JPH0288522A

JPH0288522A - 非ステロイド性抗炎症剤組成物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0288522A
Application number: JP63240447A
Authority: JP
Inventors: Toshio Sato; 利夫佐藤; Hitoshi Matsumoto; 仁松本
Original assignee: NIPPON HAI POTSUKUSU KK; Nippon Hypox Laboratories Inc
Current assignee: NIPPON HAI POTSUKUSU KK; Nippon Hypox Laboratories Inc
Priority date: 1988-09-26
Filing date: 1988-09-26
Publication date: 1990-03-28
Also published as: KR900004344A; EP0361348A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明は非ステロイド性抗炎症剤組成物及びその製造方
法に関する。

［従来技術及びその問題点］非ステロイド性抗炎症剤は炎症局所に対して強力な消炎
作用を有する一方、中枢性ならびに消化器系に重大な副
作用を生じ、特に消化器系に対しては出血や潰瘍を起こ
すことが知られている。このような副作用を軽減するた
めに種々の医薬組成物が研究報告されている。例えば、
非ステロイド性抗炎症剤又はその塩の１重量部に対して
０．２乃至５０重量部のサリチル酸もしくはサリチル酸
アルカリとの組合きを活性化剤とする医薬組成物が知ら
れている（特開昭５１−８２７１５号公報）。また、イ
ンドメタシンをコラーゲン、ゼラチンから選ばれた生体
内分解性の担体に含有させたり（特開昭６０−８４２１
３号公報）、インドメタシンとシクロデキストリンの包
接鉛体とすることにより徐放性となすことなどが開示さ
れている（特開昭５４−６２３１３号公報、特開昭５４
−１１７０１８号公報）。さらに特開昭５４−１１０３
３４公報には、インドメタシンとベンゾジアゼピン系化
合物を配合づることにより、投与量を少なくシｆｆ！篤
な副作用の発現を阻止する方法が開示されている。

これら従来の方法は徐放性にすぐれていても体内への吸
収性が悪く抗炎症作用が発現するまでに長時間を要した
り、消化器系に対する副作用の解消も期待しうるだけの
充分な効果を発揮するものは極めて少ない。

ピロキシカムは比較的に新しい非ステロイド性抗炎症剤
であるが、この薬剤も消化性潰瘍形成等の副作用を有す
るので、上記従来技術の方法等により、副作用の軽減の
試みがなされている。しかしピロキシカムの体内への吸
収性を低下させることなく、副作用を軽減し得る方法は
見い出されていない。

従って、本発明の目的は、吸収性に優れ、かつ胃腸障害
が低減された、ピロキシカムを有効成分とづる非ステロ
イド性抗炎症剤組成物を提供することにある。

Ｅ問題点を解決づるための手段１本発明は、上記の目的を達成するためになされたもので
あり、本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物はピロキ
シカムと天然アルブミンとの組成物からなることを特徴
とづる。

なお、特開昭５８−２１６１２６公報には、水不溶性又
は難溶性の薬物を可溶化するためにヒト血清アルブミン
を用いることが記載されている。

しかし、この特許公報に記載の方法は、従来から知られ
ている医薬品のタンパク結合率測定法を応用したもので
あり、可溶化しｑる医薬品も血清アルブミンに対して、
０．０１〜０．８％程度と極めて低含量であり、この特
許公報に示されているプロスタグランジンの場合のよう
に、臨床上の用昂の極めて低い場合にのみ例外的に有用
な技術である。

これに対して、本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物
は、以下詳述するように抗炎症剤含量を高くすることが
できる点で先の特許公報記載のものと全く相違する。

本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物に用いられる天
然アルブミンとしては、例えば、卵白アルブミン、血清
アルブミン、プラクアルブミン、α−ラクトアルブミン
、Ｄイコシン、ファセリン及びレブメリン等を挙げるこ
とができるが、特に卵白アルブミンが好ましい。また、
本発明により得られた組成物を抗原・性が問題となる医
薬品の分野に適用するためにはヒ１−由来のアルブミン
を用いることが好ましい。

本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物はまずピロキシ
カムと天然アルブミンとを水性溶媒の存在下で高速撹拌
下に接触させたのち水性溶媒を留去することによりＩ　
Ｂすることができる。予めピロキシカムを脂肪油及び／
又は脂肪酸に溶解したのち、天然アルブミンの水性懸濁
液に加え高速で撹拌したのち水性溶媒を留去することに
より製造することもできる。

この組成物を製造する時の天然アルブミン懸濁液の濃度
は特に限定されないが、少なくとも１％（Ｗ／Ｖ）好ま
しくは５〜２５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用することがで
きる。ピロキシカムに対する天然アルブミンの使用割合
も広範に変え得るが、一般に天然アルブミン１００部に
対しピロキシカム５〜１００部を加えた割合で使用する
のが好ましい。

水性溶媒としては、天然アルブミンを変性させずに溶解
するものであればいずれのものも使用することができる
が、水が最も好ましい。しかし、水の一部をメタノール
、エタノール、アセトン、酢酸エチル等の親水性溶媒に
置き換えることもできる。また、クロロホルム、ジクロ
ルエタン等の疎水性溶媒を上記の水や親水性溶媒ととも
に使用することもできる。

反応温度及び反応時間は臨界的でないが、一般には天然
アルブミンが熱変性を起こさない温度、好ましく室温に
おいて約１〜３０時間両者を高速撹拌下、好ましくは約
５０００〜４００００ｒｐｍで反応させるのが有利であ
る。

また、ピロキシカムを脂肪油及び／又は脂肪酸に溶解し
たのち、天然アルブミンの水性懸Ｍ液に加える方法にお
いて、ピロキシカムの脂肪油及び／又は脂肪酸中への溶
解は右目溶媒を用いて行うのが好ましく、使用される有
ｒ３溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール
、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、ジクロルメタ
ン、ＴＨＦなどを使用することができる。

なお、本発明の組成物の製造においては、カルボキシメ
チルセルロース、アラビアゴム、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の可溶化剤を使用する必要が
なく、かつアルブミン小球体製造時に用いられる界面活
性剤も必要としないので、これらの可溶化剤や界面活性
剤が非ステロイド性抗炎症剤組成物中に含まれることに
よる副作用の心配がない。脂肪油としてはオリーブ油、
トウモロコシ油、ヤシ油、大豆油、ゴマ油などを挙げる
ことができ、脂肪酸としてはＣ８〜Ｃ３ｏの直鎖脂肪酸
を挙げることができる。

ピロキシカムと脂肪油及び／又は脂肪酸は通常的１５〜
６５℃で約３０〜１２０分撹拌する。必要に応じて窒素
ガス注入下あるいは減圧下などの方法により有別溶媒を
部分的に留去させることもできる。

有機溶媒に溶解するピロキシカムの濃度は特に限定され
ないが、少なくとも０．５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは１
〜１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用できる。また、ピロキ
シカム溶液の脂肪油及び／又は脂肪酸に対する添加割合
も特に限定されないが、多くとも１００％（Ｖ／ｖ）、
好ましくは１〜５０％（Ｖ／Ｖ）の割合で使用できる。

上記方法で混合した後、高速撹拌して得られた均一懸濁
液は風乾、減圧乾燥、ドラム乾燥、スプレー乾燥、凍結
乾燥等の手段を用いて溶媒を除去することにより目的と
づる粉末状の非ステロイド性抗炎症剤組成物を得ること
ができる。

本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物が非常に優れた
抗炎症作用を有し、かつ副作用が低減されていることは
、以下の実施例により立証される。

［実施例１以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

（１）本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物の製造例ピロキシカム１ｇをオリーブ油４．３ｇとともにア廿ト
ン２５ｍｅ中に溶解してピロキシカムのアセトン溶液を
１４だ。一方、卵白アルブミン９９を′ＩＲ製水１８０
戒中に溶解してアルブミンの水溶液を得た。

次に両溶液を混＋［１シ、水冷下、バイオミキサー（日
本ｌｒｉ器製作所製ＢＭ−４型）を用いて２５０Ｑ　Ｑ
　ｒ　ｐ　ｒｎで２時間高速撹拌後、溶媒を留去し、次
いで常法により凍結乾燥することにより、ピロキシカム
と卵白アルブミンとからなる抗炎症剤組成物１３．６ｇ
を得た。得られた抗炎症剤組成物は白色の粉体で、水、
メタノール、エタノールにきわめて溶けにくい。本組成
物をメタノールに懸濁し、ピロキシカムを抽出し、トＩ
ＰＬｃ　（高速液体クロマトグラフィー）にて定量した
ところ、本組成物１．ｏｏｇ中にピロキシカム６７．７
ｙが含まれていることが明らかとなった。

（２）　　本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物の足
駄浮帥法による抗炎症作用［実験操作１実験動物として、ＳＤ系雌雄性ラット体重２００ｇ前後
）を用いた。また試料として、上記製造例（１）で得ら
れた抗炎症剤組成物をピロキシカムが１％となるように
アラビアゴム溶液に懸濁したらのを用い、これをピロキ
シカム投与量が１ｍｇ／鮪となるように、前記ラットに
経口投与した。ぞの後、浮腫測定装首を用いて経時的に
足蹴容積を測定し、下式により）７腫率を求めた。なお
、起炎剤として、１％カラゲニン生理食塩溶液の０．　
１戒を被ｗＡ薬物投与１時間後、足駄皮内に注入した。

ＰＯ：カラゲニン注入前の足舷容積測定値ＰＳ：経過時
間における足蹴容積測定値なお比較のためピロキシカム
単品をその投与量が１１Ｒｇ／Ｋｇとなるように経口投
与し、同梯にして経時的な浮腫率の変化を求めた。

［結　　果］結果は第１表に示１゜第１表浮腫率の経時変化（表中、ｍｅａｎは平均値（ｎ＝５）、Ｓ、Ｅ。

は標準誤差を示す）第１表の結果より、ピロキシカム単品及びピロキシカム
−アルブミン組成物共に有意な抗炎症作用が認められた
が、ピロキシカム−アルブミン組成物はピロキシカム３
７３品よりもすぐれた抗炎症作用を有づることが確認さ
れた。

（３）　　本発明の非ステロイド性抗炎症剤組成物の消
化性潰瘍形成抑制作用［実験操作１実験動物として、ＳＤ系雌雄性ラット体重２００ｇ曲後
）を用いた。また試′ｊ３１として、上記製造例（１）
で得られた抗炎症剤組成物をピロキシカムが１％となる
ようにアラビアゴム溶液に懸濁したちのを用い、これを
ピロキシカム投与量が５０１１１４Ｆ／ｈとなるように
、２４時間絶食後の前記ラットに経口投与した。投与８
時間後に、胃を摘出し、実体顕微鏡を用いて、形成され
た潰瘍の長さを測定した。比較のために、ピロキシカム
単品をぞの投与量が５０η／而となるように経口投与し
、同時に形成された潰瘍の長さを測定した。

［結　　果］結果は第２表に示す。

第２表形成された潰瘍の長さ（表中、ｍｅａｎは平均値（ｎ＝５）　、Ｓ、Ｅ。

は標準誤差を示す）第２表の結果よりピロキシカム＝フルプミン組成物は消
化性潰瘍形成を茗しく抑制することが明らかとなった。

［発明の効果］以上詳述したように、木５を明によれば、吸収性に優れ
、かつ胃腸障害が低減された、ピロキシカムを有効成分
とづる非ステロイド性抗炎症性剤組成物が提供された。

出願人　株式会社　日本ハイボックス代理人　弁理士　中　村　静　男

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ピロキシカムと天然アルブミンとの組成物からな
ることを特徴とする非ステロイド性抗炎症剤組成物。
（２）ピロキシカムと天然アルブミンとを水性溶媒の存
在下に高速で撹拌したのち水性溶媒を留去しピロキシカ
ムと天然アルブミンとの組成物からなる非ステロイド性
抗炎症剤組成物を得ることを特徴とする非ステロイド性
抗炎症剤組成物の製造方法。
（３）前記ピロキシカムを、脂肪油及び／又は脂肪酸に
溶解して使用する、請求項２記載の方法。