ES2312587T3 - Uso de ciertos esteres de castanospermina en el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la hepatitis c. - Google Patents
Uso de ciertos esteres de castanospermina en el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la hepatitis c. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un éster de castanospermina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C, que comprende un éster de castanospermina que tiene la fórmula: (Ver fórmula) en la que R, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-14, alquenoílo C1-14, ciclohexanocarbonilo, alcoxiacetilo C1-8, (Ver fórmula) naftalenocarbonilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; fenil(alcanoílo C2-6) en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; cinamoílo; piridincarbonilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; dihidropiridincarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-10; tiofenocarbonilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; o furancarbonilo opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; Y es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-4, alquilmercapto C1-4, ciano o dimetilamino; Y'' es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno o está combinado con Y para dar 3,4-metilendioxi; Y" es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno; en el que al menos uno, pero no más de dos, de R, RI y R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo.
Description
Uso de ciertos ésteres de castanospermina en el
tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la he-
patitis C.
patitis C.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos ésteres de castanospermina en el tratamiento de
enfermedades causadas por el virus de la hepatitis C (VHC).
El grupo de flavivirus (familia Flaviviridae)
comprende los géneros Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus e
incluye los agentes causantes de numerosas enfermedades humanas y
una diversidad de enfermedades de animales que causan pérdidas
significativas a la industria del ganado.
La familia Flaviviridae (a cuyos miembros se
hace referencia en la presente como flavivirus) incluye los géneros
Flavivirus (por ejemplo, virus de la fiebre amarilla, virus del
dengue, virus de la encefalitis japonesa y virus de la encefalitis
transmitida por garrapatas), Pestivirus (por ejemplo, virus de la
diarrea vírica bovina, virus de la fiebre porcina clásica y virus de
la enfermedad fronteriza), Hepacivirus (virus de la hepatitis C) y
miembros actualmente no clasificados de los Flaviviridae (por
ejemplo, virus GB tipos A, B y C).
La lista completa de miembros de los
Flaviviridae está definida en detalle por el Comité Internacional
sobre Taxonomía de Virus (la definición taxonómica actualmente
aceptada se describe en: Virus Taxonomy: The Classification and
Nomenclature of Viruses. The Seventh Report of the International
Committee on Taxonomy of Viruses (libro). M.H.V. van Regenmortel,
C.M. Fauquet, D.H.L. Bishop, E.B. Carstens, M.K. Estes, S.M. Lemon,
J. Maniloff, M.A. Mayo, D.J. McGeoch, C.R. Pringle, R.B. Wickner
(2000). Virus Taxonomy, Vllth report of the ICTV. Academic Press,
San Diego), cuyos contenidos se incorporan por la presente como
referencia.
Sin embargo, tal vez el flavivirus más
significativo es el virus de la hepatitis C (VHC). El VHC se
identificó por primera vez en 1989 y desde entonces, ha quedado
claro que este virus es responsable de la mayoría de casos de
hepatitis no A, no B después de una transfusión. De hecho, el VHC
está ahora reconocido como una de las infecciones más comunes que
causan enfermedad hepática crónica y la Organización Mundial de la
Salud estima que 170 millones de personas están infectadas de forma
crónica. La infección por VHC provoca infección crónica en el 85%
de los pacientes infectados y aproximadamente el
20-30% de estos avanzarán hacia cirrosis y
enfermedad hepática en fase terminal, frecuentemente complicada con
carcinoma hepatocelular.
El estudio de VHC se ha visto obstaculizado por
la incapacidad para propagar el virus de forma eficaz en cultivo
celular. Sin embargo, en ausencia de un sistema de cultivo celular
adecuado capaz de permitir la replicación de VHC humano, BVDV es un
modelo de cultivo celular aceptado. El VHC y BVDV comparten un
grado importante de homología proteica local, una estrategia de
replicación común y probablemente la misma ubicación subcelular para
la envuelta viral.
El VHC es un virus ARN de envuelta con hebra
adicional que pertenece a la familia Flaviviridae, pero está
clasificado como un Hepacivirus de género distinto. El genoma de
VHC consiste en un marco de lectura abierto largo, sencillo que
codifica una poliproteína de \sim3000 restos aminoacídicos. Esta
poliproteína se procesa co- y post traduccionalmente en al menos 10
diferentes productos que incluyen dos proteínas El y E2
glicosiladas ligadas a N.
El genoma lleva en los extremos 5' y 3' regiones
no traducidas (NTR, por sus siglas en inglés) que forman
estructuras estables secundarias y terciarias. La NTR 5' lleva un
sitio de entrada al ribosoma interno (TRES, por sus siglas en
inglés) que permite la unión directa de ribosomas en proximidad
íntima al codón de inicio del ORF. Por tanto, la traducción del ARN
del VHC está mediada por el IRES, en lugar del mecanismo
dependiente de CAP típicamente usado por el ARNm celular.
Dentro de la poliproteína, los productos de
escisión se ordenan del siguiente modo: núcleo (C), proteína de
envuelta I (El), E2, p7, proteína no estructural 2 (NS2), NS3,
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. La proteína núcleo es una proteína de
unión a ARN altamente básica que forma el constituyente principal
de la nucleocápsida. Las proteínas de envuelta El y E2 son proteínas
de membrana de tipo 1 altamente glicosiladas ancladas a través de
la región carboxi-terminal. Están embebidas en la
envuelta lipídica de la partícula de virus y se asocia para formar
heterodímeros estables. El producto de escisión p7 es un péptido
hidrófobo pequeño de función desconocida. Las proteínas no
estructurales están implicadas en la replicación viral y poseen
actividades de proteasa (NS2/NS3), helicasa (NS3) y ARN polimerasa
(NS5B).
La unión a la célula hospedante probablemente
requiere la interacción de E2 o del complejo E1/E2 con un receptor
que esté presente en la superficie celular.
Debido a la falta de un sistema de replicación
de cultivo celular eficaz, la comprensión del ensamble de
partículas de VHC está muy limitada. Sin embargo, la ausencia de
glicanos complejos, la localización de glicoproteínas de VHC
expresadas en el retículo endoplasmático (ER, por sus siglas en
inglés) y la ausencia de estas proteínas en la superficie celular
sugieren que la morfogénesis del virión inicial sucede por gemación
en vesículas intracelulares a partir del ER. Adicionalmente, los
heterodímeros El-E2 maduros no abandonan el ER, y
se han identificado señales de retención del ER en las regiones C
terminales tanto de El como de E2. En este caso, el virus se
exportaría mediante la vía secretora constitutiva. De acuerdo con
esta suposición, se hallaron glicanos ligados a N complejos sobre
la superficie de partículas de virus parcialmente purificadas, lo
que sugiere que el virus transita a través del aparato de
Golgi.
Hasta recientemente, el interferón \alpha
(INF-\alpha) era la única terapia con utilidad
demostrada para el tratamiento de infección por VHC. Usando el
IFN-\alpha hasta el 50% de los pacientes
mostraron respuesta al tratamiento, pero esto no es sostenible en
la mayoría de los pacientes y hay efectos secundarios asociados
considerables. Más recientemente, se ha conseguido un éxito mayor
usando IFN-\alpha en combinación con el análogo
nucleosídico ribavirina, pero se requiere la continuación de las
investigaciones para identificar nuevos candidatos terapéuticos que
tengan una actividad antiviral más potente y efectos secundarios
menos graves.
Por lo tanto, existe la necesidad de fármacos
anti-flavivirales mejorados en general, y fármacos
anti-VHC en particular.
Las glicoproteínas se clasifican en dos clases
principales de acuerdo con el enlace entre el azúcar y el
aminoácido de la proteína. El más común y más extensamente
estudiado es el enlace N-glicosídico entre una
asparagina de la proteína y un resto de
N-acetil-D-glucosamina
del oligosacárido. Los oligosacáridos ligados a N, después de
unirse a una estructura polipeptídica, se procesan por una serie de
enzimas específicas en el retículo endoplasmático (ER, por sus
siglas en inglés) y esta vía de procesamiento está bien
caracterizada.
En el ER, la
\alpha-glucosidasa I es responsable de la retirada
del resto de glucosa \alpha-1,2 terminal del
oligosacárido precursor y la \alpha-glucosidasa
II retira los dos residuos de glucosa restantes
\alpha-1,3 unidos, antes de la retirada de los
restos de manosa por manosidasas y las reacciones de procesamiento
adicionales que implican diversas transferasas. Estas reacciones de
"recorte" de oligosacáridos posibilitan que las glicoproteínas
se plieguen correctamente e interactúen con proteínas chaperonas
tales como clanexina y calreticulina para el transporte a través
del aparato de Golgi.
Los inhibidores de las enzimas clave en esta vía
biosintética, particularmente aquellos que bloquean las
\alpha-glucosidasas y la
\alpha-manosidasa, han demostrado evitar la
replicación de varios virus con envuelta. Dichos inhibidores pueden
actuar impidiendo el plegamiento de la glicoproteína de la envuelta
viral, evitando de esta manera la interacción
virus-célula hospedante inicial o la fusión
posterior. También pueden evitar la duplicación viral al evitar la
construcción de la glicoproteína apropiada requerida para completar
la membrana viral.
Por ejemplo, se ha informado de que los
inhibidores de la glicosilación no específicos
2-desoxi-D-glucosa y
\beta-hidroxi-norvalina inhiben la
expresión de glicoproteínas de VIH y bloquean la formación de
sincitios (Blough et al., Biochemical and Biophysical
Research Communications, 141(1), 33-38
(1986)). La multiplicación viral de células infectadas por VIH
tratadas con estos agentes se detiene, supuestamente debido a la
indisponibilidad de la glicoproteína requerida para la formación de
la membrana viral.
En otro informe, se descubrió que el inhibidor
de la glicosilación
2-desoxi-2-fluoro-D-manosa
muestra una actividad antiviral contra células infectadas con
influenza evitando la glicosilación de la proteína de membrana
viral (McDowell et al., Biochemistry, 24(27),
8145-52 (1985)). Este informe también estudió la
actividad antiviral de la 2-desoxiglucosa y la
2-desoxi-2-fluoroglucosa
y se descubrió que cada una inhibe la glicosilación de la proteína
viral por un mecanismo diferente.
Lu et al. (1995) presenta evidencias de
que la glicosilación ligada a N es necesaria para la secreción del
virus de la hepatitis B (Virology 213: 660-665)
mientras que Block et al. (1994) muestra que la secreción del
virus de la hepatitis B humana se inhibe por el iminoazúcar
N-butildesoxinojirimicina (PNAS 91:
2235-2239). Véase también el documento
WO9929321.
Taylor et al. (1988) demuestra la pérdida
de infectividad de citomegalovirus después del tratamiento con
castanospermina u otros alcaloides vegetales y relaciona esto a la
síntesis aberrante de glicoproteínas (Antiviral Res. 10:
11-26). Véase también la patente de Estados Unidos
5.004.746.
Taylor et al. (1994) muestra que la
inhibición de \alpha-glucosidasa I de las enzimas
que procesan la glicoproteína por
6-O-butanoil-castanospermina
tiene consecuencias en células T infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana (Antimicrob. Ag. Chemother. 38:
1780-1787) mientras que Sunkara et al.
(1989) describe la actividad anti-VIH de análogos de
castanospermina (Lancet II 1206). Véase también la patente de
Estados Unidos 5.004.746.
La patente de Estados Unidos 5.385.911 describe
la actividad anti-herpes en ciertos ésteres de
castanospermina.
Se describe la combinación de inhibidores
específicos de la aspartil proteasa con derivados de
castanospermina en el tratamiento de infecciones retrovirales en la
patente de Estados Unidos 5.539.430.
Se describe una terapia antiviral contra la
hepatitis B en Locarni, S., Today's Life Science, 1990, páginas
32-80.
En Antiviral Research, 10 (1988), páginas
11-26, se describe que la pérdida de infectividad
de citomegalovirus después del tratamiento con castanospermina se
correlaciona con la síntesis aberrante de glicoproteínas.
Se describe la absorción y metabolismo de
6-O-butanoil castanospermina y su
uso potencial como fármaco anti-VIH en Glycobiology,
vol. 6, nº 2, páginas 209-216, 1996.
Sin embargo, se ha descubierto que muchos otros
inhibidores de la glicosilación conocidos no tienen actividad
antiviral. Por tanto, la actividad antiviral contra virus con
envuelta, en general, y la actividad
anti-flaviviral, específicamente, de inhibidores de
la glicosilación es bastante impredecible.
La castanospermina y ciertos iminoazúcares,
tales como desoxinojirimicina (DNJ), son inhibidores de la
\alpha-glucosidasa de ER y ambos inhiben
potencialmente las primeras etapas del procesamiento de
glicoproteínas. Sin embargo, sus efectos difieren substancialmente
dependiendo del sistema al que se aplican y pueden mostrar
especificidades bastante diferentes, siendo la castanospermina
relativamente específica para \alpha-glucosidasa
I.
La castanospermina es un alcaloide,
originalmente aislado de las semillas de Castanospermum
australe, que tiene la siguiente fórmula:
Sistemáticamente, este compuesto se puede
nombrar de varias formas del siguiente modo:
[1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol
o
[1S,(1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-tetrahidroxi-indolizidina
o 1,2,4,8-tetradesoxi-1,4,
8-nitrilo-L-glicero-D-galacto-octitol. El término "castanospermina" o el primer nombre sistemático se usará en el siguiente análisis.
8-nitrilo-L-glicero-D-galacto-octitol. El término "castanospermina" o el primer nombre sistemático se usará en el siguiente análisis.
Branza-Nichita et al.
(2001) J. Virol 75(8): 3527-3536 muestran que
el iminoazúcar N-butildesoxinojirimicina tiene
efecto antiviral contra el pestivirus BVDV. Sin embargo, los
autores dejan claro que aunque el tratamiento con inhibidores de
a-glucosidasa puede afectar a los ciclos de vida de
este y otros virus con envuelta, no es posible generalizar a otros
virus ya que los efectos pueden depender crucialmente de las vías
de plegamiento particulares usadas por las proteínas virales.
Courageot et al. (2000) J. Virol.
74(1): 564-572 informan de que los
inhibidores de \alpha-glucosidasa castanospermina
y DNJ reducen la producción del virus del dengue en un modelo de
ratón in vitro. Sin embargo, no se informó de diferencia
sustancial en la actividad entre el inhibidor de iminoazúcar DNJ y
castanospermina.
El documento WO 99/29321 describe el uso de
inhibidores de \alpha-glucosidasa generalmente (e
iminoazúcares en particular) en el tratamiento de, entre otras,
infecciones por VHC. Sin embargo, no se hace referencia a la
castanospermina (o ésteres o derivados de la misma) especialmente a
este respecto. En su lugar, el documento se centra en las
actividades de diversos iminoazúcares.
Choukhi et al. (1998) J. Virol.
72(5): 3851-3858 informan del efecto de la
castanospermina sobre las interacciones entre glicoproteínas de VHC
y sus chaperonas. La castanospermina no suprimió la interacción
entre glicoproteínas de VHC y los chaperones calnexina y
calreticulina. Más bien, la castanospermina realmente aumenta la
unión de las glicoproteínas a calreticulina. Los autores sugieren
que el procesamiento de glicoproteínas de VHC puede no ser sensible
a inhibidores del recorte de glicoproteínas (tal como
castanospermina), concluyendo que:
... la unión de glicoproteínas de VHC a y su
liberación de calnexina o calreticulina podría ser independiente del
recorte... de los glicanos ligados a N.
\hskip10cm[Choukhi et al., página 3856, columna 1]
\vskip1.000000\baselineskip
A pesar de dichos contenidos contradictorios,
los autores de la presente invención ahora han descubierto
sorprendentemente que ciertos ésteres de castanospermina de hecho
muestran actividad antiviral contra miembros de los Flaviviridae
(incluyendo VHC). Además, han hallado que el índice terapéutico es
inesperadamente muy superior al mostrado por otros inhibidores de
\alpha-glucosidasa de la clase de iminoazúcares
(los ésteres muestran actividad antiviral relativamente alta y
toxicidad relativamente baja). Sin el deseo de limitarse por
ninguna teoría, se postula que estas propiedades inesperadas de los
ésteres de castanospermina pueden reflejar su especificidad relativa
por una clase particular de enzimas del procesamiento de
glicoproteínas (viz. \alpha-glucosidasa I).
De acuerdo con la presente invención se
proporciona el uso de un éster de castanospermina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
por el virus de la hepatitis C, que comprende un éster de
castanospermina que tiene la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R1 y R2 son
independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-14,
alquenoílo C1-14, ciclohexanocarbonilo,
alcoxiacetilo
C1-8,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
naftalenocarbonilo opcionalmente
sustituido con metilo o halógeno; fenil(alcanoílo
C2-6) en el que el fenilo está opcionalmente
sustituido con metilo o halógeno; cinamoilo; piridincarbonilo
opcionalmente sustituido con metilo o halógeno;
dihidropiridincarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo
C1-10; tiofenocarbonilo opcionalmente sustituido
con metilo o halógeno; o furancarbonilo opcionalmente sustituido
con metilo o halógeno; Y es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, halógeno,
trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-4,
alquilmercapto C1-4, ciano o dimetilamino; Y' es
hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, halógeno o está combinado con Y para dar
3,4-metilendioxi; Y'' es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno;
seleccionándose R, R1 y R2 de tal manera que al menos uno de ellos,
pero no más de dos de ellos, sea hidrógeno; o una sal o derivado
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Preferiblemente, R, R1 y R2 son cada uno
independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-10,
alquenoílo C1-10, alcoxiacetilo
C1-8, o en el que Y es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, halógeno,
trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-4,
alquilmercapto C1-4, ciano o dimetilamino; Y' es
hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, halógeno o está combinado con Y para dar
3,4-metilendioxi; Y'' es hidrógeno, alcoxi
C1-4 o halógeno; seleccionándose R, R1 y R2 de tal
manera que al menos uno de ellos, pero no más de dos de ellos, sea
hidrógeno.
R, R1 y R2 pueden ser cada uno
independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-8,
alquenoílo C1-8, alcoxiacetilo C1-8,
o un benzoílo opcionalmente sustituido con un alquilo o halógeno;
seleccionándose R, R1 y R2 opcionalmente de tal manera que al menos
uno de ellos, pero no más de dos de ellos, sea hidrógeno.
R, R1 y R2 pueden ser cada uno
independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-8,
alquenoílo C1-8, alcoxiacetilo C1-8,
o un benzoílo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, bromo,
cloro, o fluoro; seleccionándose R, R1 y R2 opcionalmente de tal
manera que al menos uno de ellos, pero no más de dos de ellos, sea
hidrógeno.
\newpage
En realizaciones preferidas, los ésteres de
castanospermina tienen las estructuras mostradas en la Tabla 1.
- En MDL 29270 R1
es
4 ; en todas las otras estructuras R1 es H
Son particularmente preferidos ésteres de
castanospermina en los que R1 es un alcanoílo C1-8,
alquenoílo C1-10, alcoxiacetilo
C1-8, o un benzoílo opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo o halógeno.
R1 puede ser un alcanoílo C1-8,
alquenoilo C1-8, alcoxiacetilo C1-8,
o un benzoílo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, bromo,
cloro, o fluoro.
El éster de castanospermina puede seleccionarse
entre:
- (a)
- 6-benzoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (b)
- 7-benzoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (c)
- 6-(4-metilbenzoato) de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (d)
- 7-(4bromobenzoato) de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (e)
- 6,8-dibutanoato de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (f)
- 6-butanoato de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (g)
- 6-(2-furancarboxilato) de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (h)
- 7-(2,4-diclorobenzoato) de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (i)
- 6-(3-hexenoato) de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (j)
- 6-octanoato de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (k)
- 6-pentanoato de 1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (l)
- un éster de 0-pivaloílo;
- (m)
- un éster de 2-etil-butirilo;
- (n)
- un éster de 3,3-dimetilbutirilo;
- (o)
- un éster de ciclopropanoílo;
- (p)
- un éster de 4-metoxibenzoato;
- (q)
- un éster de 2-aminobenzoato; y
- (r)
- una mezcla de cualquiera o todos de (a) - (q).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos farmacéuticos de la invención
también pueden comprender los ésteres de castanospermina de la
invención en asociación (por ejemplo, en mezcla o
co-envasados con) interferón \alpha.
Por tanto, en otro aspecto, la invención
proporciona una composición que comprende un éster de
castanospermina como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en combinación con: interferón
\alpha.
Además, la invención proporciona una composición
que comprende un éster de castanospermina como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con
compuestos usados en el tratamiento de
co-infecciones encontradas frecuentemente (tales
como el virus de la hepatitis B y los retrovirus humanos tales como
los virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2 y los virus
linfotrópicos de células T humanas tipos 1 y 2). Los ejemplos de
dichos compuestos incluyen inhibidores nucleotídicos de la RT (por
ejemplo Lamivudina (3TC), zidovudina, estavudina, didanosina,
adefovir dipivoxil y abacavir), inhibidores no nucleosidicos de la
RT (por ejemplo nevirapina) e inhibidores de proteasa (por ejemplo
saquinavir, indinavir y ritonavir).
Los compuestos terapéuticos adyuvantes descritos
anteriormente se pueden administrar junto con los ésteres de
castanospermina de la invención. Como alternativa, los ésteres de
castanospermina y los compuestos terapéuticos adyuvantes se pueden
administrar secuencialmente.
La composición descrita anteriormente además
comprende opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, la invención también contempla una composición
farmacéutica que comprende la composición descrita
anteriormente.
La composición de la invención es
preferiblemente para su uso en terapia o profilaxis, por ejemplo en
cualquiera de los métodos terapéuticos y profilácticos descritos en
la presente.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit
farmacéutico de partes que comprenden un éster de castanospermina
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en combinación con: interferón \alpha.
El kit también puede comprender adicionalmente
instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad por
el virus de la hepatitis C.
El éster de castanospermina y el interferón a se
pueden co-envasar en una forma de dosis
unitaria.
En las composiciones de la invención el éster de
castanospermina y el interferón \alpha pueden actuar de modo
complementario o sinérgico.
Son particularmente preferidas composiciones que
comprenden tanto ésteres de castanospermina de la invención como
interferón \alpha que actúan de modo sinérgico en el tratamiento
de infección por VHC.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas
anteriores, la composición o ésteres de castanospermina de la
invención se pueden presentar en forma de dosis unitaria.
Por tanto, la invención también contempla un kit
como se ha definido anteriormente en el que el éster de
castanospermina y el interferón a están en forma de dosis
unitaria.
\newpage
Se pretende que la expresión "una sal
farmacéuticamente aceptable" cubra cualquier sal de adición de
ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxica de los compuestos base.
Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman
sales adecuadas incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, y fosfórico y sales de metales ácidos tales como
ortofosfato monoácido de sodio y sulfato ácido de potasio. Los
ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen
los ácidos mono, di, y tricarboxílico. Son ilustrativos de dichos
ácidos, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico,
pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico,
hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, y
2-fenoxibenzoico. Otros ácidos orgánicos que forman
sales adecuadas son los ácidos sulfónicos tales como el ácido
metanosulfónico y el ácido
2-hidroxietanosulfónico.
Estas sales y los compuestos base pueden existir
en forma hidratada o substancialmente anhidra. Las sales de ácidos
se preparan por técnicas convencionales tales como disolviendo la
base libre en solución acuosa o alcohólica acuosa u otro disolvente
adecuado que contenga el ácido apropiado y aislando por evaporación
la solución, o haciendo reaccionar la base libre en un disolvente
orgánico en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede
obtener por concentración de la solución.
En general las sales de adición de ácidos de los
compuestos de esta invención son materiales cristalinos que son
solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos y que
en comparación con sus formas de base libre, muestran puntos de
fusión más altos y solubilidad aumentada.
Se pretende que la expresión "un derivado
farmacéuticamente aceptable" cubra pro-fármacos
de éster que tienen una mayor resistencia a la hidrólisis y
lipofilicidad aumentada. Dichos pro-fármacos
muestran una eliminación rápida del tracto GI cuando se suministran
por vía oral proporcionando al mismo tiempo un "efecto de
depósito" que sostiene la concentración del fármaco activo en el
sitio diana (por ejemplo, el hígado).
Los grupos alcanoílo C1-14
mencionados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada,
o cíclicos y se pueden ejemplificar por formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclopropanocarbonilo, hexanoílo,
octanoílo y decanoílo.
Los grupos alquenoílo C1-14
mencionados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada,
o cíclicos pero tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los ejemplos incluyen propenoílo,
butenoílo, isobutenoílo, hexenoilo, octenoílo y decenoilo.
El alcoxiacetilo C1-6 mencionado
anteriormente puede ser metoxiacetilo, etoxiacetilo y
butoxiacetilo.
Los halógenos mencionados anteriormente se
pueden ejemplificar por flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos alcanoílo C2-6
mencionados anteriormente pueden ser acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo y hexanoílo.
Los grupos alquilo C1-4
mencionados anteriormente, solos o como parte de un grupo alcoxi,
alquilsulfonilo o alquil-mercapto, pueden ser grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 4 átomos
de carbono. Ejemplos de diversos de dichos grupos son metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, butoxi, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, metilmercapto y etilmercapto.
Los grupos fenil (alcanoílo
C2-6) mencionados anteriormente pueden ser
bencenoacetilo y bencenopropionilo.
Los diversos grupos naftalenocarbonilo,
piridincarbonilo, tiofenocarbonilo y furancarbonilo mencionados
anteriormente incluyen los diversos isómeros de posición y estos
pueden ser naftaleno-1-carbonilo,
naftaleno-2-carbonilo, nicotinoílo,
isonicotinoílo,
N-metil-dihidro-piridin-3-carbonilo,
tiofeno-2-carbonilo,
tiofeno-3-carbonilo,
furano-2-carbonilo y
furano-3-carbonilo. Los grupos
naftaleno, piridina, tiofeno y furano pueden estar opcionalmente
sustituidos adicionalmente como se ha indicado anteriormente.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R, R1 y R2 son 1 ó 2 grupos
alcanoílo, alquenoílo, o benzoílo con el benzoílo sustituido con Y,
Y' e Y'' como se ha descrito anteriormente, especialmente un
alcanoílo C1-4 o un benzoílo opcionalmente
sustituido con un alquilo o halógeno.
Son más preferidos aquellos compuestos de
fórmula 1 en la que uno de R, R1 y R2 es alcanoílo o benzoílo,
especialmente un alcanoílo C1-8, alquenoílo
C1-8, o un benzoílo opcionalmente sustituido con un
alquilo o halógeno, y los otros son hidrógenos.
Son aún más preferidos aquellos compuestos de
fórmula 1 en la que uno de R, R1 y R2 es un alcanoílo
C1-8, alquenoílo C1-8, o un benzoílo
opcionalmente sustituido con un alquilo o halógeno, especialmente
un grupo metilo, bromo, cloro, o fluoro, y los otros son
hidrógenos.
Son más preferidos aquellos compuestos de
fórmula 1 en la que R1 es un alcanoílo C1-8,
alquenoílo C1-8, o benzoílo opcionalmente sustituido
con un alquilo o halógeno, especialmente un grupo metilo, bromo,
cloro, o fluoro, más especialmente un grupo metilo, bromo, cloro, o
fluoro en la posición para, y en la que R y R2 son cada uno un
hidrógeno.
Los ésteres de la presente invención se preparan
por la reacción de castanospermina con un cloruro de ácido adecuado
o anhídrido en un disolvente inerte. El haluro puede ser un cloruro
o bromuro y el anhídrido incluye anhídridos mezclados. La cantidad
relativa del haluro de ácido o anhídrido usado, la cantidad
relativa del disolvente, la temperatura y el tiempo de reacción se
controlan para minimizar el número de grupos hidroxi que se
acilarán. Por tanto, solamente se usa un exceso limitado del
derivado ácido, lo que significa hasta aproximadamente un exceso de
factor tres del agente de acilación.
El uso de un disolvente en cantidades
relativamente grandes, sirve para diluir los reactivos y suprimir
la cantidad de los productos acilados superiores que forman. El
disolvente usado es preferiblemente uno que disolverá los reactivos
usados sin reaccionar con ellos.
Es preferible además realizar la reacción en
presencia de una amina terciaria que reaccionará con y retirará
cualquier ácido formado durante el transcurso de la reacción. La
amina terciaria puede añadirse a la mezcla o puede usarse en sí
misma en exceso y sirve como disolvente. La piridina es un
disolvente preferido a este respecto. Como se ha indicado
anteriormente, el tiempo y la temperatura asimismo se controlan
para limitar la cantidad de acilación que tiene lugar.
Preferiblemente, la reacción se realiza con
enfriamiento en un baño de hielo durante un periodo de alrededor de
16 horas para dar los monoésteres prolongando el tiempo de reacción
hasta un periodo más largo, tal como 7 días, si se desean
diésteres. La reacción puede realmente realizarse a temperaturas
superiores y puede usarse calentamiento siempre que los diversos
factores implicados estén controlados apropiadamente.
Cuando la reacción se realiza como se ha
descrito, la mezcla de reacción final contendrá todavía una
cantidad considerable de castanospermina sin reaccionar. Este
material sin reaccionar puede recuperarse de la mezcla de reacción
y reciclarse en las reacciones posteriores y de este modo aumentar
la cantidad global de castanospermina convertida en éster. Este
reciclaje es particularmente importante cuando la reacción se
realiza en condiciones que favorecerían el aislamiento de
monoésteres.
Los procedimientos descritos anteriormente
generalmente darán los monoésteres 6 ó 7 o los diésteres 6,7 ó 6,8.
Pueden obtenerse otros isómeros por el uso apropiado de los grupos
de bloqueo. Por tanto, por ejemplo, la castanospermina puede
hacerse reaccionar con cloruro de 2-(dibromometil)benzoílo
para dar el diéster 6,7. Este diéster después se hace reaccionar
con un haluro de ácido apropiado o anhídrido para dar el éster 8
correspondiente. Los dos grupos protectores después se retiran
fácilmente por la conversión de los dos grupos dibromometilo en
formilo (usando perclorato de plata y
2,4,6-colidina en acetona acuosa) seguido de
hidrólisis del éster del ácido formilbenzoico obtenido usando
morfolina e ión hidróxido.
El procedimiento indicado puede usarse de una
manera similar para dar los isómeros diéster.
Con
1,8-O-isopropilidencastanospermina o
1,8-ciclohexilidencastanospermina, la reacción con
un cloruro de ácido en un procedimiento de esterificación
convencional favorece la formación del éster 6 casi exclusivamente.
El grupo isopropilideno o ciclohexilideno después se retira por
tratamiento con un ácido tal como ácido
4-toluenosulfónico. Los compuestos cetales de
partida se obtienen en sí mismos a partir de
6,7-dibenzoato de castanospermina. Este dibenzoato
se hace reaccionar con 2-metoxipropeno o
1-metoxiciclohexeno y ácido para introducir el grupo
1,8-O-isopropilideno o
1,8-O-ciclohexilideno y los dos
grupos de éster benzoato se retiran por hidrólisis con una base tal
como hidróxido sódico o por transesterificación con alcóxido sódico
o potásico como catalizador.
La invención encuentra aplicación en medicina,
por ejemplo en métodos de terapia y/o profilaxis. Los métodos
incluyen aplicaciones veterinarias.
Como se usa en la presente, el término "un
método para tratar una infección por flavivirus" se refiere al
tratamiento de un paciente (humano o animal) que se ha infectado
con un flavivirus. Los métodos de tratamiento implican administrar
a dicho paciente una cantidad anti-viralmente eficaz
de las composiciones o medicamentos de la invención.
Como se usa en la presente, el término
"infección flavivírica" se refiere a cualquier estado o
afección que implica (por ejemplo, está causado, exacerbado o
caracterizado por) un flavivirus que reside en las células o el
cuerpo de dicho paciente.
Se adopta el término "paciente" usado en la
presente que significa mamíferos tales como primates incluyendo
seres humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos,
ratas y ratones.
\newpage
Los medicamentos empleados en la presente
invención pueden administrarse por vía oral o parenteral,
incluyendo administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por las vías
respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal
y sublingual).
La cantidad del éster de castanospermina
administrada puede variar ampliamente de acuerdo con la unidad de
dosis particular empleada, el periodo de tratamiento, la edad y
sexo del paciente a tratar, la naturaleza y alcance del trastorno
tratado y el éster de castanospermina particular seleccionado.
Además, el éster de castanospermina puede usarse
junto con otros agentes que se sabe que son útiles en el
tratamiento de infecciones flavivíricas (como se ha descrito
anteriormente) y en dichas realizaciones la dosis puede ajustarse
en consecuencia.
Se pueden usar dosis inferiores en realizaciones
que incorporan derivados del pro-fármaco éster de
castanospermina de la invención que muestran mayor resistencia a la
hidrólisis y lipofilicidad aumentada. Como se ha explicado
anteriormente, dichos pro-fármacos muestran una
rápida eliminación del tracto GI cuando se suministran por vía oral
proporcionando al mismo tiempo un "efecto de depósito" que
sostiene la concentración del fármaco activo en el sitio diana (por
ejemplo, el hígado).
Por tanto, la cantidad eficaz del éster de
castanospermina a administrar generalmente variará de
aproximadamente 15 mg/kg a 500 mg/kg. Una dosis unitaria puede
contener de 25 a 500 mg del éster de castanospermina, y puede
tomarse una o más veces al día. El éster de castanospermina puede
administrarse con un vehículo farmacéutico usando las formas
unitarias de dosis convencionales por vía oral, parenteral o
tópica, como se describe a continuación.
La vía preferida de la administración es
administración oral. En general, una dosis adecuada estará en el
intervalo de 0,1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del
destinatario al día, preferiblemente en el intervalo de 6 a 150 mg
por kilogramo de peso corporal al día y más preferiblemente en el
intervalo de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al día.
La dosis deseada se presenta preferiblemente
como dos, tres, cuatro, cinco o seis o más
sub-dosis administradas en intervalos apropiados
durante todo el día. Estas sub-dosis pueden
administrarse en formas de dosis unitarias, por ejemplo, que
contienen de 10 a 1.500 mg, preferiblemente de 20 a 1.000 mg, y más
preferiblemente de 50 a 700 mg del ingrediente activo por forma de
dosis unitaria.
Las composiciones de la invención pueden
proporcionarse en combinación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Puede usarse cualquier excipiente adecuado, incluyendo,
por ejemplo, diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes
aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes
inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de
sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el
ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes
aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el
agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar
cualquier forma adecuada e incluyen por ejemplo, comprimidos,
elixires, cápsulas, soluciones, suspensiones, polvos, gránulos y
aerosoles.
La composición farmacéutica puede adoptar la
forma de un kit de partes, pudiendo comprender dicho kit la
composición de la invención junto con instrucciones para su uso y/o
una pluralidad de diferentes componentes en forma de dosis
unitaria.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes,
agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los
diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio,
fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidón y el
ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes
aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el
agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos
pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en
el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de
gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un
diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el
ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite
de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada
que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
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Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que
contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los
conocidos en la técnica como apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención
generalmente se proporcionarán en soluciones o suspensiones acuosas
estériles, tamponadas a un pH apropiado e isotonicidad.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen
solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones
acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de
suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona y goma de tragacanto y un agente humectante
tal como lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones
acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Los compuestos de la invención también pueden
presentarse en forma de formulaciones de liposoma.
Para administración oral, el éster de
castanospermina puede formularse en preparaciones sólidas y
líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos,
grageas, productos de fusión, polvos, gránulos, soluciones,
suspensiones, dispersiones o emulsiones (dichas soluciones,
dispersiones, suspensiones o emulsiones pueden ser acuosas o no
acuosas). Las formas de dosis unitaria sólidas pueden ser una
cápsula que puede ser del tipo gelatina protectora dura o blanda
que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas
inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y almidón de
maíz.
En otra realización los compuestos de esta
invención pueden comprimirse con bases de comprimido convencionales
tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con
aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina,
agentes disgregantes pretendidos para ayudar a la separación y
disolución del comprimido después de la administración tales como
almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar,
lubricantes pretendidos para mejorar el flujo de las granulaciones
del comprimido y para evitar la adhesión del material del comprimido
a las superficies de los troqueles y punzones de comprimido, por
ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o
zinc, agentes colorantes, y agentes aromatizantes pretendidos para
potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos
más aceptables para el paciente.
Los excipientes adecuados para su uso en formas
de dosis líquidas orales incluyen diluyentes tales como agua y
alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y los alcoholes
de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o agente de
emulsión.
Los derivados de éster de castanospermina de
esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es
decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intraperitoneal.
En dichas realizaciones, el medicamento se
proporciona en forma de dosis inyectables del compuesto en un
diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico
que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos. Los líquidos
adecuados incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y
soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol (tal como etanol,
isopropanol, o alcohol hexadecílico), glicoles (tales como
propilenglicol o polietilenglicol), cetales de glicerol (tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol),
éteres (tales como poli(etilenglicol) 400), un aceite, un
ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de
ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable (tal como un jabón o un detergente),
agente de suspensión (tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa), o agente de
emulsión y otros adyuvantes farmacéuticos. Los aceites ilustrativos
que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta
invención son aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o
sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite
de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de
oliva, vaselina y aceite mineral.
Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido
oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Los ésteres de ácido
graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de
isopropilo.
Los jabones adecuados incluyen sales de metales
alcalinos grasos, amonio y trietanolamina y los detergentes
adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de
dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de
alquilaminas; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de
alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y
monoglicéridos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por
ejemplo, óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácido graso, y
copolímeros de polioxietilenpolipropileno; y detergentes
anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-
aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de
2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
típicamente contendrán de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente
el 25% en peso del derivado de éster de castanospermina de fórmula
1 en solución. También pueden usarse conservantes y tampones de
forma ventajosa. Para minimizar o eliminar la irritación en el
sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un
tensioactivo no fónico que tiene un equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a
aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dichas
formulaciones varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el
15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente sencillo que
tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más
componentes que tienen el HLB deseado. Los tensioactivos
ilustrativos usados en formulaciones parenterales son la clase de
ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, por ejemplo,
monooleato de sorbitán y los aductos de elevado peso molecular de
óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por condensación
del óxido de propileno con propilenglicol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los derivados de éster de castanospermina de
esta invención también pueden administrarse por vía tópica, y
cuando se hace de esta manera, el vehículo puede comprender
adecuadamente una solución, pomada o base de gel. La base, por
ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina,
lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral,
diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y
estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una
concentración del éster de castanospermina o su sal farmacéutica de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v (peso por
volumen unitario).
La invención se describirá ahora con referencia
a las siguientes realizaciones ejemplares, que son simplemente
ilustrativas y no se pretende que sean de ninguna manera
limitantes. Se apreciará que pueden hacerse modificaciones a los
detalles mientras que sigan estando dentro del alcance de la
invención.
Las células MDBK (NBL-1) (ATCC
CCL22) derivadas de riñón bovino y el BVDV citopático (cp) (cepa
NADL) (ATCC VR-534) estaban disponibles en la
American Type Culture Collection (ATCC).
Las células MDBK se mantuvieron en Medio de
Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés)
(Sigma, Poole, Dorset) suplementado con FCS al 10%,
L-glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina y 50
\mug/ml de estreptomicina.
La
6-O-butanoilcastanospermina (Bucast;
Celgosivir; VIR-222; MDL 28, 574A) se sintetizó
como se ha descrito previamente (Liu, P.S., Hoekstra, W.J. y King,
C.H.R. (1990). Synthesis of potent anti-HIV agents:
esters of castanospermine. Tetrahedron Lett. 31:
1535-1549) y la proporcionó Aventis (conocido
previamente como Marion Merrell Dow). La castanospermina
(1S,6S,7R,8R,8aR-1,6,7,8 tetrahidroxiindolizidina)
se aisló de semillas del Castaño de Australia, Castanospermum
australe, como se ha descrito previamente (Liu, P.S. y
Rhinehart, B.L. (1986). Isolation of castanospermine and its use as
an anti-diabetic agent. Patente Europea EP 0202661)
y también se obtuvo de Aventis. La
N-butil-desoxinojirimicina
(N-butil-DNJ) y
N-nonil-desoxinojirimicina
(NN-DNJ) se adquirieron de Toronto Research
Chemicals, Canadá. La Bucast, castanospermina y
N-butil-DNJ compusieron en forma de
soluciones madre 100 mM en agua. La NN-DNJ se
compuso en forma de una solución madre 100 mM en DMSO. Las
soluciones madre se almacenaron a -20ºC.
Se sembraron células MDBK en placas de cultivo
celular de 6 pocillos (Nunclon^{TM}, Nunc, Dinamarca) y se
dejaron crecer hasta confluencia. Las células se lavaron dos veces
en solución salina tamponada con fosfato (PBS) caliente y después
se infectaron con BVDV NADL (150 pfu/pocillo) en 0,25 ml de PBS que
contenía suero de caballo al 1% y MgCl_{2} 1 mM. Las placas de
cultivo celular después se incubaron a 37ºC durante una hora con
CO_{2} al 5% y las placas se agitaron cada 15-20
minutos. El inóculo de virus después se retiró y se reemplazó con
3,0 ml de una capa de agarosa de baja temperatura de gelificación
al 0,5% diluida en DMEM suplementado con suero de caballo al 5%,
L-glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina y 50
\mug/ml de estreptomicina y que contenía diferentes
concentraciones del compuesto de ensayo o sin compuesto. Se usaron
pocillos al menos por duplicado o triplicado para cada
concentración del compuesto de ensayo. La agarosa se dejó
solidificar a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se
incubó a 37ºC con CO_{2} al 5%. Después de 3 días de incubación,
las células se fijaron añadiendo 1,5 ml de una solución de
formaldehído al 10% sobre la capa de agar y se dejaron durante la
noche. El agar se retiró suavemente de los pocillos y las células se
tiñeron con azul de metileno al 0,3% en PBS durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se retiró el exceso de tinción y se lavaron
las células con PBS antes de secar las placas y contar las placas
virales microscópicamente. Se representaron las rectas de respuesta
a dosis a partir del número medio de placas presentes frente al log
de la concentración del compuesto. La concentración inhibidora al
50% (CI_{50}) se calculó después del análisis de regresión
lineal.
Se sembraron células MDBK en placas de cultivo
celular de 96 pocillos (Costar® 3596, Corning Incorp., EEUU) y se
dejaron crecer hasta confluencia. Las células se lavaron dos veces
en solución salina tamponada con fosfato (PBS) caliente y después
se infectaron con BVDV NADL (100 pfu/pocillo) en 100 \mul de DMEM
suplementado con suero de caballo al 5%, L-glutamina
2 mM, 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptomicina.
Algunos pocillos se infectaron de forma simulada para actuar como
controles. Después se añadieron 100 \mul adicionales de DMEM
suplementado como anteriormente, pero que contenía concentraciones
diferentes del compuesto de ensayo o sin compuesto a cada pocillo.
Se usaron pocillos por triplicado para cada concentración del
compuesto. En paralelo, se trataron células no infectadas con el
compuesto para evaluar la citotoxicidad. Después se incubaron las
placas a 37ºC con CO_{2} al 5%. Después de 6 días, se añadieron 25
\mul de una solución de 1 mg/ml de
2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-
carboxanilida (XTT)/metosulfato de fenazina (PMS) 25 \muM (XTT y
PMS se adquirieron de Sigma, Poole, Dorset, RU) a cada pocillo y
las placas se incubaron durante 2 horas a 37ºC con CO_{2} al 5%.
Después se determinó la absorbancia a 450 nm. Los datos se
representaron como la D.O. frente al log de la concentración del
compuesto y se calculó la concentración inhibidora al 50%
(CI_{50}).
Usando un ensayo de reducción de placas en
células MDBK, tanto la castanospermina como Bucast inhibían la
formación de placas BVDV de manera dependiente de la dosis (véase
la Figura 1). La Bucast era aproximadamente 13 veces más potente
que la castanospermina, que se ha registrado previamente con
respecto a la actividad contra el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). La CI_{50} media para Bucast fue 16,25 \muM \pm
7,5 \muM, en comparación con una CI_{50} media de 216,6 \muM
\pm 55,0 \muM para castanospermina (Tabla 2).
No existe señal de citotoxicidad a
concentraciones de hasta 1.000 \muM considerada por examen
microscópico de las monocapas celulares. En experimentos de
reducción de placas paralelos, los inhibidores de
\alpha-glucosidasa I
N-butil-DNJ y
N-nonil-DNJ solamente mostraron
inhibición parcial a concentraciones >100 \muM y >300
\muM, respectivamente. La
N-nonil-DNJ era claramente
citotóxica para las células a una concentración de 300 \muM.
Se obtuvieron resultados similares cuando se usó
un ensayo de citopaticidad XTT para determinar los efectos
anti-BVDV y la citotoxicidad de los inhibidores de
\alpha-glucosidasa I en paralelo. Como se muestra
en la Figura 2 tanto la Bucast como la castanospermina protegen a
las células MDBK contra la muerte celular inducida por virus sin
mostrar al mismo tiempo citotoxicidad para las células tratadas no
infectadas. En los mismos experimentos ni
N-butil-DNJ ni
N-nonil-DNJ mostraron protección
contra el efecto citopático de BVDV. Aunque
N-butil-DNJ no mostró citotoxicidad,
como se ha observado previamente en los experimentos de reducción
de placas, la N-nonil-DNJ era
claramente citotóxica para las células MDBK. La concentración
citotóxica al 50% calculada de
N-nonil-DNJ era de 120 \muM.
Usando una multiplicidad de infección (MOI) de aproximadamente
0,01, los valores de CI_{50} media para Bucast y castanospermina
en este ensayo de citopaticidad fueron de 36 \muM \pm 22 y 400
\muM respectivamente (Tabla 3).
En un experimento, la
N-nonil-DNJ mostró algo de actividad
antiviral, pero el índice de selectividad fue solamente de factor
2.
La investigación del efecto de la MOI del virus
en la actividad anti-BVDV de Bucast indicó que era
más potente cuando se usaban proporciones inferiores de virus
infeccioso:número de células (véase la Figura 3 y la Tabla 4).
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Podía obtenerse algún efecto antiviral con
N-butil-DNJ cuando se usaba una MOI
muy baja, pero este inhibidor era 10 veces menos potente que
Bucast.
Se usó el ensayo de citopaticidad XTT para
evaluar la capacidad del interferón de leucocitos humano (interferón
\alpha) para inhibir el efecto citopático de BVDV en células MDBK
y se demostró un valor de CI_{50} de 1,3 unidades de resistencia
de interferón (IRU, por sus siglas en inglés) por pocillo.
Experimentos adicionales demostraron que el valor de CI_{50} para
el interferón \alpha se reducía en presencia de Bucast e
interferón a en combinación. También se reducía el valor de
CI_{50} para Bucast usando esta combinación. Los índices de
combinación (IC) se calcularon usando la fórmula de Suhnel
(Antiviral Research, 13, 23-40). Un valor IC de
menos de 1 indica una interacción sinérgica y se consideran que
valores de menos de 0,8 indican un resultado estadísticamente
significativo. La combinación de interferón a y Bucast producía
valores de IC que variaban de 0,28 a 0,46. Estos resultados, por lo
tanto, indican un efecto sinérgico cuando se usa Bucast en presencia
de interferón \alpha.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Estos datos se resumen en la Tabla 5.
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Las descripciones anteriores detallan las
realizaciones actualmente preferidas de la presente invención. Se
espera que los especialistas en la técnica encuentren numerosas
modificaciones y variaciones en la práctica de las mismas después
de la consideración de estas descripciones. Se pretende que estas
modificaciones y variaciones estén incluidas dentro de las
reivindicaciones adjuntas a la presente.
Claims (19)
1. Uso de un éster de castanospermina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
por el virus de la hepatitis C, que comprende un éster de
castanospermina que tiene la fórmula:
en la que R, R1 y R2 son
independientemente hidrógeno, alcanoílo C1-14,
alquenoílo C1-14, ciclohexanocarbonilo,
alcoxiacetilo
C1-8,
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naftalenocarbonilo opcionalmente
sustituido con metilo o halógeno; fenil(alcanoílo
C2-6) en el que el fenilo está opcionalmente
sustituido con metilo o halógeno; cinamoílo; piridincarbonilo
opcionalmente sustituido con metilo o halógeno;
dihidropiridincarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo
C1-10; tiofenocarbonilo opcionalmente sustituido
con metilo o halógeno; o furancarbonilo opcionalmente sustituido
con metilo o halógeno; Y es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, halógeno,
trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-4,
alquilmercapto C1-4, ciano o dimetilamino; Y' es
hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, halógeno o está combinado con Y para dar
3,4-metilendioxi; Y'' es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno; en el
que al menos uno, pero no más de dos, de R, RI y R2 es hidrógeno; o
una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del
mismo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,
alcanoílo C1-10, alquenoílo C1-10,
alcoxiacetilo C1-8, o
en el que Y es hidrógeno, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, halógeno,
trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-4,
alquilmercapto C1-4, ciano o dimetilamino; Y' es
hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, halógeno o está combinado con Y para dar 3,4-
metilendioxi; e Y'' es hidrógeno, alcoxi C1-4 o
halógeno;
en el que al menos uno, pero no más de dos, de
R, R1 y R2 es hidrógeno.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,
alcanoílo C1-8, alquenoílo C1-8,
alcoxiacetilo C1-8, o un benzoilo opcionalmente
sustituido con un alquilo o halógeno;
en el que al menos uno, pero no más de dos, de
R, R1 y R2 es hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,
alcanoílo C1-8, alquenoílo C1-8,
alcoxiacetilo C1-8, o un benzoílo opcionalmente
sustituido con un grupo metilo, bromo, cloro, o fluoro;
en el que al menos uno, pero no más de dos, de
R, R1 y R2 es hidrógeno.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R1 es un alcanoílo C1-8, alquenoílo
C1-10, alcoxiacetilo C1-8, o un
benzoílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o
halógeno.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R1 es un alcanoílo C1-8, alquenoílo
C1-8, alcoxiacetilo C1-8, o un
benzoilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, bromo,
cloro, o fluoro.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el éster de castanospermina se selecciona entre:
- (a)
- 6-benzoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (b)
- 7-benzoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (c)
- 6-(4-metilbenzoato) de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (d)
- 7-(4-bromobenzoato) de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (e)
- 6,8-dibutanoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (f)
- 6-butanoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (g)
- 6-(2-furancarboxilato) de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (h)
- 7-(2,4 diclorobenzoato) de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (i)
- 6-(3-hexenoato) de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (j)
- 6-octanoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (k)
- 6-pentanoato de [1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol;
- (l)
- un éster de O-pivaloílo;
- (m)
- un éster de 2-etil-butirilo;
- (n)
- un éster de 3,3-dimetilbutirilo;
- (o)
- un éster de ciclopropanoílo;
- (p)
- un éster de 4-metoxibenzoato;
- (q)
- un éster de 2-aminobenzoato; y
- (r)
- una mezcla de cualquiera o todos de (a) - (q).
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el éster de castanospermina es 6-benzoato de
[1S-
(1\alpha,6\beta,7\alpha, 8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
(1\alpha,6\beta,7\alpha, 8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el éster de castanospermina es 6-butanoato
de
[1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el éster de castanospermina es
6-pentanoato de
[1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el éster de castanospermina es
6-(2-furancarboxilato) de
[1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el medicamento
comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Una composición que comprende un éster de
castanospermina definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, en combinación con el interferón \alpha
(IFN\alpha).
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que el éster de castanospermina es
6-butanoato de
[1S-(1\alpha,6\beta,7\alpha,8\beta,8\alpha\beta)]-octahidro-1,6,7,8-indolizintetrol.
15. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 13-14,
comprendiendo la composición adicionalmente un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 13-15 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
por el virus de la Hepatitis C.
17. Un kit farmacéutico de partes que comprende
un éster de castanospermina definido en una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en combinación con el interferón
\alpha.
18. El kit de acuerdo con la reivindicación 17
comprende adicionalmente instrucciones para su uso en el
tratamiento de una enfermedad por el virus de la Hepatitis C.
19. El kit de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que el éster de castanospermina y/o el interferón a están en
forma de dosis unitaria.
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