KR100192642B1 - 카스타노스퍼민 에스테르를 포함하는, 포진 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

카스타노스퍼민 에스테르를 포함하는, 포진 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus : HSV) 타입 1 및 2에 의한 감염 치료에 유효한 카스타노스퍼민 에스테르 유도체에 관한 것이다.

Description

카스타노스퍼민 에스테르를 포함하는, 포진 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 단순 포진 바이러스(Herpes Simplex Virus: HSV) 타입 1 및 2에 의해 유발되는 질병의 치료에 있어서 특정의 카스타노스퍼민 에스테르의 용도에 관한 것이다.
단순 포진 바이러스(HSV) 타입 1 및 2에 대한 처리와 치료를 개발하기 위한 범세계적인 연구가 현재 진행되고 있다. HSV 타입 1 및 2 둘다는 외배엽 조직의 감염에 편중성을 나타내며, 여기에서 바이러스에 의한 이런 감염은 피부, 구강, 협막, 결막 및 신경 시스템내에 병변을 유발한다. 일반적으로, HSV 타입 1(HSV 1)에 의한 감염은 구강, 안면 및 안과 병변과 관련된다. HSV 타입 2(HSV 2)에 의한 감염은 일반적으로 생식기 및 항문 병변으로 나타난다. 치료하지 않고 방치한 HSV 감염은 종종 실명, 신생아 사망 및 뇌염을 일으킨다. HSV 타입 2의 감염은 미국에서 성접촉으로 전파되고 있는 유행병의 일부가 되어가고 있다. 본국에서 약 2000만명이 넘는 사람들이 현재 새로운 경우를 통해 이 질환으로 시달리고 있으며, 매년 50만명 이상이 새로운 환자로 생겨나고 있다. HSV 감염으로 인한 연간 비용은 진단 및 치료를 위한 실질적인 경제적 손실로 나타나고 있다. 90%에 달하는 대다수의 군중들이 이 바이러스에 노출된 바있기 때문에 HSV의 유행병학적 통제가 어렵다.
사람은 HSV 타입 1 및 2의 감염에 대한 천연적 숙주이므로, 이들 바이러스는 밀접한 개인적 접촉 동안에 전파된다. HSV 타입 1 및 2에 대한 최초 또는 일차적 감염은 점막의 파괴로부터 시작된다. 건강한 보균자에 있어서, 이들 바이러스는 눈물, 타액, 질액 및 기타 분비물에서, 심지어 뚜렷한 질환이 없을때도 분리될 수 있다. 점막으로부터 이들은 복제할 수 있고 해당영역의 림프절로 퍼져갈 수도 있다. 종종 이들 바이러스는 헤모포이에틴(haemopoietic)의 세포를 감염시켜 바이러스혈증(viremia)을 일으킨다.
HSV 감염 치료가 어렵다는것은 이들 바이러스가 잠복 또는 휴지 형태로 존속할 수 있는 능력 때문이다. 일차 감염이 잠잠해지거나 세력을 잃게되면, 바이러스는 일반적으로 감각 신경의 신경절에 잠복 형태로 채류하여 일차 감염 부위를 자극하여 활동하게 한다. HSV 타입 1에 의한 안구 또는 구강 감염에서는 바이러스가 일반적으로 삼차신경절에 채류한다. HSV 타입 2의 경우는 바이러스가 일반적으로 생식기와 하복부를 관장하는 천골 신경절에 채류한다. HSV 바이러스의 납득할만한 휴지기간은 공지된바 없으며, 이 휴지기는 열, 냉동, 일광, 호르면 또는 정서적 불안정으로 또는 면역 엑제제에 의해 반전될 수 있으며 일반적으로 감염개발을 일으킨다.
HSV 감염 치료는 대부분 효과적이지 못했다. 바이러스를 억제하기 위한 수많은 전략이 개발된 바 있다. 이들 약제는 일반적으로 다수의 특정한 바이러스 작용 즉, (1) 흡착, (2) 탈리(uncoating), (3) 전사, (4) 단백질 합성, (5) 핵산 복제, (6) 성숙 및 (7) 방출중 하나를 억제한다.
따라서 HSV 감염을 치료하기 위해 지금까지 사용해온 대부분의 항 바이러스제제는 바이러스 DNA를 방해하는 화합물이었다. 이러한 화합물에는 요오독스우리딘, 사이토신 아라비노사이드, 아데닌 아라비노사이트, 트리플루오로티미딘 및 아시클로비르(Acyclovir)가 있다. 상기 제제는 또한 유사한 숙주 기능도 억제하여 세포독성과 같은 일반적인 문제를 유발시키며 사람에 있어서 전신적 사용을 필요로한다. 현재, 아사이클로비르가 그의 잠재적 항 바이러스 효과 및 무시할만한 독성을 갖기 때문에 HSV 1 및 HSV 2로 인한 감염의 치료를 위한 바람직한 약제이다. 그러나, 고투여량일 경우의 낮은 용해도와 약물 내성 바이러스의 출현이 이 약물의 사용을 제한하고 있다.
다수의 RNA 및 DNA 함유 바이러스가, 바이러스가 암호화한 당펩타이드가 혼입되어 있는 엔벨로프(envelope)를 갖고 있다. HSV는 엔벨로프를 지닌 바이러스중 하나이다. 엔벨로프를 지닌 바이러스에 의한 숙주 세포의 감염은 최초에 숙주세포 표면의 다양한 수용체와 바이러스 막의 엔벨로프 당단백질간의 상호작용에 기인한다. 이후 바이러스와 세포막이 융합되고 비리온 함유물이 숙주세포의 세포질내로 방출되게 된다. 바이러스의 당단백질을 포함하는 엔벨로프는 비리온과 숙주세포의 초기 상호작용과 바이러스 및 숙주세포막의 후기 융합 모두에 있어 중요한 역할을 나타낸다. 바이러스 엔벨로프는 세포성막으로부터 유래한 것으로 보이나, 특이성은 바이러스가 암호화한 당펩타이드에 기인한 것이다. 따라서, 바이러스-특이적인 막의 형성을 방해할 수 있는 억제제가 감염성 후손 바이러스 형성을 방지할 것으로 보인다.
바이러스 엔벨로프 당단백질 형성의 방해는 초기의 바이러스-숙주 세포 상호작용 또는 연속된 융합을 억제할 수 있거나 감염성 비리온을 제조하기 위해 요구되는 당단백질의 합성을 억제함으로써 바이러스 복제를 방지할 수 있다. 최근에 글리코실화 반응의 비특이적 억제제인, 2-데옥시-D-글루코즈 및 β-하이드록시-노르발린이 HIV 당단백질의 발현을 억제하고 합포체의 형성을 차단함을 발견하였다[참조: H.V. Blough, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 141(1), 33-38 (1986)]. 또한, 2-데옥시-D-글루코스는 HSV에 대해 활성이며 사람에 있어서 포진 감염 치료에 효능을 보였다. 다른 문헌에서는, 글리코실화 반응 억제제인 2-데옥시-2-플루오로-D-만노스가 바이러스 막단백질의 글리코실화 반응을 방해함으로써 인플루엔자 감염된 세포에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다고 보고하였다[참조: W. McDowell, et al., Biochemistry, 24(27), 8145-52(1985)]. 이 보고에서는 또한 2-데옥시글루코스와 2-데옥시-2-플루오로글루코스의 항바이러스 활성을 연구하여 이들 각각이 상이한 기작으로 바이러스 단백질 글리코실화 반응을 억제함을 밝히고 있다. 다수의 다른 공지된 글리코실화 반응 억제제에 항바이러스 활성이 없음이 밝혀졌다. 따라서, 글리코실화 반응 억제제의 항바이러스 활성은 전혀 뜻밖이었다.
바이러스 당단백질의 올리고당 부분의 형태형성에 관련된 프로세싱 효소의 역제제는 이들의 작용 기작에 있어 보다 특이성을 나타낸다. 본 출원인들은 카스타노스퍼민으로부터 유래된 특정의 화합물이 바이러스 프로세싱 효소에 대해 유효하며 이에 따라 HSV 감염 치료에 잠재적으로 유용할 것임을 발견하였다.
카스타노스퍼민은 알칼로이드로서, 최초의 카스타노 스퍼뭄 아우스트랄레(Castanospermum australe)의 종자로부터 분리되었으며 다음의 일반식을 갖는다:
분류법상으로, 이 화합물은 다음과 같이 여러가지 방법으로 명명할 수 있다: [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 또는 (1S, 6S, 7R, 8R, 8aR)-1,6,7,8-테트라하이드록시-인돌리지딘 또는 1,2,4,8-테트라데옥시-1,4,8-니트릴로-L-글리세로-D-갈락토-옥티톨, 용어 카스타노스퍼민 또는 첫번째 분류명이 본원에서 언급될 것이다.
이 화합물의 분리 및 이의 구조 결정은 문헌에 기술되어 있다[참조: L.D. Hohenshutz, et al., Phytochemistry, 20, 811 (1981)] 카스타노스퍼민에 대한 연구의 일환으로서, 호헨슈츠(Hohenshutz)는 카스타노스퍼민을 대단히 많은 과량의 아세트산 무수물과 반응시켜 카스타노스퍼민 테트라아세테이트를 수득하였으나 그의 문헌에서는 다른 카스타노스퍼민의 에스테르에 대한 어떤 암시도 언급된 바 없다.
본 발명에 이르러 본 출원인은 이제 당단백질 프로세싱 효소의 잠재적 억제제인 카스타노스퍼민의 특정 에스테르가 바이러스 당단백질을 정확하게 합성하는데 요구되는 것으로 여겨짐을 밝혀내었다. 따라서 이 카스타노스퍼민 에스테르는 다양한 HSV 감염 치료에 유용할 것으로 생각된다.
본 발명은 카스타노스퍼민의 특징 에스테르 유도체에 관한 것이다. 보다 특히는, 본 발명은 포진 바이러스 감염을 치료하기 위한 하기 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-14알카노일, C1-14알케노일, 사이클로헥산카보닐, C1-6알콕시아세틸,, 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 나프탈렌카보닐; 페닐(C2-6알카노일)(여기에서 페닐은 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); 신남오일; 메틸 도는 할로겐으로 임의로 치환된 피리딘카보닐; C1-10 알킬로 임의로 치환된 디하이드로피리딘카보닐; 메틸 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 티오펜카보닐, 또는 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 푸란카보닐이고, Y는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 트리플로오로메틸, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬머캅토, 시아노 또는 디메틸아미노이고, Y'은 수소, C1-4알콕시, 할로겐이거나 또는 Y와 결합하여 3,4,-메닐렌디옥시를 형성하며, Y은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시 도는 할로겐이고, R, R1및 R2는 적어도 이들중 하나, 그러나 이중 이하가 수소가 되도록하는 방법으로 선택된다.
상기 언급한 C1-14알카노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄 또는 환이며, 이의 예로써는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 사이클로프로판카보닐, 헥사노일, 옥타노일 및 데카노일이 있다. 상기 언급한 C1-14알케노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄 또는 환일 수 있으며 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지며, 이의 예로써는 프로페닐, 부테노일, 이소부테노일, 헥세노일, 옥테노일 및 데세노일이 있다. 상기 언급한 C1-6알콕시아세틸은 메톡시아세틸, 에톡시아세틸 및 부톡시아세틸일 수 있다. 언급할 수 있는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 상기 언급한 C2-6알카노일 그룹으로써는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 헥사노일이 있다. 언급된 C1-4알킬 그룹은 단독이거나 또는 알콕시, 알킬설포닐 또는 알킬머캅토 그룹의 일부로서 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이의 다양한 그룹의 예로써는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 메틸머캅토 및 에틸머캅토가 있다. 상기 언급한 페닐(C2-6알카노일) 그룹은 벤젠아세틸 및 벤젠 프로피오닐이 그의 예이다. 다양한 나프탈렌카보닐, 피리딘 카보닐, 티오펜카보닐 및 푸란카보닐 그룹은 다양한 위치 이성체도 포함하며, 나프탈렌-1-카보닐, 나프탈렌-2-카보닐, 니코티노일, 이소니코티노일, N-메틸-디하이드로-피리딘-3-카보닐, 티오펜-2-카보닐, 티오펜-3-카보닐, 푸란-2-카보닐 및 푸란-3-카보닐이 있다. 나프탈렌, 피리딘, 티오펜 및 푸란 그룹은 임의로 상기에 나타낸 바와 같이 더 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염이란 표현은 상기 염기 화합물의 어떠한 비-독성 유기 또는 무기 산부가염을 나타낸다. 적합한 염을 형성하는 것으로써 예로 들 수 있는 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 산 금속염 예를 들어, 나트륨 일수소 오르토포스페이트 및 황산 수소 칼륨이 있다. 적절한 염을 형성하는 것으로 예를 들수 있는 유기산으로는 모노, 디 및 트리카복실산이 있다. 이런 산의 예로는 예를들어, 아세트산, 클리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산이 있다. 적절한 염을 형성하는 다른 유기산은 설포산, 예를들어 메탄 설포산 및 2-하이드록시에탄 설포산이 있다. 이들 염 및 염기 화합물은 수화되거나 또는 실질적으로 무수상태로 존재할 수 있다. 산 염은, 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성 알콜 용액 또는 기타 적절한 용매중에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 분리하거나, 유리염기를 유기 용매중에서 반응시키는(이때, 염은 직접 분리시킬 수 있거나 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있다) 통상적인 표준 방법으로 제조한다. 일반적으로 본 발명 화합물의 산 부가염은 결정성 물질로서 물과 다양한 친수성 유기 용매에 가용성이며, 이들의 유리 염기 형태와 달리 고융점 및 증가된 용해도를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R, R1및 R2가, 1또는 2 알카노일, 알케노일, 또는 벤조일이 상기한 바와 같이, Y, Y' 및 Y, 특히 C1-4알케노일에 의해 치환되거나 또는 벤조일 그룹인 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 일반식(1)에서 R, R1및 R2중 하나가 알카노일 또는 벤조일, 특히 C1-8알카노일, C1-8알케노일이거나 또는, 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 벤조일이고 다른것이 소수인 화합물이다. 더더욱 바람직한 화합물은 일반식(1)에서, R, R1및 R2중 하나가 C1-8알카노일, C1-8알케노일, 또는 알킬 또는 할로겐 특히, 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로 그룹으로 임의 치환된 벤조일이고 다른것은 수소인 화합물이다. 일반식(1)의 화합물중 가장 바람직한 것은 R1이 C1-8알카노일, C1-8알케노일, 또는 아실 또는 할로겐 특히, 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로 그룹, 가장 특히는 파라 위치에서 메틸, 브로모, 클로로 도는 플루오로 그룹으로 치환된(이때는 R 및 R2가 각각 수소이다) 벤조일인 화합물이다.
본 발명의 에스테르는 불활성 용매중에서, 카스타노 스퍼민을 적절한 산 클로라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 제조한다. 할라이드는 클로라이드 도는 브로마이드일 수 있고 무수물로는 혼합된 무수물이 포함된다. 사용된 산 할라이드 도는 산 무수물의 상대적인 양, 용매의 상대적인 양, 온도 및 반응 시간은 아실화되는 하이드록시 그룹의 수를 최소화할 수 있도록 조절한다. 따라서, 단지 제한된 과량의 산 유도체가 사용되며, 이것은 약 3배 과량 이하의 아실화제가 사용됨을 의미한다. 비교적 과량의 용매 사용은 반응물을 희석시키고 형성되는 고도로 아실화된 생성물의 양을 줄일 수 있다. 사용된 용매는 바람직하게는 사용된 반응제와 반응함이 없이 반응제를 용해시킬 수 있는 것이면 된다. 또한 반응은, 반응 도중에 형성된 산과 반응하고 형성되는 어떤 산이라도 제거할 수 있는 3급 아민의 존재하에 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 이 3급 아민은 반응 혼합물에 가해질 수도 있거나 이를 과량으로 사용하여 용매로서 작용하게 할 수도 있다. 이런 점에서 피리딘은 바람직한 용매이다. 전술한 바와 같이, 반응 시간 및 온도는 발생될 수 있는 아실화 반응을 제한할 수 있도록 조절한다. 바람직하게는, 반응을 빙욕중에서 냉각시키면서 약 16시간 동안 수행하여 모노 에스테르를 수둑하고, 만인 디에스테르가 요구될 경우라면 보다 오랜 기간, 예를들어 7일간, 반응 시간을 연장한다. 이 반응은 실제적으로 높은 온도에서 수행할 수 있고, 실제로 관련된 여러가지 요소들이 적절하게 조절되기만 한다면 가열을 수행할 수도 있다. 이 같은 사실은, 상기한 바와 같이 반응이 수행된다면, 최종 반응 혼합물이 여전히 상당한 양의 미반응 카스타노스퍼민을 함유함을 의미한다. 이 미반응 물질은 반응 혼합물로부터 회수할 수 있으며 이후의 반응에 재순환시킬수 있음으로써 에스테르로 전환되는 카스타노스퍼민의 전체 양을 증가시킬 수가 있다. 이런 재순환은 모노에스테르의 분리가 우선되는 조건하에서 반응이 수행될 대 특히 중요하다.
전술한 방법은 일반적으로 6- 또는 7-모노에스테르 또는 6,7- 또는 6,8-디에스테르를 제공한다. 다른 이성체는 적절한 차단 그룹의 사용으로 수득할 수 있다. 따라서, 카스타노스퍼민은 2-(디브로모메틸)벤조일클로라이드와 반응하여 6,7-디에스테르를 제공한다. 그후 이 디에스테르는 적절한 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 상응하는 8-에스테르를 제공한다. 그후 2개의 보호그룹은, 2개의 디브로모메틸 그룹을 포르밀그룹으로 전환시키고(수성 아세톤중에서 과염소산은 및 2,4,6-콜리딘을 사용), 이어서 수득된 포르밀 벤조산 에스테르를 모르폴린과 수산화 이온을 사용하여 가수분해시켜 용이하게 제거한다. 이 같은 방법은 디에스테르 이성체를 수득하기 위해 유사한 벙법으로 사용할 수 있다.
달리는, 표준 에스테르화 반응중에서, 1,8-O-이소프로필리덴스타노스퍼민 또는 1,8-사이클로헥실리덴카스타노스퍼민과 산 클로라이드의 반응은 거의 독점적으로 6-에스테르를 형성시킨다. 그후, 이소프로필리덴 또는 사이클로헥실리덴 그룹은 산, 예를 들어 4-톨루엔설폰산을 처리하여 제거한다. 출발 케탈 화합물은 그 자체 카스타노퍼민 6,7-디벤조에이트로부터 수득된다. 이 디벤조에이트를 2-메톡시프로펜 또는 1-메톡시 사이클로헥센 및 산과 반응시켜 1,8-O-이소프로필리덴 또는 1,8-O-사이클로헥실리덴 그룹을 도입하고 2개의 벤조에이트 에스테르 그룹은 염기, 예를들어 수산화나트륨으로 가수분해시키거나 촉매로서 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드를 사용하여 에스테르전이반응시켜 제거한다.
[포진 바이러스 감염]
본 발명의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체가 항-바이러스제로서 작용할 수 있는 능력은 HSV 바이러스의 성장과 복제를 억제하는 이의 능력으로 입증될 수 있다. 본원에서 사용되는 포진 바이러스 감염의 치료방법이란, 포진 바이러스 타입 1 또는 2에 감염된 바 있는 환자 및 이 환자에게 바이러스적으로 유효한 양의 일반식(1) 화합물을 투여함을 나타낸다. 또한, 바이러스 감염이란, 상기 환자의 세포나 신체중에 바이러스가 체류함을 특징으로 하는 모든 상태 또는 상황을 나타낸다.
일반식(1) 화합물의 항바이러스 활성은 이미 전술한 문헌[참조: Tyms et al., J. Antimicrobial Chemotherapy, 8, 65-72 (1981)]에서와 같이 플라그-감소검정으로 평가한다. 간단히, 사람 태아 섬유아세포(MRC5)를, 10% 태아 송아지 혈청이 보충된 이글스의 최소 필수 배지(MEM: minimum essential medium)의 존재하에 24-웰의 조직 배양 트레이에서 배양한다. 세포 단일층이 절반쯤 차지하게 되면, 이들을 30 내지 50개 플라그 형성 단위의 HSV2 균주 HG52 또는 HSV1 균주 17i로 접종한다[참조: Davison ＆ Wilkie. J. General Virology, 55, 351-331 (1981)]. 실온에서 1시간의 흡착기 말기에, 감염된 단층에 2% 태아 송아지 혈청, 0.5% 저온 겔화 아가로스 및 특정 농도 범위의 항바이러스 화합물을 함유하는 MEM을 덮어 씌운다. 배양 3일후, 식염수중에서 세포를 10% 포르말린으로 고정시키고 이어서 0.3%의 메틸렌 블루로 염색한다. 투여량-반응 곡선은 화합물 농도의 log 값 대 존재하는 플라그의 평균수로부터 플로팅한다. 선형 회귀분석후 50% 유효 투여량(ED50)을 계산한다.
본 발명의 다양한 화합물의 바이러스 활성은 표 1에 나타내었다.
출원인은 사람에게서 HSV 감염을 치료하기 위해서라면 본 발명의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체의 사용이 가장 중요할 것이라고 생각한다. 본원에서 사용된 환자란 사람을 포함한 영장류, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스와 같은 포유류를 의미하는 것으로 간주한다. 본 출원인은 본원에서 사용된 용어 포진 바이러스 감염을 포진 바이러스 타입 1 또는 포진 바이러스 타입 2에 의한 감염을 의미하는 것으로 사용하였다.
투여될 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체의 양은 사용된 특정 투여량 단위, 치료기간, 치료할 환자의 연령과 성, 치료할 질환의 특성과 중증도 및 선택한 특정 카스타노스퍼민 에스테르 유도체 등에 따라서 대단히 광범위할 수 있다. 게다가, 이 카스타로스퍼민 에스테르 유도체는, HSV 감염 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제 및 바이러스에 의해 유발된 질환 및 상태와 관련된 증상 및 합병증의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제와 혼용할 수도 있다. 투여될 항-포진 바이러스 적으로 유효한 양의 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체의 양은 일반적으로 약 15㎎/㎏ 내지 500㎎/㎏의 범위일 수 있다. 단위 투여량은 25 내지 500㎎의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체를 함유할 수 있으며, 일일 1회 2이상 복용할 수 있다. 카스타노스퍼민 에스테르 유도체는 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 약제학적 담체와 함께 경구, 비경구 또는 국소투여할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구투여이다. 경구투여를 위해 카스타노스퍼민 에스테르 유도체는 고체 또는 액체 제제, 예를 들어, 카스타노스퍼민 에스테르 유도체는 고체 또는 액체 제제, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제(lozonge), 멜트제(melt), 산제, 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 캡슐제일 수 있으며, 이는 예를들어, 표면 활성제, 윤활제, 및 락토즈, 슈크로즈, 인산칼슘, 및 옥수수전분을 함휴하는 일반적으로 경질 또는 연질 피복의 젤라틴 타입일 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 성분은 결합제(예: 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴)와 배합하여 통상적인 정제 기제(예: 락토스, 슈크로즈 및 옥수수전분)와 함께 정제화할 수 있으며, 봉해제는 투여후 정제의 분해와 용해를 보조하기 위한 것으로, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검을 예로들 수 있고, 윤활제는 정제 과립의 유동성을 개선하고 타정 다이와 펀치의 표면에 정제 물질이 부착하는 것을 방지하기 위한 것으로써 예를 들어, 활석, 스테아르산 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트가 있으며, 염료, 착색제 및 풍미제가 정제의 외관적 특성을 개선하고 환자에게 보다 친숙할 수 있도록 하기 위해 사용될 수 있다. 경구용 액제 투여 형태중에 사용하기 적합한 부형제에는 약제학적으로 혀용되는 표면활성제, 현탁제 또는 유화제와 함께 또는 없이, 물 및 알콜, 예를들어, 에탄올, 벤질알콜 및 폴리 에틸렌 알콜 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체는 또한, 멸균 액체 또는 액체 혼합물, 예를들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당용액, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판을 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예: 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글레세롤케탈(예: 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예: 폴리(에틸렌글리콜)400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 하용가능한 희석제 중에서, 약제학적으로 허용되는 표면활성제(예: 비누 또는 세척제), 현탁제(예: 펙틴, 카보며, 메틸셀롤로스, 하이드록시 프로필메틸셀롤로스 또는 카복시메틸셀롤로스) 또는 유화제 및 기타 약제학적 보조제와 함께 또는 없이, 주입가능한 화합물 투여 형태로서 비경구적으로 즉, 피하로, 정맥내로, 근육내로 또는 복강내로 투여할 수도 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예로써는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성기원의 오일, 예를들어, 땅콩, 오일, 대두오일, 참깨 오일, 면화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 있다. 적합한 지방산 에스테르는 예를들어, 에틸올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적절한 비누에는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 있고 적합한 세척제에는 양이온 세척제 예를들어, 디메틸디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트가 있고; 음이온 세척제에는 예를들어, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포숙시네이트가 있으며; 비이온성 세척제에는 예를들어, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체가 있고; 양쪽성 세척제에는 예를들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 이외에 이의 혼합물이 있다. 본 발명의 비경구용 조성물은 전형적으로 용액중에 약 0.5 내지 약 25중량%의 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체를 함유한다. 보존제와 완충액 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주입 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위하여 상기 조성물은 약 12 내지 약 17의 HLB(hydrophile-lipophile balance: 친수성-친유성 밸런스)를 갖는 비-이온성 표면활성제를 함유할 수도 있다. 이런 제제중에서 표면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량%의 범위이다. 이 표면활성제는 상기의 HLB 값을 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB 값을 갖는 2이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제제에 사용되는 표현 활성제의 예는 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르의 부류 예를들어, 솔비탄 모노올레에이드 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합 반응으로 형성된, 소수성 염기를 갖는 에틸렌 옥사이드의 고분자량 첨가물이 있다.
본 발명의 카스타노스퍼민 에스테르 유도체는 또한 국소 투여할 수 있으며, 이렇게 할대 담체는 적합하게 용액, 연고 또는 겔기재를 포함할 수도 있다. 이런 기재는 예를들어, 하나 이상의 다음성분을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 밀랍, 광유, 희석제(예를들어, 물 및 알콜), 유제 및 안정화제. 국소 제형은 특정 농도의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 이의 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v (단위용적당 중량) 함유할 수 있다.
[실시예 1]
140ml의 피리딘중 4.0g의 카스타노스퍼민의 슬러리를 실온에서 필수적으로 모든 고형물이 용해될 때까지 30분간 교반시킨다. 이 용액을 얼음/물욕중에서 0℃까지 냉각시키고 15ml피리딘 중 벤조일 클로라이드5.85ml 용액을 질소하여 15분 이상에 걸쳐 적가한다. 적가후 반응물을 8℃에서 밤새 교반한다.
이 반응 혼합물을 225ml의 염화메틸렌과 300ml의 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 수성층을 2개의 225ml 염화 메틸렌 분획으로 추출한다. 혼합된 유기층을 150ml의 0.5N 염산, 포화 탄산나트륨, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속적으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 2.9g의 황갈색 유리상 잔사를 수득한다.
이 물질을 클로로포름중에 슬러리시키면 백색 침전물이 형성된다. 이 고체를 분리시켜 910mg의 백색 분말을 수득한다. 박층크로마토그래피(85:15의 에틸 아세테이트: 메탄올) 분석은 이 물질이 두가지 성분(Rf 0.33 및 Rf 0.26)로 구성되어 있음을 나타내고 있다. 이 고체 혼합물을 45ml의 4:1 에틸 아세테이트: 메탄올 중에 슬러리시키고 여과한다. 잔사를 진공중에서 건조시켜 백색 분말성 고체로서 융점이 233-236℃(분해)인 350mg의 [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트를 수득한다. 이는 보다 덜 극성인 혼합물의 성분에 상응한다.
NMR (DMSO-d)δ 1.5-2.2 (m, 5H), 2.9-3.6 (m, 4H), 4.1(m, 1H, C-H), 4.3(d, 1H, -OH), 4.7(d, 1H, -OH), 4.8 (sextet, 1H, -C-H), 5.1(d, 1H, -OH), 7.6-8.1(m, 5H, 아릴). MS(CI-CH) 294(MH ), 276 (MH -HO), 172 (MH -PhCOH).
상기로부터의 여과물을 농축하고 예비 각층 크로마토그래피(실리카겔, 80:20, 에틸 아세테이트 : 메탄올)로 분획화하여 융점이 200-202℃인 120mg의 보다 극성인 성분, [1S-(1α, 6β, 7α, 8β, 8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-벤조에이트를 수득한다.
NMR (DMSO-d+DO) 1.5-2.2 (m, 5H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.6-3.8 (m,2H), 4.1 (m, 1H, C-H), 4.8 (t, 1H, -C-H), 7.4-8.1(m, 5H, 아릴). MS (CI-CH) 294 (MH ), 276 (MH -HO), 172 (MH -PhCOH).
이 화합물은 다음 구조식을 갖는다.
[실시예 2]
카스타노스퍼민(1.89g)을 10ml의 피리딘 교반용액에 가하고 빙욕중에서 0℃ 까지 냉각시킨다. 이 혼합물에 벤조일 클로라이드 3.0g을 적가하고 생성된 현탁액을 0 - 4℃에서 7일간 보관한다. 10ml의 물을 가하고 이 혼합물을 진공중에서 증발건조시킨다. 생성된 잔사를 1:1 물:에틸 아세테이트(100ml)중에 재용해시키고 상을 분리시킨다. 수성층을 다시 100ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 시럽으로 농축시키며 이는 박층 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트: 헥산, 실리카겔)에 의해 두가지 주요 성분(Rf=0.42 및 Rf=0.11)의 혼합물인 것으로 나타났다. 이 혼합물을 예비 고합 액체 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 분리하여 융점 약 79-81℃인 1.9g(48%)의 보다 극성인[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진 테트롤 6,7-디벤조에이트를 무수 발포체로서 수득한다. NMR (DMSO-d6/D2O) δ 1.5-2.32 (m, 5H), 3.0-3.4 (m, 2H), 3.9(t, 1H), 4.2 (m, 1H, C1-H), 5.15 (m, 1H, C6-H), 5.3 (m, 1H, C6-H), 5.3 (t, 1H, C7-H), 7.4-8.0(m, 10H, 아릴). MS (FAX-Xe) 398 (MH+), 380 (MH+), 380 (MH+-H2O), 276 (MH+-PhCO2H). 덜 극성인 성분(Rf=0.42)이 융점 약 75-78℃의 무수 발포체로서 분리되며 이는 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,7,8-트리벤조에이트이다.
[실시예 3]
카스타노스퍼민과 적절한 산 클로라이드를 사용해 실시예 1의 방법을 반복하면 다음의 화합물이 수득된다; [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-플루오로벤조에이트) (융점 약 216-218℃); [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-플루오로벤조에이트) (융점 약 190-193℃); [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(2,4-디클로로벤조에이트) (융점 약 179-181℃); [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-브로모벤조에이트)(융점 약 234-235℃); [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메톡시벤조에이트)(융점 약 221-224℃);
[실시예 4]
카스타노스퍼민과 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 2의 방법을 반복하면, 수득되는 생성물은 융점 약 82-84℃인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,7-비스(4-플루오로벤조에이트)이다.
[실시예 5]
0℃에서 30ml의 피리딘중 3g의 카스타노스퍼민 현탁액에 3g의 4-메틸벤조일 클로라이드 용액을 적가한다. 적가후, 이 혼합물을 실온까지 가온시킨 후 55℃에서 24시간 가열시킨다. 이 반응 혼합물을 10ml의 물로 희석시키고 진공 중에서 무수 상태까지 증발시킨다. 생성된 잔사를 150ml의 1:2의 물:염화메틸렌 혼합물 중에서 교반시킨다. 불용성 물질을 여과시켜 분리하여 무정형의 회백색 고체를 수득하며 이를 60ml의 뜨거운 메탄올중에 용해시키고 0.5g의 활성 탄소로 처리하고 여과한다. 무색 여과물을 냉각시켜 융점이 약 225-258℃(분해)인 무색 결정 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-)4-메틸벤조에이트)를 수득한다(580㎎, 12% 수율).
상기 수득한 2-상 물/염화메틸렌 혼합물을 건조상태까지 증발시키고 잔사를 50ml의 1:2의 메탄올:에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시킨다. 이 용액을 예비 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔, 9:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 분획화하고 보다 극성인 성분(다시 말해서, 전술한 문장에서 수득한 6-에스테르 보다 더 극성)을 함유하는 분획을 수거하고 진공 중에서 증발시켜 무색 고체를 수득하며, 이는 융점 약 220-223℃(분해)인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-메틸벤조에이드)(210㎎, 4% 수율)이다.
[실시예 6]
카스타노스퍼민과 적절한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 5를 반복하면, 다음의 에스테르가 수득된다:
6-(3-메틸벤조에이트); 7-(3-메틸벤조에이트); 6-(3-트리플루오로메틸벤조에이트); 6-(4-메틸설포닐벤조에이트); 6-(4-메틸머캅토벤조에이트); 6-(3-시아노벤조에이트); 6-(4-디메틸아미노벤주에이트); 6-(3,4-메틸렌디옥시벤조에이트); 6-(3,4,5-트리클로로벤조에이트); 7-(3,4,5-트리클로로벤조에이트); 6-(2,4-디메틸벤조에이트); 6-(2-나프탈렌카복실레이트); 7-(2-나프탈렌카복실레이트); 6-(4-메틸-2-나프탈렌카복실레이트); 6-(벤젠아세테이트); 7-(벤젠아세테이트); 6-(4-클로로벤젠아세테이트); 6-(벤젠프로피오네이트); 6-(시남에이트); 7-(시남에이트); 6-(사이클로헥산카복실레이트); 6-니코티노에이트; 6-이소니코티노에이트; 6-(2-티오펜카복실레이트); 6-(2-푸란카복실레이트)(융점 약 209-212℃).
[실시예 7]
카스타노스퍼민(350㎎)을 5ml의 피리딘에 가하고 질소하에 실온에서 교반한다. 무수 부티르산(0.97g)을 적가하고 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 건조상태까지 진공중에서 증발시켜 시럽성 잔사를 수득한다. 이 잔사를 에테르중에 용해시키고 펜텐을 가하면 무색 고체 침전물이 형성된다. 에테르와 석유에테르 혼합물로부터 고체를 재결정화하여 융점 약 110-111℃인 무색 침상의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,8-디부타노에이트(22㎎, 4% 수율)를 수득한다. NMR (CDCL3) δ 3.7 (t, 1H, C7-H), 4.1 (m, 1H, C1-H), 4.85 (t, 1H, C8-H), 5.0 (m, 1H, C6-H). MS(CI-CH4) 330 (MH+), 312- (MH+-H2O).
[실시예 8]
부티르산 무수물 대신에 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 또는 카프로산 무수물을 사용하여 실시예 7의 방법을 반복하면, 상응하는 6,8-디에스테르가 수득된다.
[실시예 9]
빙욕중에서 0℃로 냉각시킨 15ml 피리딘중 1.5g의 카스타노스퍼민 교반 현탁액에 1.0g의 부티릴 클로라이드를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 1:1 혼합물의 물:염화메틸렌(400ml)에 가한다. 분배시킨 후, 수성상을 진공중에서 농축시켜 오일상 잔사를 수득하고 이를 방사상 박충 크로마토그래피(실리카겔, 2㎜ 두께의 플레이트, 2:8 메탄올:클로로포름)로 분획화하여 68㎎의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트를 수득하고 박충 크로마토그래피(실리카겔, 2:8 메탄올:클로로포름, Rf=0.5)로 균질화한다. 이 생성물을 5:95의 이소프로판올:헥산으로부터 재결정화하여 융점 113-114℃인 무색 고체를 수득한다. NMR (CDCl3) δ 3.5-3.8 (2t, 2H, C7-H 및 C8-H), 4.4 (m, 1H, C1-H), 4.95 (m, 1H, C6-H). MS (CI-CH4) 260(MH+), 242 (MH+-H2O), 172 (MH+-C3H7CO2H).
유사하게, 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 상기 방법을 반복하면 다음의 모노에스테르가 수득된다: [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-아세테이트 (융점; 약 188-189℃).
[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-프로피오네이트 (융점; 약 153-155℃).
[실시예 10]
5.0g의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,7-디벤조에이트 하이드로클로라이드, 100ml의 1,2-디메톡시에탄, 22ml의 2-메톡시프로펜 및 0.22g의 4-톨루엔설폰산일수화물의 혼합물을 교반과 함께 1.5시간 동안 환류시켜 투명 용액을 수득한다. 이 반응물을 25℃까지 냉각시키고 30ml의 수성 중탄산나트륨 포화 용액과 60ml의 물로 희석시킨다. 그후 이 용액을 염화메틸렌으로 2회 추출하고 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키며 용매를 진공중에서 증발시켜 밝은 녹색 발포체를 수득한다. 이 물질을 페나탄으로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 융점이 약 132-133℃인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필라덴옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,7-디벤조에이트를 수득한다(수율 78.6%).
25℃에서, 50ml의 테트라하이드로푸란중 0.34g의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필라덴옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 ,7-디벤조에이트 용액에 1분량의 3.1ml 1N 수성 수나화나트륨을 가한다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 10ml의 포화염수로 희석시키고 4분량의 염화메틸렌으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 용매를 증발시켜 투명한 유리질로서 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필리덴 옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤을 수득하고 더 이상의 정제없이 사용한다(95% 수율). IH NMR(CDCl3, 300㎒) δ 4,5(d, 1H), 3.8(m, 1H), 3.65(t, 1H), 3.5(dd, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.0(m, 2H), 2.8(m, 2H), 2.2(m, 1H), 1.9(m, 1H).
[실시예 11]
0.3g의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필 리덴옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤, 6.0ml의 염화메틸렌 및 0.54ml의 트리에틸아민의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 교반과 함께 0.18ml의 벤조일 클로라이드를 적가한다. 그후 이 반응물을 10ml의 물과 3ml의 수성 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석시키기전에, 0-5℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 층을 분리시키고 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공중에서 증발시켜 조고형 생성물을 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트/펜탄 (1:2)으로부터 재결정화하여 백색 침상체로서 융점이 181-183℃인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필리덴옥타-하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 벤조에이트를 수득한다(77.9% 수율).
0.2g의 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-1,8-0-이소프로필 리덴옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트로부터 제조한 용액에 1분량의 0.34g의 4-톨루엔설폰산 일수화물을 25℃에서 가한다. 이 반응물을 1시간 동안 교반시키고 그후 이 혼합물을 30ml의 염화메틸렌, 10ml의 수성 중탄산나트륨 포화 용액 및 10ml의 포화염수로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 수성층을 염화메틸렌으로 5회 추출하고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 그후 용매를 진공중에서 증발시켜 백색분말로서 융점이 약 233-235℃(분해)인 [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트를 수득한다(91% 수율).
유사하게, 3-헥세닐 클로라이드, 옥타닐 클로라이드, 펜틸 클로라이드 또는 부티릴 클로라이드를 사용하여 상기 방법을 반복하면 다음의 모노-에스테르가 수득된다: [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진-테트롤 6-(3-헥세노에이트).
[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진-테트롤 6-옥타노에이트(융점 약 105-106℃).
[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진-테트롤 6-펜타노에이트.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진-테트롤 6-부타노에이트(융점 약 113-114℃).
[실시예 12]
각각 다음의 조성을 갖는 정제를 제조한다:
[실시예 13]
각각 다음의 조성을 갖는 캡슐제를 제조한다:
[실시예 14]
각각 다음의 조성을 갖는 주입용 투약 형태를 제조한다:

Claims (17)

  1. 항-포진 바이러스적으로 유효한 양의 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포진 바이러스(Herpes virus) 감염 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, R, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; C1-14알카노일; C1-14알케노일; 사이클로헥산카보닐; C1-8알콜시아세틸;
    [여기서, Y는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬 머캅토, 시아노 또는 디메틸아미노이며, Y'은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐이거나 또는 Y와 결합하여 3,4-메틸렌디옥시를 형성하며, Y''은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐이다]; 치환되지 않거나 메틸 또는 할로겐으로 치환된 나프탈렌카보닐; 페닐(C2-6알카노일)(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 메틸 또는 할로겐으로 치환된다); 신남오일; 치환되지 않거나 메틸 또는 할로겐으로 치환된 피리딘카보닐; 치환되지 않거나 C1-10알킬로 치환된 디하이드로피리딘 카보닐; 치환되지 않거나 메틸 또는 할로겐으로 치환된 티오펜카보닐; 또는 치환되지 않거나 메틸 또는 할로겐으로 치환된 푸란카보닐이고, 단, R, R1및 R2는 이들중 1개 이상 2개 이하는 수소가 되도록 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-10알카노일, C1-10알케노일, C1-8알콕시아세틸 또는[여기서, Y는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬머캅토, 시아노 또는 디메틸아미노이고, Y'는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐이거나 Y와 결합하여 3,4-메틸렌디옥시를 형성하며, Y''는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐이다]이며, 단, R, R1및 R2는 이들중 1개 이상 2개 이하가 수소가 되도록 선택되는 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-8알카노일, C1-8알케노일, C1-8알콕시-아세틸, 또는 치환되지 않거나 알킬 또는 할로겐으로 치환된 벤조일이며, 단, R, R1및 R2는 이들중 1개 이상 2개 이하가 수소가 되도록 선택되는 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, C1-8알카노일, C1-8알케노일, C1-8알콕시-아세틸, 또는 치환되지 않거나 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로 그룹으로 치환된 벤조일이고, 단 R, R1및 R2는 이들중 1개 이상 2개 이하가 수소가 되도록 선택되는 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C1-8알카노일, C1-10알케노일, C1-8알콕시아세틸, 또는 치환되지 않거나 알킬 또는 할로겐 그룹으로 치환된 벤조일인 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C1-8알카노일, C1-8알케노일, C1-8알콕시아세틸, 또는 치환되지 않거나 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로 그룹에 의해 치환된 벤조일인 일반식(1)의 카스타노스퍼민 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-벤조에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-벤조에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(4-메틸벤조에이트)를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(4-브로모벤조에이트)를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6,8-디부타노에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부테노에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(2-푸란카복실레이트)를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 7-(2,4-디클로로벤조에이트)를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-(3-헥세노에이트)를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-옥타노에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타하이드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-펜타노에이트를 포함하는 약제학적 조성물.
KR1019910023069A 1990-12-18 1991-12-16 카스타노스퍼민 에스테르를 포함하는, 포진 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물 KR100192642B1 (ko)

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