HU210257B - Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters - Google Patents
Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU210257B HU210257B HU913989A HU398991A HU210257B HU 210257 B HU210257 B HU 210257B HU 913989 A HU913989 A HU 913989A HU 398991 A HU398991 A HU 398991A HU 210257 B HU210257 B HU 210257B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- castanospermine
- tetrol
- indolizine
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (1) képletű kasztanospermin-észtereket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az 1 és 2 típusú herpesz szimplex vírus (HSV) által okozott betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Világszerte kutatás folyik az 1 és 2 típusú herpesz szimplex vírusok (HSV) által okozott betegségek kezelésére és gyógyítására. Az 1 és 2 típusú HSV vírusok elsősorban az ectodermális szöveteket fertőzik, ahol ezek a vírusfertőzések sérülést okoznak a bőrön, az orrüregben, a vaginában, a kötőhártyában és az idegrendszerben. Az 1 típusú HSV (HSV1) vírus fertőzése általában orális arc és szem sérüléseket okoz. A 2 típusú HSV (HSV2) vírus fertőzése általában nemiszervekkel kapcsolatos és anális sérüléseket okoz. A nem kezelt HSV fertőzések gyakran vaksághoz, újszülött halálához és agyvelőgyulladáshoz vezetnek. A 2 típusú HSV fertőzések az Amerikai Egyesült Államokban nezzn.uton terjesztett járvánnyá fokozódtak. Az országban jelenleg több mint 20 millió ember fertőzött a betegséggel és évente fél milliónál is több új esetet, illetve visszatérő betegséget jegyeznek fel. A HSV fertőzések évi költsége a diagnózis és kezelés költségeiből eredően, jelentős gazdasági veszteséget okoz. A HSV járványügyi szabályozása kevéssé sikeres, mivel a népesség nagy többsége egészen 90%-a már érintkezett a vírussal.
Az ember természetes gazdaegyede az 1 és 2 típusú HSV vírusnak és a vírus szoros személyes kapcsolat révén terjed. Az 1 és 2 típusú HSV vírus által okozott kezdeti vagy elsődleges fertőzések a nyálkamembrán repedéseken keresztül történnek. Az egészséges hordozó esetében a vírust izolálhatjuk a könnyekben, a nyálban, a vaginális és más kiválasztott nedvekben még akkor is, amikor a betegség nyilvánvaló szimptómái nem jelentkeznek. A nyálkamembránból képesek szaporodni és szétterjedni a tájék! nyirokmirigyekbe. Esetenként ezek a vírusok megfertőzhetik a vérképző rendszer sejtjeit és virémiát (a vírus kimutathatósága vérben) okozhatnak.
A HSV fertőzések kezelésének nehézsége részben abból ered, hogy ezek a vírusok képesek látens vagy nyugalmi formában létezni. Amikor az elsődleges fertőzés alábbhagy vagy visszahúzódik, a vírus általában látens formában megmarad az érzékelő ideg-ganglionokban, amelyek az elsődleges fertőzés helyeit idegekkel ellátják. Az 1 típusú HSV szem- vagy orális fertőzés esetében a vírus általában a három osztató ganglionban található. A 2 típusú HSV fertőzés esetében a vírusok általában a nemiszerveket és az alhasi területet ellátó keresztcsonti ganglionban találhatók. A HSV vírus látens élettartamának ideje nem ismert, csak az ismert, hogy ez a periódus megszakítható hőhatás, hideghatás, napfény, hormonális vagy érzelmi zavarok által vagy immunoszupresszin szerek által, amelyek általában ismételt fertőzést eredményeznek.
A HSV fertőzések kezelése eddig nagymértékben hatástalan volt. Számos stratégiát kidolgoztak, hogy a vírus szaporodását megállítsák. Ezek a hatóanyagok általában az alábbi speciális vírusfunkciók valamelyikét inhibiálják: (I) adszorpció, (2) bevonat lebomlás, (3) génmásolás, (4) fehérje szintézis, (5) nukleinsav replikácíó, (6) maturáció és (7) kibocsátás.
A jelen pillanatig alkalmazott HSV kezelés fertősében felhasznált vírusellenes szerek legnagyobb része olyan vegyület, amely a vírus DNS molekulával lép kölcsönhatásba.
Ilyen vegyületek például az Indoxuridine, Cytosine Arabinoside, Adenine Arabinoside, Trifluorothymidin és Acylovir. Az ilyen reagensek kölcsönhatásba lépnek a hasonló gazdaegyed funkciókkal is, és ez általános problémát okozott sejttoxicitás és az emberi szervezet egészére való alkalmazás szempontjából. Jelenleg előnyösen alkalmazható H S VI és HSV2 fertőzés kezelésére alkalmas szer az Acyklovir amiatt, hogy ennek jelentős vírusellenes hatása van és toxicitása elhanyagolható. Azonban ennek a hatóanyagnak az alkalmazását limitálja igen rossz oldhatósága, magas dózis mellett is, és az, hogy a hatóanyaggal szemben rezisztens vírusok jelentek meg.
Számos RNS és DNS tartalmú vírus burokkal rendelkezik, amely burokba vannak foglalva a vírus által kódolt glikopeptidek. A HSV az egyik ilyen burokkal rendelkező vírus. A gazdasejt megfertőzése a burokkal rendelkező vírusok által úgy történik, hogy kezdetben kölcsönhatás lép fel a gazdasejt felületén található különféle receptorok és a vírus membrán burok glikoproteinek között. Ezt követően a vírus és a sejt membránja fuzionál és a virion tartalma átkerül a gazdasejt citoplazmájába. A vírus glikoprotein tartalmú burka jelentős szerepet játszik mind a kezdeti virion és gazdasejt közötti kölcsönhatásban, mindpedig a későbbi vírusé:; gazdasejt membrán fúzióban. A vírus burka valószínűleg a sejt membránból származtatható le, de specifitását a vírus által kódólt glikopeptideknek köszönheti. Ennélfogva valamilyen inhibitor anyag, amely képes a vírus specifikus membránok képzésével kölcsönhatásba lépni, megakadályozhatja a fertőző elővírus képződését.
A vírusburok glikoprotein képződésének befolyásolása megakadályozhatja a kezdeti vírus-gazdasejt kölcsönhatást, vagy az ezt követő fúziót vagy inhibiálhatja a vírus replikációt az által, hogy a fertőző virionok képződéséhez szükséges glikoproteinek szintézisét megakadályozza. Újabban leírták, hogy a glikozilezés nem-specifikus inhibitorai a 2-deoxi-D-glükóz és a béta-hidroxi-norvalin inhibiálják a a HÍV glikoproteinek expresszálását és blokkolják a syncytia kialakulását. H.A. Blough, és munkatársai Biochemical and Biophysical Research Communications, 141 (1), 33-38 (1986). Ezen túlmenően kimutatták, hogy a 2-deoxi-D-glükóz aktív a HSV vírussal szemben is és hatásosnak bizonyult emberekben herpesz fertőzés kezelésére. Más közleményben azt írták le, hogy a glikozilezés inhibitor-anyaga 2-deoxi-2-fluor-D-mannóz vírusellenes hatást fejt ki influenzával fertőzött sejtekkel szemben úgy, hogy a vírusos membrán fehérje glikozilezését megakadályozza. /W.Mc Dowell, és munkatársai Biochemistry, 24(27), 8145-52 (1985)/. Ebben a közle2
HU 210 257 Β menyben ugyancsak megvizsgálták a 2-deoxi-glükóz és a 2-deoxi-2-fluor-glükóz vírusellenes aktivitását és azt találták, hogy mindegyik vírus protein glikozilezés inhibiáló hatású, de eltérő mechanizmussal inhibiál. Számos ismert glikozílezést inhibiáló anyagról kimutatták, hogy nem rendelkeznek vírusellenes aktivitással. így a glikozilezés inhibitorainak vírusellenes aktivitása előre nem megjósolható.
A vírus glikoprotein oligoszacharid részének kialakításában szerepet játszó enzimek inhibitorai nagyobb szelektivitást mutathatnak hatásmechanizmus vonatkozásában.
A jelen feltalálók azt találták, hogy bizonyos kasztanosperminből leszármaztatható vegyületek hatásosak a fenti enzimekkel szemben és ennélfogva potenciálisan alkalmasak a HSV fertőzések kezelésében való alkalmazásra.
A kasztanospermin egy alkaloid vegyület, amelyet eredetileg a Castanospermum australe magjából izoláltak és, amely a (3) képletű vegyület. A vegyület szisztematikus neve többféle is lehet, így /S-(IaIfa,6béta,7alfa,8béta,8a,béta)/-okatahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol vagy /lS,6S,7R,8R,8a R)-1,6,7,8-tetrahidroxiindolizidin vagy l,2,4,8-tetradeoxi-l,4,8-nitrilo-L-glicero-D-galakto-oktitol. A leírásban a kasztanospermin elnevezést vagy az elsőnek megadott szisztematikus nevet alkalmazzuk.
A fenti vegyület izolálását és szerkezetének meghatározását az alábbi közleményben írták le: L.D. Hohenshutz és munkatársai, Phytochemistry, 20, 811 (1981). A kas ztanosperminnel végzett vizsgálata során Hohenshutz kasztanospermin-tetraacetátot is előállított a kasztanospermin és igen nagy feleslegű ecetsavanhidrid reakciójával, de nem utal semmilyen más kasztanospermin észterre közleményében.
A feltalálók felismerték, hogy bizonyos kasztanospermin észterek potenciális inhibitora a glikoprotein előállító enzimeknek, amelyekről feltételezik, hogy szükségesek ahhoz, hogy a vírus glikoprote inek képződését szabályozzák. Ennélfogva a kasztanospermin észterek úgy tekinthetők, hogy különféle HSV fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű kasztanospermin-észter-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények alkalmasak herpesz vírus által okozott fertőzések kezelésére.
Az (1) általános képletben
R jelentése 2-10 szénatomszámú alkanoil-, benzoilvagy (1-4 szénatomszámú alkil)-benzoil-csoport.
A 2-10 szénatomszámú alkanoilcsoport elnevezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelent, amelyek lehetnek például acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutiril-csoport, hexanoilcsoport, oktanoilcsoport és dekanoilcsoport. Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy butilcsoport.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” elnevezés alatt bármely, nem-toxikus szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sót értünk az alap-bázikus vegyületek esetében. Ilyen szervetlen savak, amelyek alkalmas sóképzésre használhatók, a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmazható szerves savak, amelyek alkalmas sót képezhetnek, például a mono-, a di- és a trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borostyánkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenilecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav és a 2-fenoxi-benzoesav. Más alkalmas sót képző szerves savak a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Ezek a sók és a bázisos vegyületek hidratált formában vagy lényegében vízmentes formában létezhetnek. A savas sókat standard eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a szabad bázis vizes vagy vizes-alkoholos oldatban történő vagy más alkalmas oldószerben történő oldásával, amely oldat a megfelelő savat tartalmazza, majd a só izolálásával, amelyet az oldat bepárlásával végezhetünk vagy például a szabad bázist szerves oldószerben savval reagáltatva állíthatjuk elő, amely utóbbi esetben a só közvetlenül kiválik vagy az oldat bepárlásával izolálható. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói kristályos vegyületek, amelyek vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldhatóak és, amelyek szabad bázis formájukkal összehasonlítva, magasabb olvadáspontúak és megnövelt oldhatóságúak.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a 2-8 szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületek, vagy a benzoilcsoportot tartalmazó anyagok, ahol a benzoilcsoport adott esetben alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagait általában úgy állítjuk elő, hogy a kasztanospermint megfelelő savklöriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk inért oldószerben.
A savhalogenid lehet savklorid vagy savbromid és az anhidridbe beleértjük a vegyes anhidrideket is. A savhalogenid vagy savanhidrid relatív mennyiségét, amelyet a reakcióban alkalmazunk, továbbá az oldószer relatív mennyiségét, a hőmérsékletet és a reakcióidőt úgy állapítjuk meg, hogy minimálisra csökkentsük az acilezett hidroxilcsoportok számát. Ennélfogva csak limitált feleslegű savszármazékot alkalmazunk, amely azt jelenti, hogy maximum körülbelül háromszoros acilezőszert alkalmazunk. Az oldószer viszonylag nagy mennyiségének alkalmazása azt szolgálja, hogy a reaktánsokat hígítja és így a nagyobb mértékben acilezett termékek képződésének mértékét lecsökkenti. Előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amely az alkalmazott reaktánsokat oldja anélkül, hogy ezekkel reakcióba lépne; továbbá előnyös, hogy a reakciót tercier-amin jelenlétében hajtsuk végre, amely a reakció során keletkezett bármely savval reakcióba lép és azt az elegyből eltávolítja. A tercier-amint a reakcióelegyhez adagolhatjuk vagy ezt magát is feleslegben alkalmazhatjuk
HU 210 257 Β oldószerként. Ebből a szempontból előnyösen alkalmazható oldószer a piridin. Mint fent elírtuk, a reakció időtartamát és hőmérsékletét hasonló módon szabályozzuk abból a célból, hogy az acilezés mértékét limitáljuk! Előnyösen a reakciót jeges fürdővel történő hűtés mellett végezzük, körülbelül 16 óra időtartamon át, és így monoésztereket nyerünk. Ebben az esetben a reakcióidőt kiterjeszthetjük hosszabb időtartamra, mint például 7 napra, amennyiben diésztereket kívánunk előállítani. A reakciót adott esetben magasabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk és akár melegítést is alkalmazhatunk mindaddig, ameddig a különböző egyéb befolyásoló faktorokat megfelelően szabályozzuk. Azt tapasztaltuk, hogy amennyiben a reakciót a fent leírt kivitelezési mód szerint hajtjuk végre, a végső reakcióelegyben még jelentős mennyiségű, nem reagált kasztanospermin van jelen. Ezt az el-nem reagált anyagot kinyerhetjük a reakcióelegyből és újra a következő reakcióba vihetjük, így a teljes konvertált kasztanospermin mennyiséget megnövelhetjük. Ez a recirkuláltatás különösen fontos, amennyiben a reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek esetében a monoészterek izolálása előnyös.
Más eljárás szerint 1,8-0-izopropilidén-kasztanospermint vagy 1,8-ciklohexilidén-kasztanospermint alkalmazunk kiindulási anyagként és ennek az anyagnak savkloriddal történő reakciója standard észterezési eljárásban csaknem kizárólagosan a 6-észter képződését eredményezi. Ezután az izopropilidén-csoportot vagy ciklohexilidén-csoportot savval, mint például 4toluolszulfonsavval történő kezeléssel eltávolíthatjuk. A kiindulási ketálvegyületeket a kasztanospermin 6,7dibenzoát kiindulási anyagból állíthatjuk elő. A dibenzoátot 2-metoxi-propénnel vagy 1-metoxi-ciklohexénnel és savval reagáltatjuk, így az 1,8-0-izopropilidéncsoportot vagy az 1,8-0-ciklohexilidén-csoportot vezetjük be, és a két benzoát észtercsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, amely hidrolízist bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel hajtunk végre vagy átészterezés segítségével eltávolítjuk, amelyet nátrium- vagy kálium-alkoxid katalizátor segítségével végzünk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagai tehát ismert eljárásokkal állíthatók elő például az US 5,006,807 számú, a 4,970,317 számú és az 5,017,563 számú szabadalom leírásában ismertetett módszerrel.
Herpesz vírusfertőzések
A találmány szerinti kasztanospermin-észterszármazékot vírusellenes szerként való hatásosságát úgy mutattuk ki, hogy megvizsgáltuk milyen mértékben képesek a HSV vírus növekedését és replikációját inhibiálni. Az alábbiakban az „eljárás a herpesz vírusfertőzés kezelésére” elnevezés alatt azt értjük, hogy egy betegnek aki akár 1, akár 2 típusú herpesz vírussal fertőzött, a fenti potenciálisan vírusellenesen hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyület mennyiségét adagoljuk. Továbbá a leírásba ugyancsak beleértendő, hogy a „vírusos fertőzés” magában foglalja bármely állapotát vagy körülményét a betegségnek, amely a beteg testében vagy sejtjeiben megtalálható vírus következtében fennállhat.
Az (1) általános képletű vegyületek vírusellenes hatását például kimutathatjuk a lemezke-redukciós próba segítségével, amelyet korábban Tyms és munkatársai írtak le /J. Antimicrobial Chemotherapy, 8, 65-72 (1981)/. Röviden leírva, emberi embrió fibroblaszt sejteket ( MRCS) tenyésztünk 24 üreges szövettenyésztő tálcán Eagles-féle minimális alapvető táptalajon (MÉM), amelyet 10 %-os magzati borjúszérummal egészítünk ki. Amikor a sejt monorétegek szemi-összefolyók, ezeket 30-50 lemez-képzű egység HG52 törzshöz tartozó HSV2 vagy 17i törzshöz tartozó HSV1 vírussal inokulálunk /Davison and Wilkie, J.General Virology, 55, 315-331 (1981)/. Az egy órás szobahőmérsékleten történő adszorpciós periódus eltelte után a fertőzött monorétegekre MÉM oldatot rétegezünk, amely 2% magzati borjúszérumot, 0,5 % alacsony hőmérsékleten gélesedő agarózt és adott koncentrációjú vírusellenes vegyület-sorozatot tartalmaz. Három nap inkubálás után a sejteket 10% formaiint tartalmazó fiziológiás sóoldattal rögzítjük, majd 0,3 metilénkék segítségével festjük. A dózisválasz függvényeket az egyes jelenlévő lemezek átlagos száma, illetve az alkalmazott vegyület koncentrációjának logaritmus értékei segítségével ábrázoljuk. Lineáris regesszió analízis után az 50%-os hatásos dózist határozzuk meg (ED50).
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását az I. táblázatban adjuk meg.
I. TÁBLÁZAT (1) általános képletű különféle kasztanospermin-észterek inhibitor koncentrációi
Referencia szám | Kémiai név | ED50 (pg/ml) HSVI | ED50 (ug/ml) HSVII |
MDL 28,574 | /1 S-( 1 alfa,6béta,7alfa,8béta-8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanoát | <75 | <22 |
MDL 43,305 | /1 S-(l alfa,6béta,7alfa,8béta-8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoát | - | <20 |
MDL 29,204 | /18-(1 alfa,6béta,7alfa,8béta-8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(4-metil-benzoát) | - . | <20 |
MDL 29,513 | /1 S-( 1 alfa,6béta,7alfa,8-béta-8abéta)/-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(3-hexenoát) | <5 | <5 |
MDL 29,797 | /lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta-8abéta)/-oktahid- ro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-oktanoát | <10 | <5 |
HU 210 257 Β
Úgy véljük, hogy a találmány szerinti kasztanospermin-észter-származékok alkalmazása emberekben HSV fertőzések kezelésére a legjelentősebb. A beteg elnevezés alatt a leírásban emlősöket értünk, amelyek lehetnek például főemlősök, mint például ember, birka, 21ó, marha, disznó, kutya, macska, patkány és egér. A herpesz vírusfertőzés alatt a leriásban akár az 1 típusú herpeszvírus vagy a 2 típusú herpeszvírus által okozott főfertőzéseket értjük.
Az (I) általános képletű kasztanospermin észterszármazék alkalmazott mennyisége változhat széles határokon belül annak megfelelően, hogy milyen adott dózisegységet alkalmazunk, milyen ideig végezzük a kezelést, a beteg életkora és neme milyen, a betegség természete és súlyossága milyen mértékű és az adott kasztanospermin észter-származék jellemzői milyenek. Ezen túlmenően a kasztanospermin észter-származékokat adagolhatjuk más hatóanyagokkal együtt is, amelyek arról ismertek, hogy HSV fertőzések kezelésében alkalmazhatók, illetve olyan szerekkel együtt is alkalmazhatjuk, amelyek alkalmasak a vírus által okozott betegségek és károsodások szimptómáinak kezelésére, amely szimptómák bizonyos ilyen betegségekkel együttjáró komplikációkból erednek. Az (1) általános képletű kasztanospermin észter-származék herpesz vírusellenes hatásos mennyisége, amelyet adagolni szükséges, általában kb. 15 mg/kg - 500 mg/kg közötti. Az egységdózis tartalmazhat 25-500 mg kasztanospermin észter-származékot és napi több alkalommal adagolhatunk ilyen egységdózist. A kasztanospermin észterszármazékot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt adagolhatjuk és szokásos dózisegység formákat alkalmazhatunk akár orálisan, akár parenterálisan vagy helyi úton.
Az adagolás előnyös útja az orális adagolás. Az orális adagolás céljára a kasztanospermin észter-származékot szilárd vagy folyékony formává alakíthatjuk, amely lehet például kapszula, pirula, tabletta, pilula, labdacs, olvadék, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A szilárd egységdózis forma lehet például kapszula, amely lehet közönséges kemény vagy lágy bevonatú zselatinkapszula és, amely például tartalmazhat felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szukrózt, kalciumfoszfátot és kukoricakeményítőt, Más kivitelezési mód szerint, a találmány szerinti vegyületeket tabletta formált alakká alakíthatjuk szokásosan alkalmazott tabletta alapanyagokkal, mint például laktóz, szukróz és kukoricakeményítő, továbbá kötőanyagokkal, mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin, dezintegráló szerekkel, amelyek azt szolgálják, hogy az adagolás után a tabletta széttöredezzen és feloldódjon, amelyek lehetnek burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és guar gumi, továbbá kenőanyagokkal, amelyek a tabletta granulált forma folyóképességét javítják és megakadályozzák a tabletta anyag tabletta formához és préshez való tapadását, amelyek lehetnek például talkum, sztearinsav vagy magnézium-, kalcium-, cinksztearát, ezen túlmenően festékanyagokkal, színezőanyagokkal és ízesítőszerekkel, amelyek célja, hogy a tabletták esztétikái minőségét javítsák és így ezeket a beteg számára elfogadhatóbbá alakítsák. Orális folyékony dózisforma előállítása céljára alkalmazható hordozóanyagok például hígítóanyagok, mint például víz és alkoholok, például etanol, benzil-alkohol és polietilén-alkoholok lehetnek, és ezek a formált alakok kívánt esetben tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagokat, szuszpendáló szereket vagy emulzifíkáló szereket.
Az (1) képletű kasztanospermin észter-származékokat továbbá adagolhatjuk parenterális utón is, amely lehet szubkután, intravénás, íntramuszkuláris, interperitoneális út. Ebben az esetben a vegyület injektálható készítményként állíthatjuk elő fiziológiailag elfogadható hígítóanyagokkal és gyógyszerészeti hordozóanyaggal, amely lehet steril folyadék vagy folyadékkeverék, ahol a folyadékok lehetnek: víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz oldat és hasonló cukoroldatok, valamely alkohol, mint például etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol, glikolok, mint például propilénglikol vagy polietilén-glikol, glicerol-ketálok, mint például 2,2-dimetil-I,3-dioxolán-4-metanol, éterek, mint például poli(etilén-glikol) 400, valamely olaj, valamely zsírsav, valamely zsírsav észter vagy glicerid vagy acetilezett zsírsav glicerid. A készítmények tartalmazhatnak kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot, mint például szappant vagy detergenst, szuszpendálószert, mint például pektint, karbomereket, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metilcellulózt vagy karboxi-metil-cellulózt, vagy emulzifikálószert és más gyógyszerészeti adalékanyagot. Alkalmazható olajok a parenterális formált alakokba a találmány szerint lehetnek például petróleum, állatinövényi vagy szintetikus eredetű olajok, mint például mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványi olaj. Alkalmazható zsírsavak például az olajsav, a sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmazható zsírsav-észterek például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmas szappanok például a zsírsav-, alkálifém-ammóniumrés trietanol-amin sók és alkalmas detergensek például a kationos detergensek, mint például a dimetil-, dialkil-, ammónium-halogenidek, az alkil-piridinium-halogenidek és az alkil-amin-acetátok; az anionos detergensek, mint például az alkil-, aril- és oíefin-szulfonátok, az alkil-, olefin-, éter- és monoglicerid-szulfátok, és szulfoszukcinátok; a nem-ionos detergensek, mint például a zsírsav-amin-oxidok, a zsírsav-alkanol-amidok és a polioxi-etilén-propilén kopolimerek; és az amfoter detergesek, mint például az alkil-béta-amino-propionátok, és a 2-alkil-imidazolin-kvaterner ammónium-sók, valamint ezek keverékei. A találmány szerinti parenteralis készítmények, amelyeket előállítunk, jellemzően körülbelül 0,5-25 tömeg% kasztanospermin-észter (1) általános képletű származékot tartalmaznak az oldatban. A készítményekben adagolhatok még tartósítószerek és pufferek is. Abból a célból,hogy az injekció helyén az irritálást megszüntessük vagy minimálisra csökkentsük, az ilyen készítmények tartalmazhatnak nem-ionos felületaktív anyagokat, amelyeknek hidro5
HU 210 257 Β fil-lipofil egyensúlyi állandója (HLB) körülbelül 12 körülbelül 17 közötti. Ebben a felületaktív anyag mennyisége körülbelül 5 - körülbelül 15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amely a fenti HLB értékkel rendelkezik vagy lehet két vagy több komponens keveréke, amely így rendelkezik a kívánt HLB értékkel. Ilyen alkalmazható parenterális készítményben használható felületaktív anyagot például a polietilén-szorbitán-zsírsav-észterek, mint például a szorbitán-monooleát és a nagymolekula tömegű etilénoxid és hidrofób bázis adduktok, amelyeket propilénoxid és propilén-glikol kondenzációjával állítunk elő. A találmány szerinti készítményeket továbbá adagolhatjuk helyileg, és ebben az esetben az alkalmazott hordozóanyag lehet oldat, kenőcs vagy gél-alak. A hordozóanyag lehet például az alábbi anyagok egyike vagy ezek keveréke: petrolátum, lanolin, polietilén-glikolok, méhviasz, ásványi olaj, hígítóanyagok, mint például víz és alkohol és emulzifikálószerek, valamint stabilizálószerek. A helyi adagolású szerek, a kasztanospermin észtert gyógyszerészetileg elfogadható só formában körülbelül 0,1 - körülbelül 10 tömeg/térfogat%-ban tartalmazhatják.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállítását az alábbi példákon részletesen is bemutatjuk.
1. példa
4,0 g kasztanospermin 140 ml piridinben készült szuszpenzióját 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben lényegében valamennyi szilárd anyag feloldódik. Ezután az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük jeges-vizes fürdővel, majd 5,85 ml benzoil-klorid 15 ml piridinben készült oldatát csepegtetjük hozzá nitrogénatomoszférában 15 perc időtartam alatt. A beadagolás után a reakcióelegyet 8 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Ezután a reakcióelegyet 225 ml diklór-metán és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x225 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket sorrendben 150 ml 0,5 n sósavval, telített nátrium-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,9 g barna, üveges maradékot kapunk.
Ezt az anyagot kloroformban szuszpendáljuk és így fehér csapadék keletkezik. A szilárd anyagot leszűrjük és így 910 mg fehér porszerű terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (85:15, etilacetát:metanol) a termék két komponensből áll (R 0,33 és R = 0,26). A szilárd keveréket 45 ml 4:1 etilacetát:metanol oldószerelegyben szuszpendáljuk, majd leszűrjük. A maradékot vákuumban megszántjuk és így 350 mg /lS-(lalfa,6beta,7alfa,8beta8abéta)/oktahidrol,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot kapunk, amely fehér porszerű anyag. Olvadáspontja körülbelül 233236 °C (bomlik). Ez a keverék kevésbé poláros komponensének felel meg.
NMR-spektrum (DMSO-d6), delta:
1,5-2,2 (m, 5H), 2,9-3,6 (m, 4H), 4,1 (m, IH, C,H), 4,3 (d, IH, -OH), 4,7 (d, IH, -OH).
4,8 (szextett, IH, C6-H), 5,1 (d, IH, -OH), 7, 6-8,1 (m, 5H, aril).
MS-spektrum (CI-CH4): 294 (MH ), 276 (MH -H20), 172 (MH-PhCO2 H).
A fent nyert szűrletet bepároljuk, és preparatív vékonyrétegkromatográfía segítségével frakcionáljuk(szilikagél, 80:20, etil-acetát:metanol), így 120 mg polárosabb komponenst nyerünk, amely /lS-(lalfa,óbéta, 7alfa,8béta-8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indoIizin-tetr ol-7-benzoát, fehér porszerű anyag, amelynek olvadáspontja körülbelül 200-202 °C.
NMR-spektrum (DMSO-d6 + D20):
1,5-2,2 (m, 5H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H),
4,1 (m, IH, C,-H), 4, 8 (t, IH, C7-H), 7,4-8,1 (m,
5H, aril).
MS-spektrum (CI-CH4: 294 (MH+), 276 (MH+-H20),
172 (MH+-PhCO2H).
2. példa g kasztanospermin 30 ml piridinben készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 3 g 4-metil-benzoil-klorid oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órán át 55 0 C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 150 ml 1:2 víz:diklór-metán eleggyel keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és így amorf, megtört, fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 ml forró metanolban oldunk. Az oldatot 0,5 g aktív szénnel kezeljük,majd leszűrjük. A színtelen szűrletet lehűtjük, és így színtelen kristályos anyag válik ki, amely 580 mg mennyiségű (12 % termelés) és /1 S-(lalfa,6béta, 7alfa,8béta8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(4-metilbenzoát),olvadáspont: körülbelül 255-258° C (bomlik).
A fent nyert kétfázisú víz/diklór-metán elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml 1:2 metanoketilacetát elegyben oldjuk. Az oldatot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szétválasztjuk (szilikagél, 9:1 etil-acetát:metanol) és a polárosabb komponenst tartalmazó frakciókat (azaz azt a komponenst, amely polárosabb mint a korábban kapott 6-észter) gyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így színtelen, szilárd terméket kapunk, amelynek mennyisége 210 mg (4% termelés), és amely /15-(1α,6β,7α,8β,8ηβ)/oktahidro-1,6,7,8-inolizin-tetrol-7-(4-metil-benzoát), olvadáspontja kb. 220-223 °C (bomlik).
A példa szerinti eljárással kasztanospermin és megfelelő savklorid kiindulási anyagot alkalmazva, például
6-(3-metil-benzoát) is előállítható.
3. példa
1,5 g kasztanospermin 15 ml piridinben készült 0 °C hőmérsékletre, jeges fürdővel lehűtött, kevert szuszpenziójához 1,0 g butiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1:1 víz:diklór-metán (400 ml) elegybe öntjük.
HU 210 257 Β
A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároljuk. így olajos maradékot kapunk, amelyet radiális vékonyrétegkromatográfia segítségével elválasztunk (szilikagél, 2 mm lemez, 2:8 metanol:kloroform). 68 mg /lS-(lalfa,6béta7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanonátot kapunk. Az anyag vékonyrétegkromatográfis analízis szerint(szilikagél 2:8 metanol:kloroform, Rf = 0,5)homogén. A terméket 5:95 izopropanokhexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 113-114° C.
NMR-spektrum (CDC13), delta:
3,5-3,8 (2t, 2H, C7-H és C8-H), 4,4 (m, 1H, C,-H),
4,95 (m, 1H, C6-H).
MS-spektrum (CI-CH4) : 260 (MH+), 242 (MH+-H20),
172 (3MH -C3H7CO2H).
Hasonlóan, amennyiben a fenti eljárást megismételjük, acetil-klorid vagy propionil-klorid alkalmazásával, az alábbi monoésztereket állíthatjuk elő:
/lS-(lalfa,óbéta,7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidrol,6,7,8-indolizin-tetrol-6-acetát, olvadáspont: körülbelül 188-189° C;
/lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8indolizin-tetrol-7-propionát, olvadáspont: körülbelül 153-155° C.
4. példa
0,3 g /lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-l,8-Oizopropilidén-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol 6,0 ml diklór-metán és 0,54 ml trietil-amin elegyét 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd keverés közben 0,18 mg benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0-5 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 10 ml vízzel, és 3 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így nyers, szilárd terméket kapunk, amelyet etil-acetát/pentán (1:2) oldószerelegyből átkristályosítunk. így fehér, tűs, kristályos /1S(lalfa,óbéta,7alfa,8béta,8abéta)/-1,8-O-izopropilidénoktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot nyerünk. Olvadáspont: körülbelül 181-183 °C (77,9% termelés).
0,2 g /lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-l,8-Oizopropilidén-oktahidro-l,6,7,8-indoIizin-tetroI-6-benzoát és 10 ml metanol felhasználásával készült oldathoz 25 °C hőmérsékleten egy részletben 0,34 g 4-toluol-szuifonsav monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 30 ml diklór-metánnal, 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített sóoldattal hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist ötször diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Fehér porszerű /lS-(lalfa,óbéta,7alfa,8béta8abéta)/-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot nyerünk. Olvadáspont: körülbelül 233-235 °C (bomlik). Termelés: 91%.
Hasonlóan, a fenti eljárás szerint 3-hexenoil-kloridot, oktanoil-kloridot, pentanoil-kloridot vagy butirilkloridot alkalmazva, az alábbi monoésztereket állítjuk elő: /lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidro-l,6,7,8indolizin-6-(3-hexenoát), /lS-(Ialfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-1,6,7,8-oktahidro-indolizintetrol-6-oktanoát, olvadáspont körülbelül 105-106 °C, /lS-(lalfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6pentanoát, /1 S-(laIfa,6béta,7alfa,8béta,8abéta)/-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanoát, olvadáspont körülbelül 113-114° C.
5. példa
Tabletta formált alakot állítunk elő, amely az alábbi összetételű:
/lS-(la, 6β, 7α, 8β, 8ap)/oktahidro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoát 250 mg keményítő 40 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 10 mg.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (1) általános képletű kasztanospermin-észter-származékot, melynek általános képletébenR jelentése 2-10 szénatomszámú alkanoilcsoport, 310 szénatomos alkenoil-csoport, benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomszámú alkil)-benzoil-csoport, vagy ennek valamely, gyógyszerészetileg elfogadható sóját megfelelő vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve herpesz vírusfertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (1) általános képletű kasztanospermin észtert alkalmazunk, melynek képletében R jelentése 2-8 szénatomszámú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként /lS-(la,6jí,7a^,8afÍ)/-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként/18-(1α,6β-7α, 8β, 8ηβ)/-ο^3ΐιί0ro-l,6,7,8-indolizin-tetól-6-(4-metil-benzoát)-ot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként /1δ-(1α,6β,7α,8β,83β)/-ο&3ΐιίόro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanoátot alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Ο5-(1α,6β,la,8p,8aP)]-oktahidro1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(3-hexenoát)-ot alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [1δ-(1α,6β,7α,8β,83β)]-ο&3ΐιί0ro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-oktanoátot alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként/15-(1α,6β,β7α,8β,8ΰβ)/-ο^ tahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6-pentanoátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909027433A GB9027433D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Anti-herpes castanospermine esters |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU913989D0 HU913989D0 (en) | 1992-03-30 |
HUT59924A HUT59924A (en) | 1992-07-28 |
HU210257B true HU210257B (en) | 1995-03-28 |
Family
ID=10687190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU913989A HU210257B (en) | 1990-12-18 | 1991-12-17 | Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5385911A (hu) |
EP (1) | EP0492841B1 (hu) |
JP (1) | JPH04342587A (hu) |
KR (1) | KR100192642B1 (hu) |
AT (1) | ATE126435T1 (hu) |
AU (1) | AU643098B2 (hu) |
CA (1) | CA2057821A1 (hu) |
DE (1) | DE69112192T2 (hu) |
DK (1) | DK0492841T3 (hu) |
ES (1) | ES2078462T3 (hu) |
FI (1) | FI915929A (hu) |
GB (1) | GB9027433D0 (hu) |
GR (1) | GR3017152T3 (hu) |
HU (1) | HU210257B (hu) |
IE (1) | IE914400A1 (hu) |
IL (1) | IL100233A (hu) |
NO (1) | NO914986D0 (hu) |
NZ (1) | NZ240976A (hu) |
PT (1) | PT99835B (hu) |
ZA (1) | ZA919808B (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466714A (en) * | 1987-12-31 | 1995-11-14 | Research Foundation For Mental Health Hygiene, Inc. | Spermicidal and cytocidal fatty acid compositions |
US5959111A (en) * | 1997-05-22 | 1999-09-28 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for preparing 6-0-monoesters of castanospermine |
AU2001234596A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Timothy M Block | Use of castanospermine and substituted-castanospermine compounds for treating hepatitis virus infections |
GB0110832D0 (en) * | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
GB0116643D0 (en) * | 2001-07-09 | 2001-08-29 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
US7930711B2 (en) * | 2003-03-06 | 2011-04-19 | Wegener Communications, Inc. | Apparatus and method for addressing control in a network for distributed data |
US20060093577A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-05-04 | Migenix Inc. | Combination anti-viral compositions and methods of use |
US20060078580A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US7740875B2 (en) * | 2004-10-08 | 2010-06-22 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US20080138351A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-06-12 | United Therapeutics Corporation | Liposome treatment of viral infections |
JP2011518124A (ja) * | 2008-03-26 | 2011-06-23 | ユニバーシティ・オブ・オックスフォード | 小胞体ターゲッティングリポソーム |
KR20120059447A (ko) * | 2009-03-27 | 2012-06-08 | 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 | 콜레스테롤 수준 저하 리포좀 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4760079A (en) * | 1983-01-10 | 1988-07-26 | Baltech, Inc. | Treatment of diseases caused by herpes viruses |
US4628063A (en) * | 1984-03-08 | 1986-12-09 | Dana P. Brigham | Antiviral pharmaceutical preparations and methods for their use |
US4782065A (en) * | 1984-04-18 | 1988-11-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treating viral infections |
US4800081A (en) * | 1984-04-18 | 1989-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treating viral infections |
JPS61227566A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | スワインソニンおよび関連化合物の合成法 |
US4751236A (en) * | 1987-05-20 | 1988-06-14 | Avihou Mishniot | Method for treating genital herpes |
US5004746A (en) * | 1987-09-29 | 1991-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anti-retroviral castanospermine esters |
US5017563A (en) * | 1988-06-23 | 1991-05-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine esters and glycosides |
-
1990
- 1990-12-18 GB GB909027433A patent/GB9027433D0/en active Pending
-
1991
- 1991-12-03 IL IL10023391A patent/IL100233A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 AT AT91311275T patent/ATE126435T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 DK DK91311275.1T patent/DK0492841T3/da active
- 1991-12-04 ES ES91311275T patent/ES2078462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-04 DE DE69112192T patent/DE69112192T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 EP EP91311275A patent/EP0492841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 AU AU89641/91A patent/AU643098B2/en not_active Ceased
- 1991-12-12 ZA ZA919808A patent/ZA919808B/xx unknown
- 1991-12-13 NZ NZ240976A patent/NZ240976A/en unknown
- 1991-12-16 KR KR1019910023069A patent/KR100192642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 FI FI915929A patent/FI915929A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-17 CA CA002057821A patent/CA2057821A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-17 PT PT99835A patent/PT99835B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE440091A patent/IE914400A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 NO NO914986A patent/NO914986D0/no unknown
- 1991-12-17 HU HU913989A patent/HU210257B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 JP JP3353014A patent/JPH04342587A/ja active Pending
-
1993
- 1993-04-01 US US08/041,532 patent/US5385911A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-17 GR GR950402209T patent/GR3017152T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04342587A (ja) | 1992-11-30 |
DE69112192T2 (de) | 1996-04-04 |
NO914986D0 (no) | 1991-12-17 |
US5385911A (en) | 1995-01-31 |
KR920011488A (ko) | 1992-07-24 |
FI915929A (fi) | 1992-06-19 |
ES2078462T3 (es) | 1995-12-16 |
HU913989D0 (en) | 1992-03-30 |
AU8964191A (en) | 1992-06-25 |
FI915929A0 (fi) | 1991-12-17 |
PT99835B (pt) | 1999-06-30 |
IL100233A (en) | 1996-03-31 |
CA2057821A1 (en) | 1992-06-19 |
ZA919808B (en) | 1992-09-30 |
IE914400A1 (en) | 1992-07-01 |
GR3017152T3 (en) | 1995-11-30 |
IL100233A0 (en) | 1992-09-06 |
NZ240976A (en) | 1997-03-24 |
EP0492841A1 (en) | 1992-07-01 |
DK0492841T3 (da) | 1995-09-18 |
GB9027433D0 (en) | 1991-02-06 |
KR100192642B1 (ko) | 1999-06-15 |
PT99835A (pt) | 1992-12-31 |
DE69112192D1 (de) | 1995-09-21 |
AU643098B2 (en) | 1993-11-04 |
ATE126435T1 (de) | 1995-09-15 |
HUT59924A (en) | 1992-07-28 |
EP0492841B1 (en) | 1995-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101791273B1 (ko) | Nadph 옥시다아제 억제제로서 피라졸린 디온 유도체 | |
DK154561B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antivirale 9-substituerede 2-aminopurinderivater eller fysiologisk acceptable salte eller estere deraf | |
US20050261251A1 (en) | Antiviral agents and methods of treating viral infections | |
KR880005092A (ko) | 항궤양제로서 유효한 벤즈이미다졸의 신규 유도체 | |
HU189709B (en) | Process for preparing ester derivatives of 9-/2-hydroxy-ethoxy-methyl/-guanine | |
HU210257B (en) | Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters | |
EP0778022A1 (en) | Treatment of chlamydia infectious diseases by rifamycin derivative | |
EP0309952B1 (en) | Anti-retroviral castanospermine esters | |
HU206264B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions comprising antiviral compound and ribonucleotide reductase inhibitor or salts thereof, as well as for producing ribonucleotide reductase inhibitor | |
EP0373663B1 (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
WO1990014007A1 (en) | Method for protection from azt side effects and toxicity | |
EP1857108A1 (en) | Preventive or therapeutic agent for herpesvirus-related disease | |
PL208927B1 (pl) | Preparaty odpowiednie do miejscowego zastosowania i zastosowanie preparatów | |
SK2722002A3 (en) | Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
PL215012B1 (pl) | Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków | |
CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide | |
AU5136700A (en) | Thiazolopyrimidines useful as tnfalpha inhibitors | |
US3842100A (en) | Benzanthracene derivatives | |
US7074938B2 (en) | Method for the synthesis of soritin compounds | |
EP1844776B1 (en) | Agent for prevention/treatment of disease caused by acyclovir-resistant herpesvirus | |
US4198414A (en) | Compounds and methods for treating diabetic complications | |
US3882113A (en) | Fluoranthene derivatives | |
CA2161980A1 (en) | Substituted methylenedioxy¬3',4':6,7|indolizino-¬1,2-b|quinolinones | |
HU198390B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-carboxy-azetidine or derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |