 0,12
mg del compuesto S-Mba RS se disuelven en 1 ml de
fase móvil. La cantidad de compuesto S-H disuelto,
expresada en porcentaje en relación con la declaración de la
etiqueta, viene dada por la ecuación 1:
Ecuación
1
disuelto =
\frac{I_{sa} xm_{st} xV_{sa} xCx 0 . 8152}{I_{st}
xV_{st}xLC}
En
donde:
I_{st} = área del pico del compuesto
S-H en el cromatograma estándar;
I_{sa} = área del pico del compuesto
S-H en el cromatograma de la muestra;
V_{st} = volumen de dilución de la disolución
estándar, en ml (= 50 ml);
V_{sa} = volumen de dilución de la disolución
muestra, en ml (= 400, 700 y 1000 ml);
m_{st} = cantidad pesada de compuesto
S-Mba RS, en mg;
C = pureza del compuesto S-Mba
RS, en % m/m;
LC = declaración de la etiqueta de la cápsula
analizada, expresada como compuesto S-H.
0,8152 = relación entre las masas moleculares
del compuesto S-H y el compuesto
S-Mba
Los resultados de disolución de las
formulaciones A, B, C y D (véase la Tabla 1), que contienen Tween 80
como agente tensioactivo determinados por el método de HPLC
anteriormente mencionado se dan en la Figura 1 (\blacklozenge
=0%, \blacksquare = 12%; \ding{115}= 24% y \bullet = 48% de
Tween 80). Los resultados de disolución de las formulaciones E, F y
G (véase la Tabla 1) que contienen Cremophor EL como agente
tensioactivo, se proporcionan en la Figura 2 (\blacklozenge = 0%,
\blacksquare = 12%; \ding{115} = 24% y \bullet = 48% de
Chremophor EL).
De los resultados proporcionados en la Figura 1
y Figura 2 es claro que la liberación de la sustancia activa a
partir de cápsulas rellenas de líquido, se determina mediante la
cantidad de agente tensioactivo hidrófilo usado en la composición.
La cantidad de sustancia activa liberada se incrementa al
incrementar las cantidades de agente tensioactivo.
Más específicamente se puede observar que la
liberación de la sustancia activa a un pH 2 (datos de liberación
durante los primeros 60 minutos del ensayo de disolución) se
determina a través de la cantidad de agente tensioactivo de la
composición. El cambio de pH de 2 a 4,5 (datos de liberación durante
los siguientes 30 minutos) mejora la liberación de la sustancia
activa a partir de las composiciones que contienen el agente
tensioactivo hidrófilo a un nivel bajo. Al final del período de pH
5 se observa que la sustancia activa está totalmente disuelta
cuando la composición contiene al menos 12% de agente tensioactivo
Cremophor EL o 24% de Tween 80. Finalmente el cambio de pH de 4,5 a
6,8 no tiene ninguna influencia en los datos de liberación. La
sustancia activa permanece totalmente disuelta cuando se usa al
menos 12% de Cremophor EL o 24% de Tween 80.
El polímero hidrófilo de las cápsulas rellenas
de líquido, puede ser un producto de polietilenglicol. La influencia
del peso molecular de este polímero en la disolución se somete a
ensayo en las composiciones mostradas en la Tabla 2. Las
formulaciones se prepararon como se describe en el ejemplo 1.
| * Compuesto S-Ca; n.a.= no aplicable |
El ensayo de disolución se realiza como se
describe en el ejemplo 1. Los resultados de disolución de la
composición con Tween 80 y con diferentes tipos de polietilenglicol
se proporcionan en la Figura 3 (\blacklozenge =PEG 4000;
\blacksquare = PEG 6000; \ding{115} = PEG 50000). Es claramente
observable que la liberación de la sustancia activa desde la
composición que contiene PEG 4000 y PEG 50000 es comparable, pero en
comparación con la de PEG 6000 es retardada, sin embargo no son
formulaciones de liberación prolongada.
El polímero hidrófilo más preferido es PEG 6000
debido a que PEG 4000 provoca una ruptura más rápida de las
cápsulas debido a su menor punto de fusión. Por otra parte PEG 50000
es difícil de manejar debido a la viscosidad relativamente alta de
este material en la fase fundida.
La influencia del tipo de polímero hidrófilo
también se demuestra con formulaciones de cápsulas que contienen
Cremophor EL como agente tensioactivo. El agente tensioactivo Tween
80 de los ejemplos anteriores, las composiciones D, H y J se
intercambian con la misma cantidad de Cremophor EL. El ensayo de
disolución se realiza como se describió previamente. Los resultados
de disolución de las cápsulas rellenas de líquido que contienen 48%
de Cremophor EL, se proporcionan en la Figura 4 (\blacklozenge =
PEG 4000; \blacksquare = PEG 6000; \ding{115} = PEG 50000). La
Figura 4 claramente muestra que la liberación de la sustancia activa
a partir de cápsulas rellenas de líquido que contienen los
polímeros hidrófilos PEG 4000 y PEG 50000, es comparable pero
retardada en comparación con la de PEG 6000. Las formulaciones no
pueden, sin embargo, considerarse como formulaciones de liberación
prolongada.
El ion Ca^{2+}, más preferido en la fórmula de
la sustancia activa es reemplazado por otros diversos iones
metálicos, como Mg^{2+}, Na^{+} y Li^{+}. Estas sustancias
activas son formuladas de acuerdo con la composición D en la Tabla
1. Esto significa que las formulaciones contienen 16% de sustancia
activa, 48% de Tween 80 y 36% de PEG 6000. La preparación de las
formulaciones es de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1.
Los resultados de disolución de la sustancia activa con el ion Ca
^{2+}, Mg^{2+}, Na^{+}, o Li^{+} se proporcionan en la
Figura 5 (\bullet = Ca ^{2+}, \lozenge = Mg^{2+}, = Na^{+}
o \Delta = Li^{+}). De los resultados de disolución se puede
observar que los cationes no afectan a la liberación de la
sustancia activa. Los perfiles en pH 2, pH 4,5 y pH 6,8 son
comparables.
Se realiza un estudio de entrecruzamiento en 15
sujetos de sexo masculino para comprobar la biodisponibilidad de la
cápsula de gelatina dura rellena de líquido. El compuesto
S-Ca (formulación 1 y III) o compuesto
S-H (formulación II), se usa como la sustancia
fármaco.
A los sujetos se les administran las siguientes
formulaciones: (I) 2 x 103,7 mg del compuesto S-Ca
(que corresponde a 100 mg del compuesto S-H)
cápsula de gelatina dura rellena de líquido preparada según el
ejemplo 1 con la composición D, (II) 2 x 100 mg de compuesto
S-H en cápsula de gelatina dura como una mezcla en
polvo al 25% mIm en fosfato tricálcico, (III) 8 x 25 mg de un
comprimido simple, que consiste en 25,94 mg de compuesto
S-Ca (que corresponde a 25 mg del compuesto
S-H), 172 mg de celulosa microcristalina PH101, 172
mg de Manitol-25, 8 mg de hidroxipropilmetil
celulosa E5, 20 mg de glicolato sódico de almidón y 2 mg de fumarato
sódico de estearilo. De los niveles de plasma promedio mostrados en
la Figura 6 se obtienen los resultados proporcionados en la Tabla
3.
Los resultados de la Tabla 3 indican que la
biodisponibilidad de la sustancia fármaco a partir de la cápsula de
gelatina dura rellena de líquido que contiene 103,7 mg de compuesto
S-Ca, 311 mg de Tween 80 y 234 mg de
polietilenglicol 6000, mejora un 80% en comparación con la
biodisponibilidad de la formulación III en donde el compuesto
S-H es adsorbido en fosfato tricálcico como una
mezcla en polvo al 25% m/m y con 20% en comparación con el
comprimido simple del compuesto S-Ca.
Claims (13)
1. Una formulación oral de liberación inmediata
con biodisponibilidad aumentada que comprende una disolución sólida
homogénea y termodinámicamente estable de una sustancia
biológicamente activa escasamente soluble en agua,
caracterizada porque dicha disolución sólida comprende:
a) un compuesto de fórmula general
en
donde
R_{1} es uno seleccionado del grupo que
consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido por un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{6}) y
feniloxialquilo(C_{1}-C_{6}), en donde
el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftilalquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} ambos independientemente son
hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo formador de ésteres
biolábiles,
M es un ion metálico, preferiblemente un ion
metálico bivalente,
n es 1, 2 ó 3;
A es CH_{2}, O ó S;
en una cantidad de entre hasta el 50% del peso
total de la formulación,
b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, que se encuentra en forma líquida entre 15º y 30ºC, en una
cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y
c) un polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables, donde el polímero o mezcla de
polímeros se encuentra en forma líquida por encima de 60ºC y en
forma sólida por debajo de 30ºC, en una cantidad de entre 5% y 70%
del peso total de la formulación, y
d) opcionalmente comprende un agente disgregante
en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la
formulación.
2. Una formulación oral de liberación inmediata
con biodisponibilidad aumentada que comprende una disolución sólida
homogénea y termodinámicamente estable de una sustancia
biológicamente activa escasamente soluble en agua,
caracterizada porque dicha disolución sólida comprende:
a) un compuesto de fórmula general
en
donde
R_{1} es uno seleccionado del grupo que
consiste en
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido por un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{6}) y
feniloxialquilo(C_{1}-C_{6}), en donde
el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftilalquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} ambos independientemente son
hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo formador de ésteres
biolábiles,
M es un ion metálico, preferiblemente un ion
metálico bivalente,
n es 1, 2 ó 3;
A es CH_{2};
en una cantidad de entre hasta el 50% del peso
total de la formulación,
b) un ingrediente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, que se encuentra en forma líquida entre 15º y 30ºC, en una
cantidad de entre 20% y 70% del peso total de la formulación y
c) un polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables, donde el polímero o mezcla de
polímeros se encuentra en forma líquida por encima de 60ºC y en
forma sólida por debajo de 30ºC, en una cantidad de entre 5% y 70%
del peso total de la formulación, y
d) opcionalmente comprende un agente disgregante
en una cantidad de entre 1% y 10% del peso total de la
formulación.
3. La formulación oral de liberación inmediata
según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la
proporción entre la sustancia activa y el ingrediente tensioactivo
hidrófilo, no iónico, se encuentra entre 1:0,75 y 1:5 y la
proporción entre el agente tensioactivo y el polímero o mezcla de
polímeros orgánicos farmacéuticamente aceptables se encuentra entre
1:4 y 1:0,05.
4. La formulación oral de liberación inmediata
según la reivindicación 3, caracterizada porque la proporción
entre el agente tensioactivo y el polímero o mezcla de polímeros
orgánicos farmacéuticamente aceptables se encuentra entre 1:1,5 y
1:0,1.
5. La formulación de liberación inmediata según
las reivindicaciones 1-4, caracterizada
porque el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no iónico, se
selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácido graso de
polioxietilenglicol sorbitan (polisorbatos) y derivados de aceite
de ricino de polioxietileno no hidrogenados, teniendo dicho agente
tensioactivo hidrófilo, no iónico, un valor del balance
hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre 14 y 16.
6. La formulación de liberación inmediata según
la reivindicación 5, caracterizada porque el ingrediente
tensioactivo hidrófilo, no iónico, es Tween®, preferiblemente Tween®
80 o Chremophor EL.
7. La formulación de liberación inmediata según
las reivindicaciones 1-6, caracterizada
porque el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable es un
polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles, cada uno con
un peso molecular de entre 1000 y 50000 Daltons, preferiblemente
entre 4000 y 10000 Daltons.
8. La formulación de liberación inmediata según
las reivindicaciones 1-6, caracterizada
porque el polímero orgánico farmacéuticamente aceptable es una
polivinil pirrolidona o una mezcla de polivinil pirrolidonas con un
peso molecular en el intervalo de 2500 hasta 3000000 Daltons o un
poli(alcohol vinílico) o una mezcla de poli(alcoholes
vinílicos) con un intervalo de peso molecular de 30000 hasta 200000
Daltons.
9. La formulación de liberación inmediata según
las reivindicaciones 1-8, en la que M en la fórmula
general (I) es calcio en su forma 2+.
10. La formulación de liberación inmediata según
las reivindicaciones 1-9, caracterizada
porque dicha sustancia activa ligeramente soluble en agua es la sal
de calcio del ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1
H-1-benzazepina-1-acético,
preferiblemente en su forma 3S,2'R.
11. La formulación según las reivindicaciones 1
a 10, contenida en una cápsula de gelatina dura o cápsula de
gelatina blanda.
12. Un método para preparar una formulación
según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque
a) el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, se mezcla con el polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables a entre 50-100ºC,
b) el compuesto de fórmula general (I) se añade
y disuelve a dicha temperatura,
c) con la mezcla resultante se rellena
opcionalmente una cápsula y
d) la mezcla resultante se solidifica a
temperatura ambiente.
13. Un método para preparar una formulación
según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque
a) el ingrediente tensioactivo hidrófilo, no
iónico, se mezcla con el polímero o mezcla de polímeros orgánicos
farmacéuticamente aceptables y el compuesto de fórmula general (I) a
entre 50-100ºC,
b) con la mezcla resultante se rellena
opcionalmente una cápsula y
c) la mezcla resultante se solidifica a
temperatura ambiente.
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