CN100428936C - 抗病毒化合物 - Google Patents
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Abstract
某些栗籽豆精胺酯在治疗由黄病毒引起的疾病，尤其在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病中的用途，和含有所述酯与辅助治疗剂组合的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及某些栗籽豆精胺酯(castanospermine esters)在治疗由黄病毒引起的疾病，尤其在治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病中的用途。
发明背景
黄病毒
黄病毒类(黄病毒科)包含黄病毒属，瘟病毒属和Hepacivirus属，还包括许多人体疾病及给畜牧业带来重大损失的多种动物疾病的诱发剂。
黄病毒科(这里称它的成员为黄病毒)包括黄病毒属(例如黄热病毒，登革热病毒，日本脑炎病毒和森林脑炎病毒)，瘟病毒属(例如牛病毒性腹泻病毒，典型猪霍乱病毒和边缘(border)病病毒)，Hepacivirus属(丙型肝炎病毒)和黄病毒科一些仍未分类的成员(例如GB病毒A、B和C型)。
国际病毒分类学委员会详细规定了黄病毒科成员的完整名单(现在承认的病毒分类规则见于：《病毒分类学》：《病毒分类和命名》，《国际病毒分类学委员会第七次报告》(书)。M.H.V.van Regenmortel，C.M.Fauquet，D.H.L.Bishop，E.B.Carstens，M.K.Estes，S.M.Lemon，J.Maniloff，M.A.Mayo，D.J.McGeoch，C.R.Pringle，R.B.Wickner(2000)。《病毒分类学》，《国际病毒分类委员会第七次报告》.Academic Press，SanDiego)，这里引用相关内容作为参照。
然而，最值得注意的黄病毒可能要数丙型肝炎病毒(HCV)。1989年首次鉴定出HCV，之后逐渐发现它与许多输血后非甲、非乙型肝炎的产生有直接关系。HCV导致慢性肝病，现在被视为的最常见的传染病之一，世界卫生组织确认有170,000,000人受HCV病毒长期感染。HCV感染导致85％的感染者成为长期的携带者，而大约20-30％的感染者会发展为肝硬化和末期肝病，这些病常因为肝细胞癌化而变得复杂。
关于HCV的研究经常受到阻碍，因为该病毒不能通过细胞培养有效繁殖。然而，在缺少合适的细胞培养体系来进行人体HCV病毒的复制时，BVDV成为了可接受的细胞培养模型。HCV和BVDV有着很高的本地蛋白同源性，共同的复制策略和可能相同的病毒外壳在亚细胞结构上的定位。
HCV是属于黄病毒科的一种被膜正链RNA病毒，但是分类上则属于Hepacivirus属。HCV基因组有一条单独的长开放阅读框，该框编码了一个含～3000个氨基酸残基的聚合蛋白。该聚合蛋白被共转译与转译后加工为至少十种不同的产物，其中包括两个N-末端糖基化蛋白质E1和E2。
HCV基因组在5’和3’末端携带有非转译区(NTRs)以形成稳定的二级和三级结构。5’NTR携带一个内部核糖体进入部位(IRES)，允许在ORF起始密码子的邻近部位直接结合核糖体。这种HCV的RNA转译受IRES的介导，优于细胞mRNA常用的CAP依赖型机制。
在聚合蛋白中，分裂得到的产品排序如下：核(C)，被膜蛋白1(E1)，E2，p7，非结构性蛋白2(NS2)，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B。核蛋白是一种高度基础的RNA，它结合蛋白形成病毒粒子的主要成分。被膜蛋白E1和E2是高度糖基化的1型膜蛋白，通过C末端固定。他们嵌入病毒粒子的脂膜，联接形成稳定的杂二聚体。分裂产品p7是一种功能未知的小的疏水缩氨酸。非结构性蛋白涉及到病毒的复制和蛋白酶(NS2/NS3)、解旋酶(NS3)、RNA聚合酶活性(NS5B)。
与宿主细胞的结合可能需要E2或E1/E2复合体与细胞表面接受器交互作用。
由于缺少有效的细胞培养复制体系，对HCV颗粒装配过程的了解非常有限。然而，缺少多糖聚合体，缺少表达后HCV糖蛋白在内质网(ER)中的定位，缺少这些细胞表面蛋白，这正提示了最初病毒粒子的形态形成是在内质网里通过在细胞内囊发芽开始的。需要补充的是，成熟的E1和E2杂二聚体离不开ER，且ER保留信号在E1和E2的C末端被识别出来。这种情况下病毒将通过构成的秘密通道输出。与设想相符，在部分纯化的病毒粒子表面发现了N末端联接多聚糖复合体，这提示病毒是通过高尔基体转运的。
到目前为止，仅有α干扰素(IFN-α)被证实有益于HCV感染的治疗。使用IFN-α进行治疗时，有近50％的患者显示出疗效，但是疗效大部分不能维持，而且还存在相当多并发的副作用。最近联用IFN-α与核苷类似物病毒唑进行治疗取得了很大的成功，但是接下来的研究需要找出新的治疗备用药，它们应当有更强的抗病毒作用和较少的严重的副作用。
因此，需要总体上改善抗黄病毒药，尤其是抗HCV药。
糖蛋白和病毒发展
根据糖与蛋白质中氨基酸的联接键，糖蛋白被分为两大类。研究最多、最广泛的是蛋白质的天冬酰氨酸和低聚糖的N-乙酰-D-氨基葡萄糖残基之间的N-糖苷键。与N末端联接的低聚糖，在联接在多肽骨架上之后，就在内质网(ER)中受一系列特殊的酶的催化而起反应，该反应途径的特点已被很好地标记出来。
在内质网中，α-葡萄糖苷酶I与末端α-1，2葡萄糖残基从前体低聚糖上的切除有关，α-葡萄糖苷酶II切除两个保留α-1，3链接的葡萄糖残基，优先于在甘露糖苷酶作用下切除甘露糖残基和涉及各种转移酶的深加工反应。这些低聚糖整理”反应能使糖蛋白正确折叠并与钙网膜蛋白和钙网蛋白等侣伴蛋白交互反应以便通过高尔基体转运。
该生物合成途径的关键酶抑制剂，尤其是那些阻碍α-葡萄糖苷酶和α-甘露糖苷酶抑制剂，已经显示出阻止几种被膜病毒复制的效果。这一类抑制剂通过干扰病毒被膜糖蛋白的折叠起作用，因此也阻止了最初病毒与宿主细胞的交互反应或随后的融合。它们也可能通过阻止构建完成病毒外壳所需的合适的糖蛋白来阻止病毒复制。
例如，有报道说非特异性糖基化反应抑制剂2-去氧-D-葡萄糖和β-羟基-正缬氨酸能抑制HIV糖蛋白的表达，阻碍多核体的形成(Bloughet al.，Biochemical and Biophysical Research Communications，141(1)，33-38(1986))。受HIV病毒感染的细胞用这些药治疗后病毒停止繁殖，原因大概是无法获得病毒被膜形成所需的糖蛋白。
在另一篇报道中，发现了糖基化反应抑制剂2-去氧-2-氟-D-甘露糖能阻止病毒被膜的糖基化反应，对受流感病毒感染的细胞表现出抗病毒活性(McDowell et al.，Biochemistry，24(27)，8145-52(1985))。该报道还研究了2-去氧葡萄糖和2-去氧-2-氟葡萄糖的抗病毒活性，还发现它们各自抑制病毒蛋白糖基化反应的机理不同。
Lu et al.(1995)证实N末端糖基化对乙肝病毒的分泌是必需的(Virology 213：660-665)同时Block et al.(1994)显示人体乙肝病毒分泌物受到亚氨基糖N-丁基脱氧野尻霉素的抑制(PNAS91：2235-2239)。也可参见WO 99/29321。
Tayl or et al.(1988)证明使用栗籽豆精胺或其它植物生物碱治疗后细胞巨化病毒传染性的损失，并指出这与abberant糖蛋白合成有关(Antiviral Res.10：11-26)。也可参见美国专利5,0004,746。
Taylor等人(1994)表示用6-O-丁酰基栗籽豆精胺抑制糖蛋白加工酶的α-葡萄糖苷酶I对人免疫缺陷病毒感染的T-细胞有作用(Antimicrob.Ag.Chemother.38：1780-1787)，而Sunkara等人(1989)描述栗籽豆精胺类似物的抗-HIV活性(Lancet II 1206)。也参见US专利5,0004,746。
美国专利5,385,911揭示了特定栗籽豆精胺酯的抗疱疹活性。
然而，现已发现许多其它已知糖基化反应抑制剂没有抗病毒活性。这样总的来说糖蛋白抑制剂对被膜病毒的抗病毒活性尤其是抗黄病毒活性是不可预知的。
葡萄糖苷酶抑制剂
栗籽豆精胺和特定的亚氨基糖，比如脱氧野尻霉素(DNJ)，是ERα-葡萄糖苷酶抑制剂，均能有效抑制早期的糖蛋白加工。然而，他们的效果依据所应用的系统而完全不同，可能表现出完全不一样的特异性，相比较而言，栗籽豆精胺对α-葡萄糖苷酶I更有针对性。
栗籽豆精胺是一种生物碱，最初从由栗籽豆属种分离出来，它具有以下结构式：
按系统命名，该化合物可以被命名为：[1S-(1α，6β，7α，8β，8αβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇，或[1S，(1S，6S，7R，8R，8αR)-1，6，7，8-四羟基-吲嗪或1，2，4，8-四脱氧-1，4，8-氮基-L-甘油基-D-半乳辛八醇。在下面的讨论中使用术语“栗籽豆精胺”或第一个系统命名。
Branza-Nichita et al.(2001)J.Virol 75(8)：3527-3536表明亚氨基糖N-丁基脱氧野尻霉素对BVDV有抗病毒效果。然而，作者清楚表明使用α-葡萄糖苷酶抑制剂会影响BVDV和其它被膜病毒的生命周期，且由于这种影响关键要依赖病毒蛋白使用的特殊折叠方式，而不能推及其它病毒。
Courageot et al.(2000)J.Virol.74(1)：564-572报道说α-葡萄糖苷酶抑制剂栗籽豆精胺和DNJ减少体外小鼠模型的登革热病毒的产量。然而，没有报道表明亚氨基糖抑制剂DNJ和栗籽豆精胺之间在活性上有大的差异。
WO99/29321揭示了α-葡萄糖苷酶抑制剂一般(尤其是与亚氨基糖一起)用于其它如HCV感染的治疗。然而，没有明确涉及到栗籽豆精胺(或酯或它的衍生物)在这方面的用途。相反，文章关注的是各种亚氨基糖的活性。
Choukhi et al.(1998)J.Virol.72(5)：3851-3858报道了栗籽豆精胺对HCV糖蛋白和它们的侣伴蛋白间交互反应的影响。栗籽豆精胺不是终止HCV糖蛋白和它们的侣伴蛋白钙网膜蛋白与钙网蛋白间的交互反应。相反，栗籽豆精胺实际上增强了糖蛋白和钙网蛋白的联接。作者建议HCV糖蛋白化反应可能对糖蛋白整理抑制剂不够敏感(比如果籽豆精胺)，包括：
…HCV糖蛋白在钙网膜蛋白和钙网蛋白上的联接和释放可能与N末端多聚糖的整理没有关系。
[Choukhi et al.，page 3856.column 1]
尽管存在相反的教导，本发明仍令人吃惊地发现了特定的栗籽豆精胺酯确实展示出对黄病毒科某些成员(包括HCV)的抗病毒活性。此外，还发现它的治疗指数超出预期，远优于其它亚氨基糖类α-葡萄糖苷酶抑制剂(酯表现出更高的活性和更低的副作用)。不是想和什么理论挂钩，我们推定栗籽豆精胺酯这些意想不到的特性可能反应出它们对一类特殊糖蛋白反应酶的相对特异性(即α葡萄糖苷酶I)。
发明概述
本发明提供了一种黄病毒感染者的治疗方法，包括在需要的时候给予患者一定有效量的栗籽豆精胺酯，其结构如下：
其中R，R1，R2各自独立地是H，C1-14链烷酰基，C1-14链烯酰基，环己烷羰基，C1-8烷氧乙酰基，
可以被甲基或卤素任意取代的萘羰基；苯基(C2-6链烷酰基)其中苯基可被甲基或卤素任意取代；可以被甲基或卤素任意取代的吡啶羰基；可以被C1-10烷基任意取代的二氢吡啶羰基；可以被甲基或卤素任意取代的硫代苯羰基；或者可以被甲基或卤素任意取代的呋喃羰基；Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷巯基，氰基或二甲胺基；Y’是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或联合Y形成3，4-亚甲二氧基；Y”是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或卤素；所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H；或药学上可接受的盐或它们的衍生物。
优选的是，R，R1和R2各自独立地是H，C1-10链烷酰基，C1-10链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，和其中Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷巯基，氰基和二甲胺基；Y’是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或联合Y形成3，4-亚甲二氧基；Y”是H，C1-4烷氧基或卤素；所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
R，R1和R2各自独立地是H，C1-8链烷酰基，C1-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者是可以被一个烷基或卤素任意取代的苯甲酰基；所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
R，R1和R2各自独立地是H，C1-8链烷酰基，C1-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者是可以被一个甲基，溴，氯或氟类任意取代的苯甲酰基；所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
在优选的实例中，栗籽豆精胺酯具有表1所示结构。
在MDL29270中R1是
在全部其它结构中R1是H
母核
更加优选的是栗籽豆精胺酯，其中R1是一个C1-8链烷酰基，C1-10链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者是可以被一个烷基或卤素类任意取代的苯甲酰基。
R1可以是一个C1-8链烷酰基，C1-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者是可以被一个甲基，溴，氯或氟类任意取代的苯甲酰基。
栗籽豆精胺酯可以选自：
(a)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-苯甲酸酯
(b)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-苯甲酸酯
(c)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(4-甲基苯甲酸酯)
(d)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-(4溴代苯甲酸酯)
(e)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6，8-二丁酸酯
(f)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-丁酸酯
(g)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(2-呋喃羧酸酯)
(h)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-(2，4-二氯苯甲酸酯)
(i)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(3-己烯酸酯)
(j)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-辛酸酯
(k)[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-戊酸酯
(l)O-新戊酰酯
(m)2-乙基丁酰酯
(n)3，3-二甲基丁酰酯
(o)环丙稀酸酯
(p)4-甲氧基苯甲酸酯
(q)2-氨基苯甲酸酯；和
(r)(a)-(q)中任一或全部的混合物
例如，黄病毒可以是黄病毒属或瘟病毒属中的一种病毒。
优选的实施例中，黄病毒是Hepacivirus(肝病毒属)的一种病毒。更优选的实施例中，肝病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。
其它黄病毒包括黄病毒属的一些成员(例如黄热病毒，登革热病毒，日本脑炎病毒和蜱媒脑炎病毒)，瘟病毒属的一些成员(例如牛病毒的腹泻病毒，典型猪霍乱病毒和边缘病病毒)，和黄病毒科一些仍未分类的成员(例如GB病毒A，B和C型)。
本发明另一方面，黄病毒为动物病毒，例如任意选自下列的虫害病毒，牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，典型猪热病毒，边缘病毒和猪霍乱病毒。
本发明还提供了一种上述栗籽豆精胺酯在制备用于预防或治疗黄病毒感染的药物中的用途。
因而，本发明关注一种用于治疗或预防黄病毒感染的药物的制备方法，特别是使用前述栗籽豆精胺酯的制备方法(比如，作为一种活性成分)。
治疗或预防优选用于上述病毒的感染，尤其是对丙型肝炎，登革热，日本脑炎，河谷脑炎，罗西奥病毒感染，西尼罗热，圣路易斯脑炎，森林脑炎，羊跳病毒感染，Powassan病毒感染，鄂目斯克出血热，森林出血热，牛腹泻，典型猪霍乱，边缘病和猪霍乱的治疗和预防。
本发明的药物也可包含栗籽豆精胺酯和与之联用(如，混合和包合)的附加治疗剂的。附加治疗剂可包含一种抗病毒化合物，如一种抗HCV药。更优选的是包括α干扰素和/或病毒唑的附加治疗剂。
因而，另一个方面，本发明提供了一种组合物，它含有前面任一权利要求述及的栗籽豆精胺酯和下列化合物：(a)抑制HCV结合和/或感染细胞的化合物，包括针对如HCV E1和/或E2蛋白的抗体(如，单克隆抗体)和葡萄糖胺多糖(如肝素的硫酸盐和苏拉明)；(b)抑制病毒RNA从病毒外壳中释放和抑制HCV基因产物功能的化合物，包括IRES抑制剂，蛋白酶(如丝氨酸蛋白酶)抑制剂，解旋酶抑制剂和病毒聚合酶/复制酶抑制剂；(c)干扰或影响到细胞复制功能的化合物，包括次黄苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂(如，病毒唑，霉酚酸和VX497)和糖蛋白化反应抑制剂，比如DNJ及其衍生物；(d)起到改变免疫功能的化合物(如胸腺素α和象α或β干扰素这样的干扰素；和(e)起到改善HCV感染的症状或影响的化合物(例如抗氧化剂，例如类黄酮)。
本发明还提供了一种组合物，它含有前面任一权利要求述及的栗籽豆精胺酯和用于治疗常见并发感染的化合物(如乙肝病毒，如象人免疫缺陷病毒1型、2型和人T细胞嗜淋巴细胞病毒1型、2型这样的人逆转录病毒)。这类化合物的例子包括核苷RT抑制剂(如拉米夫定(3TC)，齐多夫定，去羟肌苷，阿德福韦二匹伏酯和阿巴卡韦)，非核苷RT抑制剂(如奈韦拉平)和蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦，茚地那韦，利托那韦)。
上述附加治疗剂与本发明中的栗籽豆精胺酯可以一起使用。也可选择先后使用。
优选使用α干扰素(IFN-α)，尽管也可以使用其它干扰素(例如通过表达克隆的人干扰素基因制备出的干扰素)。
上述组合物还可任意含有一种药学上可接受的赋形剂。因而，本发明还关注一种含有上述组合物的药物组合物。
本发明的组合物优选用于预防和治疗，如在本文描述的任何一种治疗和预防方法中的应用。
另一方面，本发明提供了一种本发明提供了一种药物试剂盒，它基本成分中含有前面任一权利要求述及的栗籽豆精胺酯和下列化合物：(a)抑制HCV结合和/或感染细胞的化合物；(b)抑制病毒RNA从病毒外壳中释放和抑制HCV基因产物功能的化合物；(c)干扰或影响到细胞复制功能的化合物；(d)起到改变免疫功能的化合物和(e)起到改善HCV感染的症状或影响的化合物。
该试剂盒还含有用于治疗黄病毒病的指令(如在文中描述的黄病毒病)。
栗籽豆精胺酯和附加治疗剂可混装到同一剂型单元内。
本发明的组合物的栗籽豆精胺酯和附加治疗剂可以以一种补充剂或增效剂的方式起作用。
更优选的组合物和方法中既包含本发明的栗籽豆精胺酯，也包括治疗HCV感染的增效剂干扰素。
在任何一种上述药物组合物中，本发明的组合物或栗籽豆精胺酯允许以同一剂型单元的形式出现。
这样本发明也关注一种如上所述的试剂盒，该试剂盒中的栗籽豆精胺酯和附加治疗剂构成同一剂型单元。
发明详述
本发明使用的“黄病毒”一词意指涵盖黄病毒属的所有成员。
“一种药学上可接受的盐”的表述意指涵盖基础化合物与任何无毒的有机或无机酸形成的盐。
作为例子的适宜的成盐无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸，和耐酸金属盐，如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。作为例子的适宜的成盐有机酸包括单羧、二羧和三羧酸，比如，这类的酸有乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯乙烯酸、水杨酸，和2-苯氧基苯甲酸。其它适宜成盐有机酸还有一些磺酸类，如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。
盐和基础化合物可以以氢氧化物或完全无水物的形式存在。通过一些标准的技术来制备酸盐，比如通过把游离的碱溶于含有适当酸的水溶液或乙醇溶液，再通过蒸发溶剂分离出盐，或者通过把游离的碱加入有机溶剂反应然后直接分离出或浓缩溶液得到盐。
一般来说，本发明的化合物酸化得到的盐应是溶于水和各种亲水有机溶剂的晶体物质，与游离碱的形式相比，具有更高的熔点和提升的溶解度。
“一种药学上可接受的衍生物”的表述意指涵盖具有更强的抗水解能力和提升了亲脂性的酯的前体药物。这些前体药物可迅速通过胃肠道，在口服时提供一种“贮存效应”，有助于保持在目标部位(例如，肝)的活性药物浓度。
前述C1-14链烷酰基可以是带直链或支链的链或环，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环丙酰基，己酰基、辛酰基、癸酰基。
前述C1-14链烯酰基可以是带直链或支链的链或环，但至少有一个C-C单键。比如，丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、环丙酰基，己烯酰基、辛烯酰基、癸烯酰基。
前述C1-6烷氧酰基指的是甲氧乙酰基，乙氧乙酰基和丁氧乙酰基。
前述卤素具体指氟、氯、溴或碘。
前述C2-6链烷酰基指的是乙酰基，丙酰基、丁酰基、异丁酰基和己酰基。
不论单独或作为烷氧基，烷基磺酸基或烷基巯的一部分，前述C1-4烷基指的是最多带有4个碳原子的直链或支链的烷基。各种这类的基团有甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丁氧基，甲基磺酸基，乙基磺酸基，甲基巯基和乙基巯基。
前述的苯基(C2-6链烷酰基)苯乙酰基和苯丙酰基。
前述各种萘羰基，吡啶羰基，硫代苯羰基和呋喃羰基包括各种位置的异构体，如萘-1-羰基，萘-2-羰基，烟酰，异烟酰，N-甲基-二氢-吡啶-3-羰基，硫代苯基-2-羰基，硫代-3-羰基，呋喃-2-羰基和呋喃-3-羰基。这里萘基，吡啶基，硫代苯基和呋喃基还可按上述指示被任意取代。
本发明优选的化合物中R，R1和R2为1或2链烷酰基，链烯酰基，或苯酰基，其中苯酰基可被前述Y，Y’和Y”取代，尤其是一个C1-4链烷酰基或被一个烷基或卤素取代的苯酰基。
更优选的是如分子式1所示的化合物，其中R，R1和R2之一是链烷酰基或苯酰基，尤其是一个C1-8链烷酰基，C1-18链烯酰基或被一个烷基或卤素取代的苯酰基，其余为H。
更优选的是那些如分子式1所示的化合物，其中R，R1和R2之一是一个C1-8链烷酰基，C1-8链烯酰基，或一个可被一个烷基或卤素，尤其是被一个甲基，溴、氯或碘基取代的苯酰基，其余为氢。
最优选的是如分子式1所示的化合物，其中R1是一个C1-8链烷酰基，C1-8链烯酰基或被一个烷基或卤素任意取代，尤其是被一个甲基，溴，氯或氟基任意取代，最好是对位取代的苯酰基，R和R2是H。
本发明的酯通过栗籽豆精胺与氯酸和酸酐的惰性溶剂溶液反应来制备。这类卤化物可以是氯化物或溴化物，酸酐包括混合酸酐。控制所使用的卤酸或酸酐的相对量，溶剂的相对量，温度和反应时间以使得酰化的羟基数量最少。
使用相对多的溶剂以稀释反应物和抑制所形成的高度酰化物的数量。溶剂优选施可溶解反应物但不与之发生反应。
反应更优选地是在有叔胺的情况下进行，这些叔胺参与反应并移去反应过程中产生的一切酸。叔胺可以被加入混合物中使用或大量加入作为溶剂使用。
优选的是，反应时用冰浴冷却，冷却时间大约16小时，使单酯的反应时间延长，比如延长至七天，直至需要的双酯形成。实际上，反应可在较高温度下进行，在涉及反应的各种因素被较好控制的时候可以加热。
当反应如期进行时，反应最终得到的混合物中仍含有相当数量未反应的栗籽豆精胺。未反应物质可以从反应混合物中还原，回收并在随后的反应中使用，以提高栗籽豆精胺转化为酯的总量。当反应在有利于分离出单酯的条件下进行时回收栗籽豆精胺尤其重要。
一般来说上述步骤可以得到6-或7-单酯或6，7-或6，8-双酯。通过适当阻断基团的作用可以得到其它异构体。例如，栗籽豆精胺酯与2-(二溴甲基)苯甲酰氯反应得到6，7-双酯。双酯与适当的酸卤或酸酐反应得到相应的8-酯。两个保护基在在使用吗啉和氢氧离子水解甲酸基苯甲酸酯后，很容易通过两个二溴甲基到甲酸基的转化除去(使用高氯酸盐和溶于丙酮水溶液的2，4，6-三甲基吡啶)。
所示步骤可通过类似途径得到酯异构体。
在1，8-O-异亚丙基栗籽豆精胺或1，8-环亚甲基栗籽豆精胺，及标准酯化步骤中的氯酸的参与下，反应倾向于几乎只生成6-酯。在酸，比如4-甲苯磺酸的作用下可除去上述异亚甲基和环亚甲基。自行获得的起始缩酮化合物形成栗籽豆精胺6，7-联苯甲酸酯。联苯甲酸酯与2-甲氧基丙稀或1-甲氧基环己烯和酸反应以引入1，8-O-异亚丙基或1，8-O-环亚己烯基团，通过碱的水解，如氢氧化钠水解，或通过催化条件下与醇钠或醇钾的酯交换反应除去两个苯甲酸酯基团。
医疗应用
本发明可应用于医疗方面，比如用于治疗或预防的方法。包括用于兽医的方法。
这里用到的“一种治疗黄病毒感染的方法”指的是对感染了黄病毒的患者(人或动物)的治疗。治疗的方法涉及给予所说的患者一种本发明中抗病毒有效量的组合物或药物。
这里用到的“黄病毒感染”指的是任何一种涉及到黄病毒残留于患者的细胞或身体里的状态或情况(由其引起，因其恶化，或表征为)。
这里用到的“患者”指的是哺乳类动物，比如人，羊，马，牛，猪，狗，猫和老鼠。
制剂方面
本发明使用到的药物可以通过口服或非消化道途径给药，包括静脉内，肌肉内，腹膜内，皮下，真皮下，空气途径(气雾剂)，直肠和局部(包括口腔和舌下)给药。
栗籽豆精胺酯的给药量可以根据使用的特殊剂量单位，治疗的时期，患者的年龄和性别，无序治疗的特征和程度，和所选用的特殊栗籽豆精胺酯而发生很大变化。
还有，栗籽豆精胺酯可以和其它已知在黄病毒感染治疗中有用的药剂(参见上文)联用，在这样一些例子中，它的剂量可作相应调整。
在合用本发明的栗籽豆精胺酯前体药物衍生物时，因为这些衍生物表现出更强的抗水解能力和更高的亲脂性，所以可以使用较小的剂量。正如前面解释的那样，这些前体药物可迅速通过胃肠道，在口服时提供一种“贮存效应”，有助于保持在目标部位(例如，肝)的活性药物浓度。
因而，一般来说，栗籽豆精胺酯的有效给药量范围在大约15mg/kg至500mg/kg之间。每单位剂量应含有25至500mg的栗籽豆精胺酯，一天服用一次或多次。栗籽豆精胺酯可附加一种药物载体，以常规单位剂型的形式给药，如口服，非消化道或局部给药，具体描述如下。
优选的给药途径是口服给药。一般来说，合适的剂量范围是服用者每天每公斤体重0.1至300mg，优选6至150mg，最优选15至100mg。
优选的给药剂量是这样的，每天以适当的间隔小剂量给药二次、三次、四次、五次或六次或更多。在这里，小剂量给药以单位剂型的形式出现，例如，每单位剂型含有活性成分10-1500mg，更优选是20-1000mg，最优选50-700mg。
剂型方面
本发明药物组合物可以含有一种药学上可接受的赋型剂。可以使用任意适当的赋型剂，例如惰性稀释剂，分解剂，粘合剂，润滑剂，甜味剂，香味剂，着色剂，防腐剂。适用的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，和乳糖，同时分解剂可以是玉米淀粉和褐藻酸。粘合剂可包括淀粉和明胶，同时如果使用润滑剂，一般是硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。
该药物组合物可以以任何合适的形式出现，例如可包括片剂，酏剂，胶囊剂，溶液剂，混悬剂，粉末剂，颗粒剂和气雾剂。
该药物组合物可以采用部分试剂盒的形式，试剂盒中含有本发明的组合物和使用的指令和/或一个剂型单元中不同成分的复合。
口服用片剂可包括活性成分和药学上可接受的赋型剂，例如惰性稀释剂，分解剂，粘合剂，润滑剂，甜味剂，香味剂，着色剂，防腐剂。适用的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，和乳糖，同时分解剂可以是玉米淀粉和褐藻酸。粘合剂可包括淀粉和明胶，同时如果使用润滑剂，一般是硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可以用单硬脂酸甘油或双硬脂酸甘油包衣，以延长在消化道内的分解时间。
口服用胶囊可包括硬胶囊和软胶囊，硬胶囊中是活性成分混合固体稀释剂，软胶囊中是活性成分混合水或油，油可以是花生油、液体石蜡或橄榄油。
直肠给药剂型以栓剂的形式出现，栓剂有一个适当的基质，其中含有如可可脂或水杨酸盐。
适于阴道给药的制剂可呈阴道环、阴道塞、软膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷射剂，它们除了含活性成分外还含有本领域已知合适的载体。
对于肌内注射剂，腹膜内注射，皮下注射和静脉内注射用剂型，本发明的化合物一般表现为无菌水溶液或混悬液，缓冲调节至一个适当的pH值和等渗压。
适当的水溶性溶媒有Ringer溶液和等渗的氯化钠溶液。根据发明内容，水溶性混悬剂可包括悬浮剂，如纤维素衍生物，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮和黄芪胶，和一种润湿剂，如卵磷脂。水溶性混悬液用的适宜的防腐剂包括乙基和n-丙基p-羟基苯甲酸。
本发明的化合物也可以一种脂质体的形式出现。
为了口服，栗籽豆精胺酯可以被制成固体或液体制剂，如胶囊，丸剂，片剂，药片，锭剂，融合剂，粉末剂，颗粒剂，溶液剂，混悬剂，分散剂或乳剂(这里的溶液剂，混悬剂，分散剂或乳剂可以是水溶性，也可以是非水溶性)。固体单位剂型可以是胶囊剂，具有常见的硬或软明胶类外壳，含有如表面活性剂，润滑剂，和惰性填充剂，如乳糖，蔗糖，磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施例中，本发明的化合物可以加入一些常规的辅料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉来压片，压片时还可加入粘合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉，或明胶，还可加入崩解剂以助于片剂服用后的崩解和溶解，这一类的崩解剂有马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉，和瓜尔胶，还可加入润滑剂以利于提高片剂制粒时的流动性和阻止压片材料在模具和冲床上的粘着，这类的润滑剂有滑石粉、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌，还可加入色素，着色剂，和香味剂以利于提高片剂的外观质量并使患者易于接受。
对于口服液体剂型来说，适用的赋型剂包括稀释剂，如水和醇，醇类有乙醇，苯甲醇，和聚乙烯醇，可以包括也可以不包括附加剂如表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。
本发明的栗籽豆精胺酯衍生物还可以通过非消化道给药，即皮下注射，静脉内注射，肌内注射和腹膜内注射给药。
在这些例子里，药物以注射剂剂型出现，其中化合物溶于一种生理上可接受的稀释剂和药学上可接受的载体，这些稀释剂和载体可以是一种无菌液体或液体混合物。适用的液体可以是水，盐水，液体葡萄糖和相应糖溶液，也可以是一种一元醇(如乙醇，异丙醇，或十六烷醇)，二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)，甘油缩酮(如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)，醚(聚乙二醇400)，一种油，一种脂肪酸，一种脂肪酸酯或甘油酯，或一种酰化脂肪酸甘油酯，可以包括或不包括一种药学上可接受的表面活性剂(如一种皂化剂或一种去污剂)，悬浮剂(如胶质，卡波沫，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其它药物佐剂。在本发明非消化道给药剂型的制备中使用的油的例子有石油，动物，植物，或合成油，例如，花生油，豆油，种子油，棉籽油，玉米油，橄榄油，石蜡和矿物油。
合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适用的脂肪酸酯是油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。
合适的皂化剂包括脂肪酸的碱金属盐，铵盐，和三乙醇铵盐，适用的去污剂包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烃基卤化铵，烷基卤化吡啶，和醋酸烷基铵；阴离子去污剂，如烷基，芳基，和石蜡磺酸盐，烷基，石蜡，乙醚，和单甘油酯硫酸盐，和硫代琥珀酸盐；中性去污剂，如脂肪铵氧化物，脂肪酸链烷酰铵，和聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物；和两性去污剂，如烷基-β-氨基丙酸盐，和2-烷基咪唑季铵盐，和混合物。
本发明的非消化道给药的组合物通常含有大约0.5％至大约25％重量比的如分子式1所示的栗籽豆精胺酯衍生物。可以方便地使用一些防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除注射时的刺激，该组合物可包括一种中性表面活性剂，其HLB值应在12-17之间。在这类剂型中，表面活性剂的重量比占大约5％至大约15％。表面活性剂可以是具有上述HLB值的单一成分，也可以是两种或两种以上具有上述HLB值的成分的混合物。非消化道给药剂型中用的表面活性剂的例子有聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，如山梨聚糖单油酯和大分子量的环氧乙烷的疏水基加成物，是通过丙稀氧化物和丙稀乙二醇的缩和反应制成。
本发明的栗籽豆精胺酯衍生物也可局部给药，此时，载体中应含有适当的溶剂、软膏或胶体的基质。该基质中可包括一种或多种下述成分，比如：石油、羊毛脂、聚乙烯甘油，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和醇，乳化剂和稳定剂。局部给药剂型中栗籽豆精胺酯或其药学上的盐的浓度在大约0.1％至10％w/v之间(重量体积比)。
下面将结合实施例描述本发明，这些实施例纯作举例用，而不是用作任何限定。
实施例
细胞，病毒，抑制剂
MDBK细胞(NBL-1)(ATCC CCL22)取自牛肾，可用的引起细胞病变的BVDV(NADL病毒株)(ATCC VR-534)取自美国典型菌种保藏中心(ATCC)。
MDBK细胞在DMEM中维持(Sigma，Poole，Dorset)，补充以10％FCS，2mM L-谷氨酸盐，50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素。
6-O-丁酰栗籽豆精胺酯(Bucast；Celgosivir，VIR-222；MDL28，574A)按已有方法合成(Liu，P.S.Hoekstra，W.J.and King，C.H.R.(1990).Synthesis of potent anti-HIV agents：estersof castanospermine.Tetrahedron Lett.31：1535-1549)，并由Aventis得到(之前已知的是Marion Merrell Dow)。栗籽豆精胺(1S，6S，7R，8R，8aR-16，7，8吲嗪四醇)按现有技术从Moreton BayChestnut，Castanospermum australe的种子中分离出，见(Liu，P.S.and Rhinehart，B.L.(1986).栗籽豆精胺酯的分离及其抗糖尿病用途。欧洲专利EP0202661)，也可从Aventis中获得。N-丁基-脱氧野尻霉素(N-丁基-DNJ)和N-壬基-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)从加拿大多伦多化学研究所(Toronto Research Chemicals，Canada)购得。Bucast，栗籽豆精胺酯和N-丁基-DNJ溶于水中制成100mM贮备液。NN-DNJ溶于二甲亚砜中制成100mM贮备液。贮备液在零下20摄氏度下保存。
噬菌斑抑制试验
MDBK细胞接种于6-孔细胞培养皿(NunclonTM，Nunc，Denmark)允许生长汇合。细胞在热磷酸盐缓冲液(PBS)中洗两次，然后感染BVDV NADL(150pfu/孔)，BVDV NADL(150pfu/孔)溶于含有1％的马血清和1mM氯化镁的0.25ml PBS。细胞培养皿在37℃、5％的CO2条件下培养一个小时，每15-20分钟摇晃一次。病毒接种移至用DMEM稀释后的3.0ml 0.5％低胶化温度的琼脂糖覆层，所用DMEM中加入了5％马血清，2mM L-谷氨酸盐，50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素，其中含有或不含有不同浓度的受试化合物。琼脂糖允许在室温下固化15分钟，然后在37℃、5％的CO2条件下培养。培养三天后，加1.5ml 10％的甲醛溶液覆盖于琼脂覆层上以固定细胞。轻轻地从小孔移去琼脂，将细胞在室温下用0.3％的甲基蓝PBS溶液染色10分钟。移去多余的染料，细胞用PBS冲洗干净而不是烘干培养皿，然后在显微镜下计算菌斑数量。根据菌斑平均数对化合物浓度log值的函数标定量效曲线。再用直线回归计算半数抑菌浓度(IC50)。
XTT致细胞病变法
将MDBK细胞植入96孔细胞培养板(Costar
3596，CorningIncorp.，USA)，使其长到铺满。用热碱金属磷酸盐缓冲液(PBS)将细胞冲洗两次，然后在100μl的DMEM中用BVDV NADL(100pfu/孔)进行感染，所使用的DMEM中加入了5％马血清，2mM L-谷氨酸盐，50U/ml青霉素and 50μg/ml链霉素。一些被模拟感染的细胞作为对照品。继续使用100μl上述组成的DMEM进行实验，但是在每个孔中都要加入或不加不同浓度的测试化合物。每三组细胞使用一个化合物浓度。经化合物平行处理过的未感染的细胞用于评价细胞毒性。培养板在37℃用5％CO2孵化。6天后，在每个孔中加入25μl 1mg/ml的2，3-双-[2-甲氧基-4-硝基-5-硫代苯基]-2H-四唑-5-羧基苯胺(XTT)/25μm吩嗪甲基硫酸盐(PMS)溶液(XTT和PMS均购自Sigma，Poole，Dorset，UK)，并将培养板在37℃用5％CO2孵化2小时。在450nm处测定吸先度。以吸光度的值为0.D与化合物浓度的对数作图，并计算出半数抑制浓度(IC50)。
抗病毒活性
采用噬斑还原法对MDBK细胞进行实验，栗籽豆精胺和Bucast均会抑制BVDV斑的形成，栗籽豆精胺和Bucast的剂量随不同种类的细胞而定(见图1)。依照以前的记录，Bucast用于抗人类免疫缺陷病毒(HIV)的有效率大约是栗籽豆精胺的13倍。Bucast的IC50平均值是16.25μM±7.5μM，与之相比，栗籽豆精胺的IC50平均值是216.6μM±55.0μM(表2)。
表2
用噬菌斑抑制试验测定的a-葡萄糖苷酶I抑制剂抗-BVDV活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 平均IC<sub>50</sub>(μM)±SD | CC<sub>50</sub>(μM) |
| Bucast | 10，10，20，25 | 16.25±7.5 | ＞1000 |
| 栗籽豆精胺 | 180，190，280 | 216.6±55.0 | ＞1000 |
| N-丁基-DNJ | ＞300，250 | ＞300 | |
| N-壬基-DNJ | 90，120 | 105 | 毒性@300 |
通过对单层细胞的微观检验发现当浓度达到1000μM时没有明显的细胞毒性。在噬斑还原平行实验中，a-葡萄糖苷酶I抑制剂N-丁基-DNJ和N-壬基-DNJ的浓度分别大于＞100μM和＞300μM时，仅仅显示出部分抑制作用。N-壬基-DNJ的浓度为300μM时会有明显的细胞毒性。
用XTT致细胞病变法测定a-葡萄糖苷酶I抑制剂的抗-BVDV作用和细胞毒性的平行实验中出现了相同的结果。如图2所示，Bucast和栗籽豆精胺均可以保护MDBK细胞使其不会受病毒感染而导致细胞死亡，同时对经过处理的未被感染的细胞无细胞毒性。在相同的实验中，N-丁基-DNJ或N-壬基-DNJ均对BVDV细胞的病理效应没有任何保护作用。同时通过以前的噬斑还原实验观测，N-丁基-DNJ没有细胞毒性，N-壬基-DNJ对于MDBK细胞有明显的毒性。计算所得的N-壬基-DNJ的50％细胞毒性浓度为120μM。采用大约0.01的多重感染(MOI)，在细胞毒性实验中Bucast和栗籽豆精胺的IC50平均值分别是36μM±22μM和400μM(表3)。
表3
通过XTT致细胞病变法测定的a-葡萄糖苷酶I抑制剂的抗-BVDV活性
和细胞毒性
| 化合物 | *IC<sub>50</sub>(μM) | CC<sub>50</sub>(μM) |
| Bucast | 60，30，70，40，60平均＝52±16.43 | ＞300 |
| 栗籽豆精胺 | 300，500平均＝400 | ＞1000 |
| N-丁基-DNJ | ＞300，＞1000 | ＞1000 |
| N-壬基-DNJ | 60，＞100 | 120 |
*MOI＝0.01
在一个实验中，N-壬基-DNJ显示一定的抗病毒活性，但是选择性指数只有2-倍。
病毒的MOI对Bucast抗-BVDV活性的影响研究显示，当病毒：细胞的比例较低时，它更有效(见图3和表4)。
表4
通过XTT致细胞病变法测定的经不同的多重感染后的Bucast和N-
丁基-DNJ的抗-BVDV活性
当使用低MOI时N-丁基-DNJ具有一定的抗病毒作用，但是这种抑制作用的强度比Bucast低10-倍。
XTT致细胞病变法用于测定人类白细胞干扰素(α干扰素)抑制MDBK细胞发生BVDV病变的能力，并证实了IC50值是每孔1.3干扰素拮抗单位(IRU)。进一步试验证实，当Bucast和干扰素α联合使用时，干扰素α的IC50值会减小。同样，Bucast的IC50值也会减小。联合指数(CI)通过Suhnel公式计算得出(抗病毒研究，13，23-40)。
Cl值小于1表示协同增效作用，小于0.8被认为是统计意义上的显著性结果。α干扰素和Bucast的联用所产生的Cl值的范围从0.28到0.46。因此这些结果显示α干扰素和Bucast联用具有协同增效作用。
这些数据在表5中作了总结。
表5
通过XTT致细胞病变法测定Bucast和干扰素α联用的抗BVDV活性
| 固定药物浓度 | IC<sub>50</sub> | 组合指数(CI) |
| 干扰素α(IRU/孔) | Bucast(uM) | |
| 0.5 | 3 | 0.46 |
| 0.25 | 4 | 0.28 |
| 0.125 | 13 | 0.37 |
| 0 | 52±16.43 | |
| Bucast(μM) | 干扰素α(IRU/孔) | |
| 10 | 0.12 | 0.3 |
| 5 | 0.22 | 0.28 |
| 0 | 1.3 |
等价方式
前面的详细描述优选体现在本发明的实施例中。
在考虑了这些描述后，实际操作中各种修改和变化对本领域普通技术人员来说都是显而易见的，所有这些修改和变化均落在所附的权利要求范围内。
Claims (38)
1、下式栗籽豆精胺酯或它们的药学上可接受的盐或衍生物在生产治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途：
其中R，R1，R2各自独立地是H，C1-34链烷酰基，C2-14链烯酰基，环己烷羰基，C1-8烷氧乙酰基，
被甲基或卤素任意取代的萘羰基；苯基(C2-6链烷酰基)，其中苯基被甲基或卤素任意取代；肉桂酰；被甲基或卤素任意取代的吡啶羰基；被C1-10烷基任意取代的二氢吡啶羰基；被甲基或卤素任意取代的噻吩羰基；或者被甲基或卤素任意取代的呋喃羰基；
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷巯基，氰基或二甲氨基；
Y’是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或联合Y形成3，4-亚甲二氧基；
Y”是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或卤素；其中所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
2、根据权利要求1的用途，其中R，R1和R2各自独立地是H，C1-10链烷酰基，C2-10链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或
其中Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷巯基，氰基和二甲胺基；Y’是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素或联合Y形成3，4-亚甲二氧基；Y”是H，C1-4烷氧基或卤素；其中所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
3、根据权利要求1的用途，其中R，R1和R2各自独立地是H，C1-8链烷酰基，C2-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者被一个烷基或卤素任意取代的苯甲酰基；其中所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
4、根据权利要求2的用途，其中R，R1和R2各自独立为氢，C1-8链烷酰基，C2-8链烯酰基，C1-8烷氧基乙酰基，或被烷基或卤素任意取代的苯甲酰基；其中R，R1和R2中至少一个，但最多两个是氢。
5、根据权利要求1的用途，其中R，R1和R2各自独立地是H，C1-8链烷酰基，C2-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者被一个甲基、溴、氯或氟基任意取代的苯甲酰基；其中所选的R，R1和R2中至少一个，最多两个是H。
6、根据权利要求1所述的用途，其中R1是C1-8链烷酰基，C2-10链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者被一个烷基或卤素任意取代的苯甲酰基。
7、根据权利要求1所述的用途，其中R1是C1-8链烷酰基，C2-8链烯酰基，C1-8烷氧乙酰基，或者被一个甲基、溴、氯或氟基任意取代的苯甲酰基。
8、根据权利要求1所述的用途，其中的栗籽豆精胺酯选自：
(a)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-苯甲酸酯
(b)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-苯甲酸酯
(c)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(4-甲基苯甲酸酯)
(d)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-(4溴代苯甲酸酯)
(e)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6，8-二丁酸酯
(f)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-丁酸酯
(g)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(2-呋喃羧酸酯)
(h)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇7-(2，4-二氯苯甲酸酯)
(i)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(3-己烯酸酯)
(j)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-辛酸酯
(k)[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-戊酸酯
(l)0-新戊酰酯
(m)2-乙基丁酰酯
(n)3，3-二甲基丁酰酯
(o)环丙酰酯
(p)4-甲氧基苯甲酸酯
(q)2-氨基苯甲酸酯；和
(r)(a)-(q)中任一或全部的混合物。
9、根据权利要求1的用途，其中栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-丁酸酯。
10、根据权利要求1所述的用途，其中的栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-苯甲酸酯。
11、根据权利要求1的用途，其中栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-戊酸酯。
12、根据权利要求1的用途，其中栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(2-呋喃羧酸酯)。
13、根据权利要求1的用途，其中的黄病毒科是一种瘟病毒，一种黄病毒，或一种肝病毒。
14、根据权利要求13的用途，其中的肝病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。
15、根据权利要求13的用途，其中黄病毒科选自黄热病毒，登革热病毒，日本脑炎病毒和森林脑炎病毒。
16、根据权利要求1的用途，其中黄病毒科是一种动物病毒。
17、根据权利要求16的用途，其中的动物病毒选自牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，典型猪热病毒和边缘病病毒。
18、根据权利要求1的用途，其中治疗或预防黄病毒科感染是预防或治疗选自下列的疾病：
丙型肝炎；
黄热；
登革热；
日本脑炎；
河谷脑炎；
罗西奥病毒感染；
西尼罗热；
圣路易斯脑炎；
森林脑炎；
羊跳病毒感染；
Powassan病毒感染；
鄂目斯克出血热；
森林出血热；
牛腹泻；
典型猪霍乱；和
边缘病。
19、根据权利要求1的用途，其中预防或治疗黄病毒科感染为治疗或预防丙型肝炎病。
20、一种组合物，它含有权利要求1-12中任一项述及的栗籽豆精胺酯和一种附加治疗剂，该附加剂选自：
(a)一种抑制HCV结合和/或感染细胞的化合物；和/或
(b)一种抑制病毒RNA从病毒外壳中释放或抑制HCV基因产物功能的化合物；和/或
(c)一种干扰或影响到细胞复制功能的化合物；和/或
(d)一种起到改变免疫作用的化合物；和/或
(e)一种起到改善HCV感染的症状或效果的作用的化合物。
21、权利要求20所述的组合物，其中栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8a β)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-丁酸酯。
22、根据权利要求20或21的组合物，其中干扰病毒复制的化合物(c)是次黄苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂。
23、根据权利要求22的组合物，其中次黄苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂是病毒唑。
24、根据权利要求20或21的组合物，其中改变免疫功能的化合物(d)是干扰素。
25、根据权利要求24的组合物，其中干扰素是α干扰素(IFN-α)。
26、根据权利要求20-25中任一项的组合物，其中还包括一种药学上可接受的赋型剂。
27、根据权利要求20-25中任一项所述的组合物在生产用于治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。
28、根据权利要求27的用途，其中黄病毒科感染为丙型肝炎病毒感染。
29、一种药物试剂盒，它含有权利要求1-12中任一项述及的栗籽豆精胺酯和任一或全部在权利要求20(a)-(e)中述及的附加治疗剂。
30、权利要求29的试剂盒，其中栗籽豆精胺酯为[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇6-丁酸酯。
31、权利要求29或30的试剂盒，其中附加治疗剂为次黄苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂。
32、权利要求31的试剂盒，其中次黄苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂是病毒唑。
33、权利要求29或30的试剂盒，其中附加治疗剂为干扰素。
34、权利要求33的试剂盒，其中干扰素是IFN-α。
35、根据权利要求29-34中任一项的试剂盒，其中栗籽豆精胺酯和/或附加治疗剂在同一剂型单元中。
36、根据权利要求29-34中任一项的试剂盒，其中还含有用于治疗黄病毒病的指导。
37、根据权利要求36的试剂盒，其中的黄病毒科病选自：
丙型肝炎；
黄热；
登革热；
日本脑炎；
河谷脑炎；
罗西奥病毒感染；
西尼罗热；
圣路易斯脑炎；
森林脑炎；
羊跳病毒感染；
Powassan病毒感染；
鄂目斯克出血热；
森林出血热；
牛腹泻；
典型猪霍乱；和
边缘病。
38、根据权利要求36的试剂盒，其中黄病毒科病为丙型肝炎。
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