JPH0332558B2

JPH0332558B2 -

Info

Publication number: JPH0332558B2
Application number: JP15563782A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; Takako Matsura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-06
Filing date: 1982-09-06
Publication date: 1991-05-13
Also published as: JPS5944375A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はα−トコフエロールリン酸エステルの
安定な水溶液に関する。 α−トコフエロールは末稍血行を良くし、手足
のしびれや冷え、しもやけ、更年期障碍などの治
療に効果を示す。また、近年白内障などにも効果
が期待されつゝある。 α−トコフエロールは小麦胚芽などに多く含ま
れる油状物で、そのアセテート、ニコチネート、
サクシネートのカルシウム塩などはすべて親油性
で水溶性ではない。本発明者らはα−トコフエロールの水溶液を得
るためにそのリン酸エステルに着目した。α−ト
コフエロールリン酸エステルは遊離の形態では水
に溶解し難いが、そのジナトリウム塩は水に溶解
する。しかしながら、それは塩化ナトリウムのよ
うな塩類により水溶液から塩析されるばかりでな
く、0.5（Ｗ／Ｖ）％の濃度に水を分解するとPH約
10.5を示し注射剤や点眼剤としては好ましくな
い。また、生理的PHに近づけるために、その水溶
液に酸を加えてPH７付近にし、室温に放置するか
または凍結後融解させると粘性が増加し、かつ白
濁化するので製剤上好ましくない。本発明者らはこれらの穴点を克服すべく研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至つた。本発明は、α−トコフエロールリン酸エステル
が薬学的に許容される水溶性塩として溶解し、そ
のPHが３ないし９であり、かつ非イオン性界面活
性剤が添加されていることを特徴とするα−トコ
フエロールリン酸エステルの安定な水溶液であ
る。 α−トコフエロールリン酸エステルの薬学的に
許容される水溶性塩としてはα−トコフエロール
リン酸エステルと薬学的に無害な塩基とから形成
される水溶性塩が用いられ、その例としてはアル
カリ金属塩、好ましくは、ナトリウム塩やカリウ
ム塩が挙げられる。所望により、他のアルカリ金
属塩、たとえば、リチウム塩を用いてもよい。上記の水溶性塩は塩の形で単離させたものを水
に加えて水溶液としてもよいが、α−トコフエロ
ールリン酸エステルと塩基とを水中で反応させて
得られる塩の水溶液をそのまゝ用いてもよい。水溶液中におけるα−トコフエロールリン酸エ
ステルの好ましい濃度は0.01〜５（Ｗ／Ｖ）％で
ある。水溶液のPHは３ないし９、好ましくは５ないし
８の範囲に選ばれる。そのためには、必要に応じ
て、塩酸、酢酸のような酸、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムのようなアルカリを用いてPHを調
整する。α−トコフエロールリン酸エステルを水
中で塩基と反応させて水溶性塩の水溶液を得る場
合、塩基として、たとえば、水酸化ナトリウム塩
を用いて上記の範囲内の所望のPHに調整すれば、
そのPHを有するα−トコフエロールリン酸エステ
ルのナトリウム塩水溶液が得られる。また、α−
トコフエロールリン酸エステルのジナトリウム塩
を水に溶解すると、前記のように比較的高いPHを
もつ水溶液が得られるので、これに酸、たとえば
塩酸を加えて所望のPHに調整してもよい。非イオン性界面活性剤は現在種々の型のものが
入手可能であるが、本発明においてはHLB11な
いし20のものを用いるのが望ましい。非イオン性
界面活性剤の好ましい型としては、たとえば、ポ
リオキシエチレン高級脂肪酸エステルのようなポ
リオキシ低級アルキレンエステル型、高級脂肪族
アルコールポリオキシエチレンエーテルやアルキ
ルフエノールポリオキシエチレンエーテルのよう
なポリオキシ低級アルキレンエーテル型、ソルビ
ツトもしくはソルビタンのような多価アルコール
もしくはその脱水物の一部の水酸基がポリオキシ
エチレンエーテルを形成し他の水酸基が高級脂肪
酸とエステルを形成するものやひまし油のポリオ
キシエチレン誘導体のようなエーテルエステル型
などが挙げられる。非イオン性界面活性剤はα−トコフエロールリ
ン酸エステルに対して15（Ｗ／Ｗ）％以上200
（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは30（Ｗ／Ｗ）％以上100
（Ｗ／Ｗ）％用いるのがよい。界面活性剤の使用
量が少な過ぎると安定効果が減少する傾向があ
る。 α−トコフエロールリン酸エステルはα−トコ
フエロールより誘導できる。その合成の態様を次
に示す。〔α−トコフエロールリン酸エステルの合成〕オキシ三塩化リン（POCl₃）6.12ｇをベンゼン
50mlに溶かして冷却して置き、これにDL−α−
トコフエロール8.6ｇおよびピリジン9.5ｇをベン
ゼン50mlに溶かした混液を撹拌下に滴下させた
後、室温にもどして３時間かきまぜる。つぎに、
これを冷却下で水１mlを加え、30分間かきまぜた
後、析出した塩酸ピリジンを別後、ベンゼンを
留去し、残査油状物を酢酸エチルで抽出し、１％
の塩酸および水で洗い、乾燥硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチルを留去する。残査油状物を１〜
２％の水酸化ナトリウムに溶かし、不溶物があれ
ばセライトを用いて過し、液に塩化ナトリウ
ムを加えて析出する白色沈澱物を取し、これを
アセトンでよく洗つて脱水させ、乾燥後、水に溶
かして過し、液に塩酸を加えて酢酸エチルで
抽出し、水で洗つて、乾燥硫酸ナトリウム後、酢
酸エチルを留去させると淡黄色の油状物（放置す
ると結晶）約９ｇを得る。これを石油エーテルま
たはｎ−ヘキサンから再結晶させる。〔α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウ
ム塩の製造〕上記のα−トコフエロールリン酸エステル５ｇ
を水１にサスぺンドして置き、これに10％水酸
化ナトリウム液を加えて溶かしPHが10.5になるよ
うに調整し、これに塩化ナトリウム約40ｇを加え
て析出する白色沈澱物を取し、アセトン次いで
エーテルで十分洗つて乾燥させる。約4.5ｇを得
る。本発明の効果は顕著である。その例として、試
験処方例１・２によるα−トコフエロールリン酸
エステルナトリウムの水溶液に非イオン界面活性
剤を加えて凍結10時間後に融解させた場合におけ
る、その外観変化を表１・２・３に示す。試験処方例１ α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウ
ム 0.3（Ｗ／Ｖ）％マンニトール 5.0 〃非イオン界面活性剤 0.1 〃酢酸（PH調整剤）適量滅菌精製水全量 100 〃 PH７

【表】

【表】試験処方例２ α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウ
ム各濃度（Ｗ／Ｖ）％マンニトール５〃 POE（20）ソルビタンモノオレート
各濃度〃酢酸（PH調整剤）適量滅菌精製水全量 100 〃

【表】

【表】 POEはポリオキシエチレンの略で（）内の
数字は付加モル数を示す。外観判定の，，＋の順に濁度度合は軽度と
なり、一は透明を示す。表１では各種非イオン性界面活性剤0.1（Ｗ／
Ｖ）％の添加で白濁防止に効果を示し、表２はPH
７におけるα−トコフエロールリン酸エステル二
ナトリウムの濃度とPOE（20）ソルビタンモノス
テアレートの濃度との関係を示したものでα−ト
コフエロールリン酸エステル二ナトリウム（重
量）に対して非イオン性界面活性剤が約30（Ｗ／
Ｗ）％以上で効果が顕著であつた。また、表３はPHによる変化と界面活性剤の関係
を示したものである。すなわち、PH10では界面活
性剤無添加でも透明性を維持出来るが、注射剤、
点眼剤などでは刺激の面を考えると好ましくな
い。また、α−トコフエロールリン酸エステル同
一濃度でPH９，８，７を比較するとPHが低くなる
ほど界面活性剤が多く必要であることがわかつ
た。以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１注射剤 α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウム
0.5ｇブドウ糖 5.0〃 POE（20）ソルビタンモノオレート 0.3〃酢酸（PH調整剤）適量注射用蒸留水全量 100ml （PH7.0に調整する）以上の混液を無菌過し、無菌的に２ml用無色
アンプルに２mlずつ充填して熔閉し、筋肉内用注
射剤とする。実施例２注射剤 α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウム
2.0ｇブドウ糖 5.0〃 POE（60）硬化ヒマシ油 1.0〃酢酸（PH調整剤）適量注射用蒸留水全量 100ml （PH7.0に調整する）以上の混液を無菌過し、無菌的に２ml用色
アンプルに２mlずつ充填して熔閉し、筋肉内用注
射剤とする。実施例３点眼剤 α−トコフエロールリン酸エステル 0.1ｇマンニトール 5.0〃 POE（20）ソルビタンモノオレート 0.05〃エデト酸ナトリウム 0.01〃５％水酸化ナトリウム（PH調整剤）適量塩化ベンザルコニウム 0.007〃滅菌精製水全量 100ml （PH7.2に調整する）以上の混液を無菌過し、無菌的に10mlずつ点
眼ビンに充填、密閉して点眼液とする。実施例４化粧水 α−トコフエロールリン酸エステル 0.5ｇ POE（60）硬化ヒマシ油 0.5〃グリセリン 4.0〃クエン酸 0.1〃パラオキシ安息香酸メチル 0.1〃エタノール 15.0ml ５％水酸化カリウム（PH調整剤）適量滅菌精製水全量 100ml （PH6.0に調整する）以上の混液を無菌過し、100ml用の化粧水用ビ
ンに充填、密閉し、化粧水として用いる。実施例５ドリンク剤 α−トコフエロールリン酸エステル 0.1ｇＬ−アスコルビン酸 0.5〃クエン酸 0.2〃タウリン 1.0〃イノシツト 0.5〃ニコチン酸アミド 0.03〃ハチミツ 5.0〃 POE（40）モノステアレート 0.1〃 50％水酸化ナトリウム（PH調整剤）適量滅菌精製水全量 100ml （PH3.0に調整する）以上の混液を無菌過し、無菌的に100mlのド
リンク用のビンに充填、密栓し、ドリンク剤とす
る。実施例６シロツプ剤 α−トコフエロールリン酸エステル二ナトリウム
3.0ｇ POE（40）モノステアレート 1.0〃ソルビトール70（Ｗ／Ｖ）液 75ml 酢酸（PH調整剤）適量パラオキシ安息香酸メチル 0.028ｇパラオキシ安息香酸ピロピル 0.012ｇ滅菌精製水量 100ml （PH6.5に調整する）以上の混液を無菌過し、無菌的に50mlのガラ
スビンに充填、密栓し、シロツプ剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１ α−トコフエロールリン酸エステルが薬学的
に許容される水溶性塩として溶解し、そのPHが３
ないし９であり、かつ非イオン性界面活性剤が添
加されていることを特徴とするα−トコフエロー
ルリン酸エステルの安定な水溶液。２薬学的に許溶される水溶塩がアルカリ金属塩
である特許請求の範囲第１項記載の水溶液。３非イオン性界面活性剤が11ないし20のHLB
を有する特許請求の範囲第１項記載の水溶液。４ α−トコフエロールリン酸エステルに対する
非イオン性界面活性剤の量が15（Ｗ／Ｗ）％以上
である特許請求の範囲第１項記載の水溶液。５等張化剤として糖類もしくはアルコール類の
少くとも一つが加えられた特許請求の範囲第１項
記載の水溶液。６ α−トコフエロールリン酸エステルのアルカ
リ金属塩を水に溶解し、そのPHを３ないし９に調
整すると共に非イオン性界面活性剤を添加して得
られる特許請求の範囲第１項記載の水溶液。