PT99835B

PT99835B - Processo para a preparacao de esteres da castanospermina com accao antiviral

Info

Publication number: PT99835B
Application number: PT99835A
Authority: PT
Inventors: Paul Saiho Liu; Sai Prasad Sunkara; Albert Stanley Tyms; Debra Lynn Taylor
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-12-18
Filing date: 1991-12-17
Publication date: 1999-06-30
Also published as: IE914400A1; DK0492841T3; AU643098B2; PT99835A; US5385911A; DE69112192T2; GB9027433D0; KR100192642B1; IL100233A0; DE69112192D1; EP0492841B1; HU210257B; KR920011488A; FI915929A; GR3017152T3; HU913989D0; NZ240976A; EP0492841A1; AU8964191A; ES2078462T3

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DA

CASTANOSPERMINA COM ACÇÃO ΑΝΤΙVIRAL

A presente invenção refere-se à aplicação de certos ésteres de castanospermina para o tratamento de doenças provocadas pelo Vírus do Herpes Símplex (VHS) dos tipos 1 e 2.

Antecedentes da invengao

Por todo o mundo, decorrem investigações no sentido de desenvolver tratamentos e curas para o Vírus de herpes Simplex (VHS) dos tipos 1 e 2. Ambos os tipos de VHS 1 e 2 mostram uma afinidade para infecções dos tecidos ectodérmicos nos quais estas infecções pelo vírus provocam lesões da pele, da cavidade oral, vagina, conjuntiva e sistema nervoso. De um modo geral, a infecção por VHS do tipo 1 (VHS 1) está associada a lesões orais, faciais e oculares. A infecção por VHS do tipo 2 (VHS 2) geralmente origina lesões genitais e anais. As infecções por VHS não tratadas conduzem frequentemente à cegueira, a mortes de permaturos e a encefalite. As infecções por VHS do tipo 2 são em grande parte epidérmicas nos Estados Unidos devido à transmissão venérea. Mais de uns vinte

milhOes de pessoas estão presentemente afectadas por esta doença neste país, com novos casos e recorrências que exce dem anualmente meio milhão. 0 custo anula das infecções por VHS resulta numa perda económica substancial para o diagnóstico e tratamento. 0 controlo epidemiológico de VHS é reduzido devido à maioria da população, cerca de 90 $ , ter estado exposta ao vírus.

homem é o hospedeiro natural das infecções por VHS tipo 1 e 2 porque o vírus é transmitido durante contactos pessoais íntimos. As infecções iniciais ou primárias por VHS do tipo 1 e 2 são contraídas através de soluções de continuidade nas membranas mucosas. Num veículo saudável, o vírus pode ser isolado nas lágrimas, saliva, secreções vaginais e outras embora durante a ausên cia da doença declarada. Nas mucosas, este está apto a replicar-se e disseminar-se para as regiões dos nodos linfáticos. Ocasionalmente, estes vírus podem infectar células do sistema hemopoiético e provocarem virémia.

Parte da dificuldade para o tratamento das infecções por VHS resulta da capacidade destes vírus para permanecerem sob uma forma latente ou inerte. Quando surge a infecção primária ou a recidiva, de um modo geral o vírus reside sob a forma latente nos gânglios dos nervos sensoriais que inervam o sítio da infecção primária. Nas infecções ocular ou oral com VHS do tipo 1, o vírus de um modo geral reside nos gânglios do trigémio. Com o VHS do tipo 2, de um modo geral, o vírus permanece nos gânglios sagrados em contacto com a região genital e abdómen infe-

rior. 0 período determinante de lactência do vírus VHS é desconhecido, porque este período pode ser desenvolvido pelo oalor, o frio, a luz solar, as perturbações hormonais ou emocionais, por agentes imunosupressores resultando de um modo geral numa infecção recorrente.

tratamento das infecções por VHS tem sido muito ineficaz. Têm-se desenvolvido numerosas estratégias para deter o vírus. Estes agentes geralmente inibem qualquer uma das numerosas funções virais específicas como por exemplo (1) adsorção, (2) revestimento, (3) transcrição, (4) síntese das proteínas, (5) replicação do ácido nucleico, (6) maturação e (7) libertação.

A maioria dos agentes antivirais até agora utilizados para tratar as infecções por VHS são com postos que interferem com a AD® virai. Estes compostos incluem Idoxuridina, Citosina, Brabinosida, Adenina, Arabinosido, Trifluorotimidina e Aciclovir. Estes agentes também interferem com funções similares do hospedeiro resul tando em problemas gerais de toxicidade celular e uso sistémico nos seres humanos. Presentemente, o Aciclovir é o me dicamento preferido para o tratamento das infecções por VHS1 OU VHS2devido ao seu grande efeito antiviral e toxieAdade diminuta .

A fraca solubilidade de doses altas e a emergência de vírus resistentes ao fármaco, contudo, limi

-4-/ tam a utilização deste medicamento.

Numerosos vírus que contêm ANR e ADN possuem invólucros em que os glicopéptidos codificados por vírus estão incorporados. 0 VHS é um dos vírus com invólucro. A infecção de uma célula hospedeira por um vírus oom in vólucro inicialmente liga-se com a interacção de receptores diversos na supprfície da célula do hospedeiro com as glicoproteínas do invólucro da membrana virai. Subsequentemente, o vírus e as membranas da célula fundem-se e os viriões são libertados no citoplasma da célula hospedeira. 0 invólucro que contém a glicoproteína do vírus desempenha um papel importante na interacção inicial do virião e a célula hospedeira e na fusão posterior do vírus com as membranas da célula hospedeira. 0 invólucro virai parece ser derivado da membrana celular, mas a especificidade é devida aos glicopéptidos codificados pelo vírus. Portanto, um inibidor capaz de interferir com a formação das membranas específicas do vírus pode impedir a formação de progeni infecciosa virai,

A interferência com a formação da glicoproteína do invólucro virai pode impedir a interacção ini ciai virus-célula hospedeira ou a subsequente fusão ou pode inibir a réplicação virai por impedimento de síntese necessária das glicoproteínas para produzirem os viriões infecciosos. Recentemente foi referido que os inibidores não específicos da glicosilação, 2-desoxi-D-glucose e j3-hidroxi -norvalina inibem a expressão das glicoproteínas de VIH e

bloqueiam a formação de sincícios. H.A.Blongh, et al.,

Bioehemleal e Biophysical Research Communioations, 141 (1),

33-38 (1986). Além disso, a 2-desoxi-D-glucose é ainda activa contra VHS e tem demonstrado eficácia no tratamento das infecções Herpéticas no homem. Uma outra referência, o ini bidor da glicosilação, 2-desoxi-2-fluoro-D-manose verificou-se exibir actividade antiviral sobre as células infectadas por influenza por impedimento da glicosilação da proteína da membrana virai (W. McDoWell, et al., Biochemistry, 24 (27), 8145-52 (1985))· Esta referência também estudou a acti_ vidade antiviral da 2-desoxi-glucose e 2-desoxi-2-fluoroglucose verifica-se que cada uma inibe a glicosilação da proteína virai por um mecanismo diferente. Muitos outros inibidores conhecidos da glicosilação são considerados como não exibindo actividade antiviral. Assim actividade antiviral dos inibidores da glicosilação de per se é praticamente imprevisível.

Os inibidores do processamento das enzimas envolvidas na modulação da fracção oligossacarídica da glicoproteína virai podem proporcionar maior selectividade no seu mecanismo de acção. Os requerentes verificaram que certos compostos derivados da castanospermina são eficazes sobre as enzimas de processamento virai e que por tanto são potencialmente úteis para o tratamento das infec ções por VHS.

A castanospermina é um alcaloide, iso

lado e originalmente a partir de sementes de australe eom a fórmula

Castanospermun

Sistematicamente, este composto pode ser designado de várias formas: [ 1S-(1 - ©< ,6 J³ ,7 ,

8/3 , 8a/3 )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol ou (1S,

6S, 7R, 8R, 8aR)-1,6,7,8-tetra-hidroxi-indolizidina ou 1,

2,4,8-tetradesoxi-1,4,8-nitrilo-L-glicero-D-galacto-octitol.

A designação castanospermina” ou a primeira designação sistemática será utilizada na presente memória descritiva.

isolamento deste composto eadeterminação da sua estrutura foi descrita por L. D. Hohenshutz, et al., Phitochemistry; 20; 1981, p. 811. Como parte do seu estudo sobre a castanospermina Hehèasbutz obteygc tetra-acetato de castanospermina mediante a reacção da castanospermina com um grande excesso de anidrido acético mas no artigo não existe qualquer referência a outros ésteres de castanospermina.

- 7 Os requerentes descobriram agora que certos ésteres da castanospermina que são inibidores potentes dos enzimas que processam as glicoproteínas e que são considerados como sendo necessários para a síntese correcta das glicoproteínas virais. Os ésteres da castanospermina são portanto considerados úteis no tratamento de diversas infecções por VHS.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a certos ésteres derivados de éster de castanospermina. Mais particularmente, dirige-se aos compostos de fórmula geral (1) e que são dirigidos ao tratamento das infecções virais de Herpes :

na qual

R, R₁ e R₂ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo um grupo alcenoílo > ciclo-hexanocarbonilo; i <

alcoxiacetilo ξ, ou um grupo de fórmula geral

naftalenocarbonilo tendo eventualmente, como substituinte um átomo de halogêneo ou um grupo metilo; fenilalcanoílo C£ g era que o grupo fenilo contém eventualmente como substituinte um átomo de halogêneo ou um grupo metilo; cina moílo; piridinocarbonilo contendo eventualmente como substituinte um grupo metilo ou um átomo de halogêneo; um grupo carbonilo di-hidro piridina eventualmente substituído contendo como substituinte um grupo alquilo tiofenocarbonilo contento eventualmente como substituinte, um átomo de halogêneo ou um grupo metilo; ou um grupo furanocarbonilo contendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogêneo ou um grupo metilo; Y representa um átomo de halogêneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo alcoxi C _v trifluorometilo, alquil sulfonilo alquil mercapto, ciano

ou dimetilamino; Y» representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi 2| ^ou associa-se com o grupo representado pelo símbolo Y para formar um grupo 3,4-metilenodioxi; Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^, alcoxi R, R e Rg representam grupos escolhidos de tal forma que pelos menos um deles, mas não mais de dois, representem um átomo de hidrogénio;

ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os grupos alcanoílo referidos antes, podem apresentar cadeia linear, ramificada ou cíclica e podem ser exemplificados por grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclopropanocarbonilo, hexanoílo, octanoílo e decanoílo. Os grupos alcenilo referidos anteriormente, podem apresentar cadeias linear, ramificada ou cíclica, mas contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono como exemplificado pelos grupos propenoílo, butenoílo, isobutenoílo, hexenoílo, octenoílo ou decenoílo. 0 grupo alcoxi (C^ g) acetilo, referido anteriormente, pode ser um grupo metoxi-acetilo, etoxiacetilo ou butoxiacetilo. 0 termo halogéneo referido anterior

mente pode ser exemplificado por flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alcanoilo g referidos anteriormente podem ser exemplificados por grupos acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo ou hexanoílo. Os grupos alquilo referidos anteriormente, se isoladamente, ou oomo parte de um grupo alcoxi, um grupo alquilsulfonilo ou alquilmercapto pode apresentar cadeia linear ou ramificada contendo até 4 átomos de carbono. Exemplos de vários destes grupos são os grupos metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, butoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilmeroapto ou etilmereapto. Os grupos fenil-alcanoilo g, referidos anteriormente, podem ser exemplificados por grupos benzenoacetilo e benzenopropionilo. Os diversos grupos naftalenocarbonilo, piridinocarbonilo, tiofenocarbonilo e furancarbonilo, refe ridos anteriormente, incluem os isômeros nas diversas posições e podem ser exemplificados por naftaleno-1-carbonilo, naftaleno-2-carbonilo, nicotinoílo, isonicotinoílo, N-metil-di-hidro-piridina-3-carbonilo, tiofeno-2-carbonilo, tiofeno-3-carbonilo, furan-2-carbonilo e furan-3-carbonilo. Os grupos naftaleno, piridina, tiofeno e furan podem eventualmente conter substituintes como indicado anteriormente.

A expressão sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa aplicar-se a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico dos compostos sob a forma básica. Ácidos inorgânicos

representativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico e ácido fosfó rico e sais metálicos de ácido como por exemplo um mono-hidrogénio-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono, di e tricarboxílicos. Exemplos representativos destes ácidos são, por exemplo, ácido acético, ácido glicolico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, áoido salicílico e ácido 2-fenoxibenzóico. Outros ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os ácidos sulfónicos como por exemplo o ácido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico. Estes sais e os compostos básicos podem existir sob a forma hidratada ou sob a forma praticamente anidra. Os sais de ácidos são preparados por técnicas convencionais como por exemplo a dissolução da base livre em meio aquoso ou alcoólico ou em outro dissolvente apropriado contendo o ácido adequado e isolamento por evaporação da solução ou fazendo-se reagir a base livre em um dissolvente orgânico e neste caso separando-se o sal directamente ou obtendo-se por concentração da solução. Em geral, os sais de adição de ácidos dos compostos desta invenção são substâncias cristalinas que são solúveis em água e em vários dissolventes orgânicos hidrofílicos e que, em comparação^com

- 1? as suas formas de base livre, exibem pontos de fusão mais altos e maior solubilidade.

Os compostos preferidos da presente inven ção são aqueles em que os símbolos R, e representam 1 ou 2 grupos alcanoílo, alcenoílo ou benzoílo contendo os grupos benzoílo substituintes representados pelos símbolos Y, Y’ e Y”, como referido anteriormente, especialmente grupos alcanoílo ou benzoílo contendo eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo. Os compostos mais preferidos são os compostos de fórmula geral 1 na qual um dos símbolos R, R₁ ou R₂ representa um grupo alcanoílo ou benzoílo, espeoialmente um grupo alcanoílo θ, alcenoílo C θ ou um grupo benzoílo contendo eventuaimente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo e os outros representam átomos de hidrogénio. Os compostos mais preferidos são os compostos de fórmula geral 1 na qual um dos símbolos R, R^ e R^ representa um grupo benzoílo contendo eventuaimente como substituinte um átomo de halogéneo espeeialmente bromo, cloro ou flúor ou um grupo alquilo, especialmente um grupo metilo e os outros representam átomos de hidrogénio. Os com postos de fórmula geral 1 mais preferidos são aqueles em que o símbolo representa um grupo alcanoílo g, alcenoílo g ou benzoílo contendo eventuaimente como substituinte um átomo de halogéneo, especialmente bromo, cloro ou flúor ou um grupo alquilo especialmente um grupo me13 tilo, sendo muito especial o átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo metilo na posição para, e em que R e R₂ representam cada um, um átomo de hidrogénio.

Os ésteres da presente invenção são preparados por reacção da castanospermina com um cloreto de ácido apropriado ou com um anidrido de ácido, no seio de um dissolvente inerte. 0 halogeneto pode ser um cloreto ou um brometo e o anidrido inclui anidridos mistos. A quantidade rela tiva de halogeneto de ácido ou de anidrido utilizada, a quantidade relativa de dissolvente, a temperatura e o tempo de reacção são todos controlados de forma a minimizar o número de grupos hidroxi que podem ser acilados. Assim, apenas um excesso limitado de derivado ácido é utilizado o que se refere até cerca de um excesso triplo do agente de acilação.

uso de um dissolvente em quantidades relativamente grandes, serve para diluir os reagentes e manter a quantidade de produtos acilados que se formam, mais alta. 0 dissolvente utilizado é de preferência um dissolvente que dissolva os reagentes utilizados sem contudo reagir com estes·. É preferencial realizar a reacção na presença de uma amina terciária que reagirá com e eliminará o ácido formado durante o desenvolvimento da reacção. A amina terciária pode ser adicionada à mistura ou adicionada em excesso servindo como dissolven te. Nesse sentido, o dissolvente preferido é a piridina. Como citado anteriormente, o tempo e a temperatura de reacção são identicamente controlados para limitar a quantidade de acila14 -

ção que ocorre. De preferência, a reacção realiza-se com arre fecimento em banho de gelo durante um período de cerca de 16 horas aproximadamente, para se obterem mono-ésteres com o prolongamento do tempo de reacção para um período maior, como por exemplo 7 dias, se se pretendem di-ésteres. A reacção pode realmente realizar-se a temperaturas mais altas e, de facto, pode-se utilizar o aquecimento tanto quanto os diversos factores envolvidos são adequadamente controlados. De facto, quando a reacção se realiza como descrito, a mistura reaccional final deverá conter uma quantidade considerável de castanospermina que não reagiu. Este material que não reagiu pode ser recolhido da mistura reaccional e reciclado em reacções subsequentes e, portanto, aumentar a quantidade global de castanospermina que se converte em éster. Esta reciclagem pode ser particularmente importante quando se realiza a reacção em condições que favorecem o isolamento dos mono-ésteres.

Os processos descritos anteriormente, de um modo geral, originam 6- ou 7- mono-ésteres ou 6,7-* ou 6,8-diésteres. Podem-se obter outros isómeros por meio de grupos de bloqueio apropriados. Assim, por exemplo, pode-se fazer reagir a castanospermina com cloreto de 2-(dibromometil)-benzoílo para se obtert o diéster 6,7. Este diéster em seguida reage com um halogeneto de ácido apropriado ou com um anidrido de ácido para se obter o 8-éster correspondente. Os dois grupos de protecção eliminam-se facilmente em seguida mediante a conversão dos dois grupos dibromometilo em formilo (utilizando-se perclorato de prata e 2,4, ó-^colidina em acetona aquosa) , seguida de hidrólise do éster do ácido formilbenzóico que se obtém utilizando morfolina e ião hidróxido. 0 processo indicado pode ser utilizado de um modo idêntico para se obterem isómeros diestéricos.

Alternativamente, a reacção de 1,8-0-isopropilideno-castanospermina ou de 1,8-ciclo-hexilidenocastanospermina, com um cloreto de ácido, mediante um pro cesso de esterificaçâo convencional, favorece a formação de praticamente apenas o 6-éster. Os grupos isopropilideno ou cielo-hexilideno são depois eliminados por tratamento com um ácido, como por exemplo o ácido 4-toluenossulfónico. Os compostos cetálicos iniciais são eles próprios obtidos do 6,7-dibenzoato de castanospermina. Faz-se reagir este dibenzoato com 2-metoxipropeno ou 1-metoxiciclo-hexeno e ácido para se introduzir o grupo 1,8-0-isopropilideno ou o 1,8-0-ciclo-hexilideno e eliminam-se os dois grupos éster-benzoato que por hidrólise com uma base como por exemplo o hidróxido de sódio ou por transesterificação com alcóxido de sódio ou de potássio oomo catalisadores.

Infecções por vírus Herpes

A capacidade dos derivados dos ésteres

de castanospermina da presente invenção para aotuarem como agentes antivirais pode demonstrar-se pela sua capacidade para inibir o seu desenvolvimento e a replicação do vírus VHS. Como aqui se utiliza a designação um método de tratamento de infecção virai Herpética , refere-se a um doente infectado com vírus Herpes, do tipo 1 ou do tipo 2, a que se administra uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1). Além disso também se deve entender que infecção virai qualquer estado ou situação caracterizada pela permanência do vírus nas células ou no organismo desse doente.

A actividade antiviral dos compostos de fórmula geral (1) pode ser avaliada por um ensaio de redução em placa, como descrito previamente por Tyms et al.;

J. Antimicrobial Chemotherapy ; 8; (1981; p. 65-72). Resu midamente as células fibroblásticas embrionárias humanas (CFEH) são cultivadas em placas de cultura de tecidos de 24 cavidades, na presença de meio essencial mínimo de Eagle (MEM) suplementado com soro de vitela fetal a 10 %. Quando as células em monocamadas semi-confluem, são inoculadas com 30-50 unidades formadoras de placa de VHS2 da estirpe HG52 ou HVS da estirpe 171 (Davison & Wilkie, J. General Virology; 55; 1981, p. 315-331. No fim de um período de absorção de uma hora á temperatura ambiente, as monocamadas infectadas são cobertas com MEM contendo soro fetal de vitela

a 2 agarose que gelificada a temperatura baixa a 0,5 $ e o composto antiviral numa escala de concentraçãfe.a. Após;^: dias de incubação fixaram-se as células com formalina a 10 $ em solução de cloreto de sódio e em seguida coraram-se com azul de metileno a 0,3 1. Traçaram-se as curvas dose-res_ posta a partir do número médio de placas presentes versus o logaritmo da concentração do composto. A dose eficaz a 50 1 (ϋΕ^θ) foi submetida a computarização após uma análise de regressão linear.

As actividades antivirais dos vários·;! compostos da presente invenção estão inscritas no Quadro 1.

QUADRO 1

Concentração inibidora de vários derivados do éster de eastanospermina de fórmula geral 1

Referência N°	CHEMICAL NAME	^DE50 (ug/ml) HSVI	^DE50 (ug/ml) HSVII
MDL 28,574	[lS-( 1 6 /5,7o< ,8/?,8a/9)]- -octa-hidro-1,6,7,8-indoli- zinetét-ÊOl 6-butanoato	^75	^.22
MDL 43,305	[ÍS-( 1^ , 6JS, 7^,8/3,8a/?)]-octa-hidro-1,6,7,8-indoli- zineteferol 6-benzoato	-	^20

QUADRO 1 (Cont.)

Referência N°	CHEMICAL NAME	^DE50 (ug/ml) HSVI	^DE50 (ug/ml) HSVII
MDL 29,204	[1S-( 1 p<,6/?,7 (X ,8 /7,8a/?)]-octa-hidro-1,6,7,8-indoli- zinetetrol 6-(4-metilben- zoato)	-	20
MDL 29,513	[1s-(1 c<,6/^,7íX ,8/2,8a/? )¼ -octa-hidro-1,6,7,8-indolizinetetrol 6-(3-hexenoato)	4. 5	< 5
MDL 29,797	[1S-(X,6jS ,7 oC8/?,8a/3 )]-octa-hidro-1,6,7, 8-indoli- zinetetrol 6-octanoato	4=10	< 5

Os requerentes consideram a aplicação dos derivados dos ésteres da castanospermina da presente invenção para tratar infecções por HVS em seres humanos como sendo dá maior importância. A designação de doente” utilizada aqui, refere-se a mamíferos como por exemplo primatas , incluindo seres humanos, carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e murganhos. Os requerentes referem o termo infecção por Herpes virai aqui utilizado como referindo-se a infecções causadas por vírus Her19 -

pes do tipo 1 ou por vírus Herpes do tipo 2.

A quantidade do derivado do éster de castanospermina de fórmula geral (1) a administrar, pode variar largamente, de acordo com a dose unitária em causa utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente a tratar, a natureza e a extensão da doença e o derivado do éster da castanospermina escolhido em particular. Além disso, o derivado do éster da castanospermina pode ser utilizado conjuntamente com outros agentes conhecidos, úteis no tratamento das infecções por HVS e agentes conhecidos como úteis para o tratamento dos sintomas e complicações associa dos com doenças e situações causadas por vírus. A quantidade efectiva virai anti-herpes de derivado de éster de castanospermina de fórmula geral 1 a administrar, varia geralmente entre cerca de 15 mg/kg e 500 mg/Kg. Uma dose unitária pode conter entre 25 e 500 mg de derivado de éster de castanospermina e pode ser ingerida de uma só vez ou repartida por várias vezes por dia. 0 derivado de éster de castanospermina pode ser administrado com um veículo farmacêutico utilizando-se formas de doses unitárias convencionais por via oral, parentérica ou tópica.

A via preferida para administração é a via oral. Para a administração oral, o derivado de éster de castanospermina pode ser formulado sob a forma sólida ouJ.de preparações líquidas como cápsulas, pílulas, comprimidos,

trocíscos, pastilhas, supositórios, pós, soluções, sus_ pensões ou emulsões. As formas posológicas podem ser uma cápsula que pode ser normalmente uma cápsula de gelatina mole ou de gelatina dura contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e cargas inertes como por exemplo lactose, sacarose, fosfato de cálcio ou amido de milho. Num outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser comprimidos com bases para compressão convencionais como por exemplo lactose, sacarose e amido de milho em asso ciação com agentes ligantes como a acácia, o amido de milho ou a gelatina, agentes dÇjdesagregação designados para auxiliarem a desagregação e dissolução do comprimido após a administração como por exemplo a fécula de batata, ácido algínico, amido de milho ou gelatina, agentes de desagregação designados para auxiliarem a desagregação e a dissolução do comprimido após a administração, como por exemplo amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho a goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorarem o escoamento do granulado para compressão e a impedir a adesão do material de compressão à superfície dos punções, por exemplo talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes de coloração, agentes apaladantes destinados a reforçar as quali_ dades estéticas dos comprimidos e que podem torná-los mais aceitáveis para os doentes. Os excipientes apropriados para formas líquidas de administração oral incluem

dissolventes como por exemplo a água e álcoois, por exemplo etanol, álcool benzílico e álcoois polietilénicos, com ou sem adição de agentes tensioactivos aceitáveis em farmácia agentes de suspensão ou agentes emulsificantes.

Os derivados dos ésteres de castanospermina da presente invenção podem também ser administrados por via parentérica, isto é, subcutânea, endovenosa, intramuscular ou interperitoneal sob as formas posológicas injectáveis do composto em um dissolvente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um' veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou uma mistura de líquidos como por exemplo água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionados, um álcool como o etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis como por exemplo propilenoglicol ou polietileno-glicdt cetais do glicerol como pôr exemplo 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano-4-metanol, éteres como por exemplo poli-(etilenoglicol)400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou glicérido, ou glicéridos de ácidos gordos acetilados com ou sem adição de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo um sabão ou um agente detergente, um agente de suspensão, como por exemplo a pectina, carbomeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose ou um agente emulsifieante ou outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico. Óleos representativos que se podem utilizar para as composições a administrar por via parentérica, da presen te invenção, são os óleos derivados de petróleo, de animais, vegetais ou de origem sintética, por exemplo,óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de algodão, óleo de milho, azeite, parafina ou óleo mineral. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, ácido esteárico e ácido isosteárico. Ésteres de ácidos gordos apropriados, são por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem os sabões gordos de metais alcalinos, de amónio e sais de trietanolamina e detergentes apropriados incluem os detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, halogenetos de alquil-piridínio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo e sulfonatos de olefinas, .sulfatos de alquilo, de olefinas ou de éteres e sulfatos de monoglicéridos e ainda sulfossuccinatos; deter gentes não iónicos, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolimeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquilo e sais de amónio qua ternário e 2-alquilimidazolina, assim como as suas misturas. As composições para via parentérica da presente inven ção contêm habitualmente entre cerca de 0,5 e cerca de 25% em peso do derivado do éster de castanospermina de fórmula geral 1 em solução. Os agentes conservantes e os tampões

- 23 podem ser também utilizados com Vantagem. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iónico apresentando um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) entre cerca de 12 e cerca de 17· A quantidade de tensioactivo nestas composições varia entre cerca de 5 e cerca de 15$ em peso. 0 agente tensioactivo pode ser um componente único com um EHL como citado anteriormente ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes que apresente o EHL pre tendido. Representativos de agentes tensioactivos utiliza dos nas composições parentéricas é a classe dos ésteres de ácidos gordos do polietileno-sorbitano, por exemplo, mono-o.leato de sorbitano e produtos de adição de peso molecular elevado do óxido de etileno com uma base hidrofóbica formados por condensação do óxido de propileno com propileno-glicol.

Os derivados de éster de castanospermina da presente invenção podem também ser administrados por via tópica e, quando tal, o veículo pode conter de forma apropriada uma solução, base para pomada ou base para gel.

A base, por exemplo, pode conter um ou mais dos seguintes produtos: parafina, lanolina, polietileno-glicóis, cera de abelhas, óleo mineral, diluentes como por exemplo água e álcool e agentes emulsificantes e estabilizantes.

As composições para via tópica podem conter uma concentra- 24 -

ção do éster de castanospermina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, compreendida entre 0,1 e cerca de 10 jí (p/v). (peso por unidade de volume).

Exemplo 1

Agitou-se uma pasta de 4,0 g de castanospermina em 140 ml de piridina à temperatura ambiente durante 30 minutos até se dissolverem praticamente todos os componentes sólidos. Arrefeceu-se a solução para a temperao tura de 0 C num banho de gelo/agua e adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos em atmosfera de azoto, uma solução de 5,85 ml de cloreto de benzoilo em 15 ml de piridina.

Após a adição, a mistura reaccional foi agitada durante a noite a temperatura de 8 C.

Distribuiu-se a mistura reaccional entre 225 ml de cloreto de metileno e 300 ml de água. Sepa rou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa por 2 vezes com 225 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se sucessivamente com 150 ml de ácido clorídrico 0,5 N, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e solução saturada de clcneto de sódio e em seguida secaram-se sobre sulfato de sódio. A eva poração dos dissolventes a pressão reduzida, originou 2,9 g de um resíduo vidrado acastanhado.

Misturou-se este material eom cloro25 fórmio para fazer uma pasta e formou-se um precipitado branco. Isolou-se este sólido para se obter 910 mg de um pó branco. A cromatografia em camada fina com acetato de etilo: metanol a 85 : 15 exibiu na análise um material composto com dois componentes (Rf 0,33 θ Rf* 0,26). Fez-se uma pasta com a mistura sólida e 45 ml de acetato de etilo : metanol a 4 : 1 e filtrou-se. Secou-se o resíduo em vácuo para se obter 350 mg de 6-benzoato de -[1S— (1 cá ,6 ,7 c<,8^ ,8a/0) ]-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol, sob a forma de um sólido pulverulento branco que fundiu a cerca de 233°-236°C, com decomposição. Isto corresponde ao componente menos polar da mistura.

RMN (DMSO-dg) J 1,5-2,2 (m, 5H) , 2,9-3,6 (m, 4H),

4,1 (m, 1H, C^H), 4,3 (d, 1H, -OH),

4,7 (d, 1H, -OH), 4,8(sexteto, 1H, Cg-H), 5,1 (d, 1H, -OH), 7,6-8,1 (m, 5H, aril).

MS (CI-CH₄) 294 (MH⁺), 276 (MH⁺-H20), 172 (MH⁺-PhCO2H).

filtrado obtido anteriormente foi condensado e fraccionado por cromatografia preparativa em camada fina (gel de sílica, acetato de etilo:metanol a 80:20), para se obter 120 mg do componebte mais polar, o

7-benzoato de [1S-(1 tA ,6/3,7 cá ,8/?,8a/>’)]-octa-hidro-1,6,7,8-indoIizinotitrol sob a forma de um sólido pulverulento branco com um P.F. entre 200° e 202°C.

- 26 RMN (DMSO-dg + D₂0) £1,5-2,2 (m, 5H) , 2,9-3,1 (m, 2H),

3,6-3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H, C^H), 4,8 (t, 1H, C -H), 7,4-8,1 (m, 5H, arilo).

MS (CI-CHjj) 294 (MH⁺), 276 (MH⁺-H2O) , 172 (MH⁺-PhCO2H).

Este composto tem a fórmula estrutural seguinte:

Exemplo 2

Adicionaram-se 1,89 g de castanospermina a uma solução homogénea agitada de 10 ml de piridina e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C em banho de gelo. Adicionaram-se, gota a gota, 3,0 g de cloreto de benzoílo a esta mistura e manteve-se a suspensão resultante durante 7 dias a uma temperatura entre 0° e 4°C. Adicionaram-se 10 ml de água e evaporou-se a mistura até à secagem em vácuo. Vol- 27 tou a dissolver-se o resíduo resultante em uma mistura de água: acetato de etilo a 1:1, (100 ml) e separaram-se as fases. A fase aquosa extraíu-se de novo com 100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos e concentram-se até à obtenção de um xarope que mostrou ser uma mistura de dois componentes principais quando analisada em cromatografia em camada fina (acetato de etilo:hexano a 1:1, gel de sílica onde apresentou um Rf = 0,42 e Rf=0,11). Separou-se a mistura por cromatografia líquida de alta pressão preparativa (gel de sílica, acetato de etilo:hexano a 1:1) para se obter 1,9 (rendimento 48 $) do composto mais polar 6,7-dibenzoato de [ 1S-( 1 ,6,7pé >8/3,8a/3) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indollzlnotetrol, sob a forma de uma espuma anidra que fundiu a cerca de 79°-81^oC.

RMN (DMSO-d₆/D₂O) £ 1,5-2,3 (m, 5H), 3,0-3,4 (m, 2H),

3,9 (t, 1H), 4,2 (m, 1H, C^-H),

5,15 (m, 1H, Cg-H), 5,3 (t, 1H, C_?H), 7,4-8,0 (m, 10H, arilo).

EM (FAB-Xe) 398 (MH⁺),

380 (MH⁺-H₂O),

276 (MH⁺-PhC0₂H).

componente menos polar,( Rf=0,42) foi isolado sob a forma de uma espuma anidra com o P.F. entre cerca de 75°-7θ° C que era 6,7,8-tribenzoato de [1S—

-(1 od ,6 /3,7 cX., 8 /3,8a/3) ]-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol.

Exemplo 3

- 28 Quando se repetiu o prooesso descrito no Exemplo 1 utilizando castanospermina e o cloreto de ácido apropriado, obtiveram-se os compostos seguintes:

6- (4-fluorobenzoato)de [ 1S-(1 < ,6/3,7e< ,8 /ò,^a/S} ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 216-218°C;

7- (4-fluorobenzoato )de [ 1S-(1 c< ,6 /5,7(/. ,8 /3,8a /3)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 190-193°C;

7-(2,4-diclorobenzoato) de [ 1S-( 1 c<,6£,7c< ,8β ,8a/3 ) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 179-181°C;

6-(4-bromobenzoato) de [ 1S-( 1 ,6 £ ,7 εχ',δ ,/3,8a /3)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 234-235°C;

6-(4-metoxibenzoato)de [ 1 S-( 1 ,6/3,7 rk, 8 β ,8a /3)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 221-224°C.

Exemplo 4

Quando se aplicou o processo descrito no exemplo 2 utilizando castanospermina e cloreto de 4-fluorobenzoílo, obteve-se o produto 6,7-bis(4-fluorobenzoato) de [ 1S-( 1 c< ,6 £, 7 c/, 8 β , 8a /3) ]-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol, P.F. cerca de 82°-84°C.

Exemplo 5

A uma suspensão de 3 g de castanospermina em 30 ml de piridina à temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3 g de cloreto de 4-metilbenz)ílo. Após a adição, a mistura permaneceu a retomar a temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se à temperatura de 55°C durante 24 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 10 ml de água e evaporou-se até à secagem em vácuo. Agitou-se o resíduo resultante oom 150 ml de uma mistura a 1:2 de água: cloreto metilo. Separou-se o material insolúvel por filtração para se obter um sólido quase branco amorfo que se dissolveu em 60 ml de metanol aquecido, tratou-se com 0,5 g de carvão activado e filtrou-se. Arrefeceu-se o filtrado incolor para se obterem cristais incolores de 6-(4-metilbenzoato) de [ 1S-( 1 e< ,6 /3,7 c< ,8 fô,8a ) ]-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol, P.F.cerca der 255-258°C oom decomposição (580 mg, rendi mento 12 %).

Evaporou-se-as. -duas, fases de misturas água/cloreto de metileno, obtidas anteriormente até à secagem e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de uma mistura de metanol: :acetato de etilo a 1:2. Fraccionou-se a solução por cromatografia líquida de alta pressão preparativa (gel de sílica, acetato de etilo:metanol a 9:1) e as fracções que continham o componente mais polar, (isto é, mais polar do que o 630 -

-éster obtido no processo anterior), foram recolhidas e evaporadas em vácuo para proporcionarem um sólido incolor que era 7-(4-metilbenzoato) de [1S-(1c><,6/^,7<?<,8/3,8a/3)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol, P.F. cerca de 220°-223°C com decomposição (210 mg, rendimento 4 ,

Exemplo 6

Quando se aplicou o processo descrito no exemplo 5 utilizando castanospermina e o cloreto de ácido apropriado, obtiveram-se os ésteres seguintes:

6- (3-Metilbenzoato);

7- (3-Metilbenzoato);

6-(3-Trifluorometilbenzoato); 6-(4-Metilsulfonilbenzoato); 6-(4-Metilmercaptobenzoato);

6-(3-Cianobenzoato);

6-(4-Dimetilaminobenzoato);

6-(3,4-Metilenodioxibenzoato);

6- (3_?4,5-Triclorobenzoato);

7- (3,4,5-Triclorobenzoato);

6-(2,4-Dimetilbenzoato);

6- (2-Naftalenocarboxilato);

7- (2-Naftalenocarboxilato); 6-(4-Metil-2-naftalenocarboxilato); 6-(Benzenoacetato);

7-(Benzenoacetato);

6-(4-Clorobenzenoacetato);

6-(Benzenopropionato);

6- (Cinamato);

7- (Cinamato);

6-(Ciclo-hexanocarboxilato);

6-Nicotinoato;

6-Isonicotinoato;

6-(2-Tiofenocarboxilato);

6-(2-Furancarboxilato) P.F. a cerca de 209-212°C.

Exemplo 7

Adicionaram-se 350 mg de castanospermina a 5 ml de piridina e agitou-se em atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Adicionaram-se, gota a gota, 0,97 g de anidrido butírico e manteve-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até á secagem em vácuo para se obter um resíduo xaroposo. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico precipitando-se um sólido incolor quando se adicionou pentano. A recristalização do sólido no seio de uma mistura de éter dietílico e éter de petróleo originou agulhas incolores constituídos por 6,8-dibutanoato de E 1S-( 1 o< ,6/3 ,7 c< , 8/3,8a ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol, P.F. cerca de 110°-111°C, (22 mg, rendimento 4 %).

RMN (CDClg) <£3,7 (t, 1H, C_?-H) ,

4,1 (m, 1H, C^H), 4,85

- 32 (t, 1H, Cg-H), 5,0 (m, 1H, Cg-H).

EM (CI-CH^) 330 (MH⁺), 312 (MH⁺-H₂0).

Exemplo 8

Quando se aplicou o processo descrito no exemplo 7, utilizando-se anidrido acético, anidrido propiónico ou anidrido capróico em substituição de anidrido butírico, obtiveram-se os di-ésteres 6,8 correspondentes.

Exemplo 9

A uma suspensão homogénea agitada de

1,5 g de castanospermina em 15 ml de piridina arrefecida o para a temperatura de 0 C com um banho de gelo, adicionaram-se, gota a gota, 1,0 g de cloreto de butirilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias e adicionou-se a uma mistura a 1:1 de água: cloreto de metileno (400 ml). Após distribuição, concentrou-se a fase aquosa em vácuo para se obter um resíduo oleoso que foi fraccionado por cromatografia em camada fina radial (gel de sílica, placa com a espessura de 2 mm, metanol:clorofórmio a 2:8), para se obter 68 mg de 6-butanoato de [1S-(1oZ,6 /3,7cS >

/2,8a/^ )3-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol, por cromatografia em camada fina homogénea (gel de sílica, metanol: :clorofórmio a 2:8,Rf =0,5). A recristalização do produto no seio de isopropanol:hexano a 5:95, originou um sólido incolor que fundiu, P.F. a 113°-114°C.

- 33 RMN (CDC1₃) /3,5-3,8 (2t, 2H, C_?-H e Cg-H), 4,4 (m, 1H,

C^-H), 4,95 (m, 1H, Cg-H).

EM (CI-CH^) 260 (MH⁺), 242 (MH⁺-H₂0), 172 (MH+.C^CC^H).

Identicamente, quando se repetiu o processo descrito anteriormente utilizando cloreto de acetilo ou cloreto de propionilo, obtiveram-se os mono-ésteres seguintes:

6- acetato de [ 1S-(1 c< , 6/3,7 cA , θ/3,8a/3) 1-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 188-189°C.

7- propionato de Ε1S—(1 c< ,6 ,7 od, 8 ea/S¹ ) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. cerca de 153°-155°C.

Exemplo 10

Uma mistura de 5,0 g de cloridrato de 6,7-dibenzoato de [1S-(1o<,6/^,7c^,8/?’,8a/6')]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol, 100 ml de 1,2-dimetoxietano, ml de 2-metoxipropeno e 0,22 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico foi submetida a refluxo com agitação durante 90 minutos para se obter uma solução límpida. Arrefeeeu-se a mistura reaccional para 25°C e diluiu-se com 30 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 60 ml de água. Em seguida extraiu-se esta solução por duas vezes com cloreto de metileno, reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magné- 34 sio e evaporaram-se os dissolventes em vácuo para se obter uma espuma verde clara. Este material foi recristalizado no seio de pentano para se obter 6,7-di-benzoato de [1S-(1 o< ,6 fô ,7 c/ ,8 /3,8a/? ) ] -1 ,8-0-isopropilideno-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol sob a forma de cristais brancos que fundiram a cerca de 132°-133°C (rendimento 78,6 .

A uma solução de 0,34 g de 6,7-dibenzoato de [1S-(1_?5<(,6_v/3,7_Cx/,8/5,8a/3)]-1,8-0-isopropilideno-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol em 50 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C, adicionaram-se 3,1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N, numa só porção. Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas, diluiu-se com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se eom quatro porções de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se os dissolventes em vácuo para se obter [ 1S-( 1 cX ,6/3,7<Χ ,8/?,8a/3) ]-1 ,8-0-isopropili deno-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol sob a forma de um vidrado transparente límpido que se utilizou sem posterior purificação, (rendimento 95 $).

1H RMN (CDC1₃, 300 MHz) £ M (d, 1H), 3,8 (m, 1H),

3,65 (t, 1H), 3,5 (dd, 1H),

3,25 (dd, 1H), 3,0(m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m,1H).

-35Exemplo 11

Uma mistura de 0,3 g de [1S-(1 c/,6/3,7 ©<, 8 /3,8a ) ]-1,8-0-isopropilideno-oeta-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol , 6,0 ml de cloreto de metileno e 0,54 ml de trietilamina foi arrefecida para 0°C e adicionada oom 0,18 ml de cloreto de benzoilo, gota a gota, com agitação. Em seguida agitou-se a o o mistura reaccional a uma temperatura entre 0 C e 5 C durante 24 horas antes de se diluir oom 10 ml de água e 3 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, depois secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter um produto sólido não purificado. Este produto sólido recristalizou-se no seio de acetato de etilo/pentano (1:2) para se obter 6-benzoato de [ 1S-( 1 ,6 /3,1 d. ,8 £ ,8a/^) ] 1,8-0-isopropilideno-octa-hidro— 1,6,7,8-indolizinotetrol sob a forma de agulhas brancas fun dindo a cerca de 181°-183°C. (rendimento 77,9 %) ·

Preparou-se uma solução a partir de 0,2 g de 6-benzoato de [ 1S-(1 ,6β,7oí ,8£)1-1,8-0-isopropilideno-octa-hidro-1 ,6,7,8-indolizinotetrol e de 10 ml de metanol. A esta solu ção, à temperatura de 25°C, adicionou-se 0,34 g de mono-hidrato do ácido 4-toluenossulfónico, numa só porção . Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora e em seguida diluiu-se a mistura eom 30 ml de cloreto de metileno, 10 ml

- 36 de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por cinco vezes com cloreto de metileno e reuniram-se as fases orgânicas que se secaram sobre sulfato de magnésio. Em seguida evaporou-se o dissolvente em vácuo para se obter 6-benzoato de [1S-(1_a<,6/?',7_í3/,8^,8a_/^)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol sob a forma de um pó branco com o P.F. a cerca de 233 -235°C, com decomposição (rendimento 91 $).

De um modo idêntico ao do processo des_ crito anteriormente, repetiu-se este utilizando cloreto de

3-hexenilo, cloreto de octanilo, cloreto de pentilo ou cloreto de butirilo para se obterem os mono-ésteres seguintes :

6-(3-hexanoato )' de [ 1S-(1 ¢/ , 6 /3,7 cá , θ /? , 8a//) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol.

6-octanoato de [1S- (1<X ,6/3 ,7<x ,8 /3,8a/3 )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol P.F. a cerca de 105-106°C.

6-pentanoato de [ 1S-( 1 ,6/3 ,7 o< ,8 β ,8a/t) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol.

6-butanoato de [1S-( 1 çY /3 ,7 ol ,8 β ,8a/!) ]-octa-hidro-1 ,6 , 7,8-indolizinotetrol P.F. a cerca de 113-114°C.

- 37 Exemplo 12

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição cada:

6-benzoato de [ 1S-(1 ,6/9,7^,8/2,8a/3) ]-

-oota-hidro-'	I,6,7,8-indolizinotetrol	250	mg
Amido		40	mg
Talco		10	mg
Estearato de	magnésio	10	mg

Exemplo 13

Preparam-se cápsulas tendo cada uma a composição seguinte:

6,7-dibenzoato de [ 1S-( 1 ,6/3 ,7 c>< ,8/3 ,8a/?) ]-

-oota-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol	400 mg
Talco	40 mg
Sarboximetilcelulose sódioa	40 mg
Amido	120 mg

Exemplo 14

Prepararam-se formas posológicas injectáveis contendo cada uma a seguinte composição:

6-(4-fluorobenzoato) de [fs-( 1o< ,6 β ,7 o< ,8 β ,§a/3 ) ]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinotetrol mono-oleato de polioxietileno-sorbitano

Cloreto de sódio

0,500 g

2,000 g

0,128 g

Água para injectáveis q.b.p.

20,000 ml

Claims

1-- Processo para a preparação de compostos de fórmu

EO

ORi na qual

R, R^ e R^ representam, cada um, independentemen te, um atomo de hidrogénio, um grupo alcanoí1° ^Cl-14^{; a}l^cen°il° ^Cp_i4^; ciclo-hexanocarbonilo; alcoxi(C, „)-acetilo; naftalenocarbonilo com portando, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo metilo como substituinte; fenilalca noílo C₂_6 comportando o grupo fenilo, eventual mente, um átomo de halogéneo ou um grupo metilo como substituinte; cinamoílo; piridinocarbonilo comportando, eventualmente, um átomo de halo géneo ou um grupo metilo como substituinte; di-hidropiridino-carborilo comportando, eventualmente, um grupo alquilo ^cq_j_Q como substituinte; tiofenocarbonilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo metilo como substituinte; ou furanocarbonilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo metilo como substituinte; ou um grupo de formula geral v' lí

Cr- tt

-41— na qual

Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₄, alcóxi z trifluorometilo, alquil(C^ ₄)-sulfonilo, alquil(C^_₄)-mercapto, ciano ou dimetilamino;

Y' representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo a alcóxi C₁_₄ ou Y e Y' representam, considerados conjuntamen te, um grupo 3,4-metilenodioxi; e

Y representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo alquilo C^_₄ ou alcóxi C^_₄; com a condição de se escolherem os grupos repre sentados pelos símbolos R, e de tal modo que pelo menos um deles, mas não mais de dois, represente(m) um ãtomo de hidrogénio;

ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se proteger(em), eventualmente um ou mais grupos hidroxi da castanospermina, um composto de fórmula com grupos bloqueadores apropriados; de se fazer reagir o composto resultante com um cloreto ou anidrido de ácido; e de se remover(em) depois, eventualmente, os grupos protectores.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R, R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo C₁__1Q, alcenoílo Ο_χ_₁₀ ou alcoxi (C^g) -acetilo ou um grupo de fórmula geral

II

Cna qual Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄, trifluorometilo, alquil (C_1-4)-sulfonilo, alquil(C₁_₄)-mercapto, ciano ou dimetilami no; Y’ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-^_₄ ou alcoxi C^_₄ ou Y e Y' representam, considerados eonjuntamente, um grupo 3,4-metilenodioxi; e Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ₄ ou alcoxi ₄; com a condição de se escolherem os grupos representados pelos símbolos R, R^ e R₂ de tal modo que pelo menos um deles, mas não mais de dois, representar(em) um

-43f ,’» átomo de hidrogénio; ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R, R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo C, _Q, alcenoílo C, _o, aleoxi(C. _o)-L—o l—o l—o

-acetilo ou benzoílo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo como substituinte; com a condição de se escolherem, os grupos representados pelos símbolos R, R^ e R₂ de tal modo que pelo menos um deles, mas não mais de dois, representar(em) um ãtomo de hidrogénio; ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R, R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo C^_g, alcenoílo C^_g, alcoxi (C-^_g)-acetilo ou benzoílo comportando, eventualmente, como substituinte, um ãtomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo metilo; com a condição de se escolherem os grupos representados pelos símbolos R, R^ e R₂ de tal modo que pelo menos um deles, mas não mais de dois, representar(em) um átomo de hidrogénio;

ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-445.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na gual R^ representa um grupo alcanoílo alcenoílo / alcóxi(C^ θ)-acetilo ou benzoílo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo como substituinte; ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo der acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcanoílo C-, _o, alcenoílo C, _o, alcóxi(C, _o)-ace l—o l—o l—o — tilo ou benzoílo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo metilo; ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

7Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-benzoato de [1S-(1^, 6p, 70ó, 8^ , 8a^)]-octa-hidro-l,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto

-45de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-benzoato de [lS-(10c, 6p, 7^C, 8p , 8a^)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.

9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-(4-metil-benzoato) de [ÍS-ÍI*^-, 6^, 7^, 8p, 8ap)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação . de 7-(4-bromobenzoato) de [IS-(l^\i , 6^3 , 7¹^ , 8^ , 8a )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolisinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11,- Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6,8-dibutanoato de [IS— (1<Χ_, 6 p, 7°C , 8^ ,

8ap )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente

-Μ- substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de β-butanoato de [IS-, 6p, ΊΖ, 8aji)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-(2-furanocarboxilato) de [1S-(1°C, õjS, 7^1,

8 p , 8a ^ ) ] -octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrolcaracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-(2,4-diclorobenzoato) de [1S-(1O(, 6^, 7^0,

8 8ap )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-(3-hexenoato) de [IS- (l^C, 6 , 7^·, 8p,

8ap )]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-octanoato de (1S-(1<X., 6^, 7 , 8 ,

8a ) ]-octa-hidro-l,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 6-pentanoato de [1S-(1OC, 6^>, 7Csd , 8^ ,

8a ^)]-octa-hidro-1,6,7,8-indolizinatetrol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.