CN107998400B - 一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用，所述药物组合物包括生物素和20S蛋白酶体抑制剂，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。本发明通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率及脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染有一定的治疗效果。本发明还采用一种基于感染黄病毒属病人的基因表达数据的个性化用药方法，对以上组合药物的有效性进行鉴定，最终结果显示，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染具有显著的治疗效果。

Description

一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用。
背景技术
黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)为有包膜的单股正链RNA病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染。黄病毒属病毒包括约70种病毒，其中大多数为人兽共患传染病的病原体，如日本乙型脑炎病毒(Japaneseencephalitis virus，JEV)、西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)、黄热病毒(Yellowfevervirus，YFV)、登革病毒(Dengue virus，DENV)1-4型和寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)等。
黄病毒属病毒的基因为单股正链RNA，长约11kb，其5’端和3’端各有一段非编码区(UTR)，5’端有一个甲基化帽子结构，3’端则不含多聚腺苷酸(polyA)尾。该类病毒能够编码十种蛋白，包括病毒颗粒的结构蛋白(C、M/prM和E)和非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。成熟的黄病毒直径40-60nm，核酸位于病毒的中心，衣壳蛋白包绕着核酸，排列成对称的二十面体结构，衣壳外面为病毒包膜。
黄病毒属病毒感染可引起发烧、头痛、关节痛、结膜炎和皮疹瘙痒等症状，严重时还会引起感染者死亡。近年来，随着全球气候的变化，黄病毒属病毒的分布在全球范围内逐步扩大，同时，由于病毒基因某些位点的突变使其适应新的传播媒介，黄病毒属病毒的感染呈现出进一步蔓延的趋势。目前，缺乏针对黄病毒属病毒的疫苗，研发抗黄病毒属病毒感染药物的需求日益迫切。
硼酸类20S蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米和埃沙佐米。硼替佐米(Bortezomib)的CA登记号为179324-69-7，其化学名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，是一种硼酸二肽，是20S蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂，其作用于错误折叠蛋白的降解；埃沙佐米的CA登记号为1072833-77-2，其化学名为B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，能够抑制胰凝乳蛋白酶20S蛋白酶体β5亚单位的活性；卡非佐米为环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂，其CA登记号为868540-17-4，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是一种四肽基还氧骨架蛋白酶体抑制剂，主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶，临床上将以上几种药物用于治疗多发性骨髓瘤。生物素，又名维生素H，属维生素B族，是维持人体自然生长发育和正常人机能健康的必需维生素；有证据表明，生物素能够增强机体的免疫反应和抗感染能力。目前，尚无将硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂和生物素组合用于治疗黄病毒属病毒感染的先例。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种药物组合物，为黄病毒属病毒感染治疗的临床用药提供了新的选择。
本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用，有针对性地治疗黄病毒属病毒感染。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种药物组合物，所述药物组合物包括20S蛋白酶体抑制剂和生物素，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类20S蛋白酶体抑制剂或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。
本发明通过构建乙型脑炎易感基因的互作网络，结合药物-靶标数据库信息，将筛选到的多靶标药物生物素与硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂联用，以增强硼酸类和环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂对黄病毒属病毒感染的治疗效果。本发明的药物组合物，能够有效治疗黄病毒属病毒感染，为临床用药提供了新的选择。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述20S蛋白酶体抑制剂与生物素的重量比例为1:2.5～1:10。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂与生物素的重量比例为1:10。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂与生物素的重量比例为1:2.5。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂为如下(a)或(b):
(a)硼替佐米或其药学上可接受的盐；
(b)埃沙佐米或其药学上可接受的盐；
所述环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂为卡非佐米或其药学上可接受的盐。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物的剂型为注射液、口服液或胶囊剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述黄病毒属病毒包括日本乙型脑炎病毒、登革病毒、寨卡病毒、黄热病毒或西尼罗病毒。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述登革病毒包括DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。
相比现有技术中的方案，本发明的优点在于：
本发明通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率、临床症状及脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，在存活率、临床症状及脑组织病变等方面，生物素与硼酸类和环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂联用，能够增强硼酸类和环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂对黄病毒属病毒感染的治疗效果。本发明还采用一种基于感染黄病毒属病人的表达数据的个性化用药方法，对以上组合药物的有效性进行鉴定，最终结果显示，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染具有显著的治疗效果。本发明的药物组合物，能够有效治疗黄病毒属病毒感染，为临床用药提供了新的选择。
附图说明
图1是生物素和硼替佐米联用对JEV感染小鼠存活率的影响。
图2是生物素和硼替佐米联用对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。
图3是生物素和卡非佐米联用对JEV感染小鼠存活率的影响。
图4是生物素和卡非佐米联用对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。
图5是生物素对JEV感染小鼠存活率的影响。
图6是生物素对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
基于本实验室的药物发现新技术，以PheWAS所得致病基因打分作为初始热度，结合PPI网络，基于HotNet2算法构建致病基因互作网络(专利申请号：2017109173122)。从构建的致病基因互作网络出发，通过查询药物-靶标数据库找到靶向同一子网络的多靶标药物，靶向20S蛋白酶体的药物，初步获得对日本乙型脑炎病毒有潜在治疗活性的药物—硼替佐米、埃沙佐米、卡非佐米和生物素。
硼替佐米的化学名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，其化学结构式如式Ⅰ所示；埃沙佐米的化学名为B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，其化学结构式如Ⅱ所示；卡非佐米的化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，其化学结构式如Ⅲ所示；生物素的化学结构式如Ⅳ所示。
Figure BDA0001522398170000041
Figure BDA0001522398170000051
实施例1
作为本发明所述的药物组合物的一种实施例，本实施例的药物组合物为：药物组合包括硼替佐米与生物素，硼替佐米与生物素的重量比例为1:10。
本实施例中的硼替佐米可替换为其它的硼酸类20S蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米药学上可接受的盐、埃沙佐米或其药学上可接受的盐。
实施例2
作为本发明所述的药物组合物的一种实施例，本实施例的药物组合物为：药物组合包括卡非佐米与生物素，卡非佐米与生物素的重量比例为1:2.5。
本实施例中的卡非佐米可替换为其它的环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米药学上可接受的盐。
本发明涉及的药物可以制备为任何形式，例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、注射液或口服液。
本发明的药物可进一步包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂，这些载体将适当配制以便于给药，药学上可接受的稀释剂可以为水、林格氏液、缓冲盐水；药学上可接受的载体为葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸钠、吐温、琼脂、碳酸钙、淀粉类及其衍生物、纤维素及其衍生物中的至少一种。
实施例3生物素与硼替佐米组合在治疗感染日本乙型脑炎病毒的小鼠中的应用
一、建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠模型
1、实验材料：
(1)实验动物：四周龄Balb/c雌鼠。
(2)毒株：JEV P3株.
(3)其他试剂：
1)0.01M PBS缓冲液：称取NaH2PO4 0.593g，Na2HPO4 5.802g，NaCl 17.0g，去离子水(ddH2O)定容至2L，室温保存备用。
2)DMEM基础培养基：DMEM粉末一瓶，称取NaHCO3 3.7g，HEPES 5.95g，加入800mLddH2O，充分搅拌溶解，定容至1000mL，0.22μm滤器过滤除菌，4℃保存备用。
2、实验步骤
小鼠腹腔注射106PFU乙脑病毒，对照组小鼠腹腔注射同等剂量的DMEM培养基。在随后的时间里，观察并记录小鼠临床表现与死亡数量。
3、实验结果
在攻毒后的5-14天里，部分感染日本乙型脑炎病毒的小鼠死亡，且表现出瘫痪、划水、全身颤抖等临床症状。在感染后第6天症状最为严重，而在感染23天后基本恢复。
二、生物素和硼替佐米联用对感染日本乙型脑炎病毒的小鼠的治疗效果评价(一)实验药品
1、硼替佐米，性状：白色粉末，使用方法：使用2％DMSO+30％PEG300+ddH2O溶解，静脉注射。
2、生物素，性状：白色粉末，使用方法：5％DMSO+30％PEG+ddH2O溶解，口服给药。
(二)具体实验步骤
1、动物实验分组与收样
四周龄Balb/c雌鼠分为四组：PBS组(空白对照组，15只)、硼替佐米组(药物参照组，15只)、生物素和硼替佐米组(药物参照组，15只)、JEV组(P3株感染组，15只)、JEV+硼替佐米组(P3株感染治疗组，15只)、JEV+生物素和硼替佐米组(P3株感染治疗组，15只)。
小鼠腹腔注射106PFU乙脑病毒，在接毒第1、2、4、6、8、10、12天，将硼替佐米和生物素按1:10的比例进行配比，分别尾静脉注射0.5mg/kg的硼替佐米和口服5mg/kg的生物素。观察并记录小鼠的死亡数量。
在病毒感染后第6天与第23天收样。每组3只取脑组织匀浆，另取2只进行石蜡包埋，剩余10只用于统计死亡率。
2、脑组织固定与包埋，HE染色检测小鼠脑组织的病理症状
用颈椎脱位法处死小鼠，置70％乙醇中浸泡3-5min，取出后消毒颈背处皮肤，无菌取出脑组织，于基础DMEM中清洗一次，沿正中矢状面垂直横切，放入4％多聚甲醛中固定48h。流水冲洗24h，修块并用梯度酒精脱水，水杨酸甲酯处理透化2h，入蜡包埋。制作石蜡切片(4μm)，并进行HE染色。将制备成功的鼠脑切片依次进行脱蜡、苏木精染色，用50％、75％、80％的酒精脱水后用伊红染色，再分别用95％、100％的酒精对切片进行漂洗，最后用二甲苯做切片透明处理，用中性树胶封存。
(三)实验结果
1、生物素和硼替佐米联用对JEV感染小鼠存活率的影响。攻毒实验持续至感染后23天，存活小鼠基本无明显的神经症状。在感染5-10天，JEV组死亡数量急剧上升，直到第14天才未出现死亡小鼠，最终存活率为10％。而JEV+生物素和硼替佐米小鼠的存活率较JEV组提高了40％，JEV+硼替佐米组小鼠的存活率较JEV组提高了30％。说明生物素和硼替佐米的药物组合可有效降低JEV感染引起的小鼠死亡。PBS组、生物素和硼替佐米组、硼替佐米组未见任何死亡，表明这两种药物联用对小鼠的健康无影响。
2、生物素和硼替佐米联用对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。通过对小鼠脑组织切片进行比对分析，在病毒感染后第6天，JEV组脑膜明显有大量炎性细胞聚集，且皮质细胞层紊乱，此外，在其脑皮质还可观察到大量血管袖套、胶质细胞结节、神经元空泡样坏死等现象。在同一时间点JEV+生物素和硼替佐米组、JEV+硼替佐米组病理变化有所轻缓，而PBS组与空白给药组都没有明显病变。
由此可见，本发明涉及的药物组合物对于黄病毒属病毒日本乙型脑炎病毒感染有一定的治疗效果，而且比单独用硼替佐米效果更好。
本实施例中的硼替佐米可替换为其它的硼酸类20S蛋白酶体抑制剂具有类似的效果，如硼替佐米药学上可接受的盐、埃沙佐米或其药学上可接受的盐。
实施例4生物素与卡非佐米组合在治疗感染日本乙型脑炎病毒的小鼠中的应用
一、建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠模型
步骤同实施例1
二、生物素和卡非佐米联用对感染日本乙型脑炎病毒的小鼠的治疗效果评价1、实验药品
(1)卡非佐米，性状：白色粉末，使用方法：使用2％DMSO+30％PEG300+2％Tween 80+ddH2O溶解，静脉注射。
(2)生物素，性状：白色粉末，使用方法：5％DMSO+30％PEG+ddH2O溶解，口服给药。
2、具体实验步骤
该部分内容同实施例1中的实验步骤一致，但卡非佐米和生物素按1:2.5的比例进行配比，即尾静脉注射2mg/kg的卡非佐米、口服5mg/kg的生物素。观察并记录小鼠的死亡数量。
三、实验结果
1、生物素和卡非佐米联用对JEV感染小鼠存活率的影响。
攻毒实验持续至感染后23天，存活小鼠基本无明显的神经症状。在感染5-10天，JEV组死亡数量急剧上升，直到第14天才未出现死亡小鼠，最终存活率为20％。而JEV+生物素和卡非佐米组小鼠的存活率较JEV组提高了30％，JEV+卡非佐米组小鼠的存活率较未给药组提高了20％。说明卡非佐米和生物素的药物组合可有效降低JEV感染引起的小鼠死亡。PBS组、生物素和卡非佐米组、卡非佐米组未见任何死亡，表明这一药物组合对小鼠的健康无影响。
2、生物素和卡非佐米联用对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。
通过对小鼠脑组织切片进行比对分析，在病毒感染后第6天，JEV组脑膜明显有大量炎性细胞聚集，且皮质细胞层紊乱，此外，在其脑皮质还可观察到大量血管袖套、胶质细胞结节、神经元空泡样坏死等现象。在同一时间点JEV+生物素和卡非佐米组、JEV+卡非佐米组的病理变化有所轻缓，而PBS组与空白给药组都没有明显病变。
由此可见，本发明涉及的药物组合物对于黄病毒属病毒日本乙型脑炎病毒感染有一定的治疗效果，而且比单独用卡非佐米效果更好。
本实施例中的卡非佐米可替换为其它的环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米药学上可接受的盐。
实施例5生物素在治疗感染日本乙型脑炎病毒的小鼠中的应用
一、建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠模型
步骤同实施例1
二、生物素对感染日本乙型脑炎病毒的小鼠的治疗效果评价
1、实验药品
生物素，性状：白色粉末，使用方法：5％DMSO+30％PEG+ddH2O溶解，口服给药。
2、具体实验步骤
该部分内容同实施例1中的实验步骤一致，生物素的口服剂量为3mg/kg。观察并记录小鼠的死亡数量。
三、实验结果
1、生物素对JEV感染小鼠存活率的影响。
攻毒实验持续至感染后23天，存活小鼠基本无明显的神经症状。在感染5-10天，JEV组死亡数量急剧上升，第11天后未出现死亡小鼠，最终存活率为40％。而JEV+生物素组小鼠存活率较JEV组提高了10％。说明生物素可有效降低JEV感染引起的小鼠死亡。PBS组、生物素组未见任何死亡，表明这一生物素对小鼠的健康无影响。
2、生物素对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。
通过对小鼠脑组织切片进行比对分析，在病毒感染后第6天，JEV组脑膜明显有大量炎性细胞聚集，且皮质细胞层紊乱，此外，在其脑皮质还可观察到大量血管袖套、胶质细胞结节、神经元空泡样坏死等现象。在同一时间点JEV+生物素组的病理变化有所轻缓，在脑膜中可观察到有出血现象，而PBS组与空白给药组都没有明显病变。
综上，本发明涉及的药物组合物对于日本乙型脑炎病毒感染有一定的治疗效果，而且比单独使用硼替佐米、卡非佐米或生物素的效果更好。
实施例6基于黄病毒属病毒感染个性化用药方法的药效预测实验
作为本发明所述药物组合物个性化用药的方法的一种实施例，本实施例所述药物组合物个性化用药的方法包括以下步骤：
(1)获取感染日本乙型脑炎病毒病人、感染西尼罗病毒病人和健康人群的基因表达数据。
从NCBI GEO Dataset中下载了日本乙型脑炎病毒病人、感染西尼罗病毒病人及对照组芯片数据(series：GSE57647，GSE43190),得到共6个感染日本乙型脑炎病毒病人和感染18个西尼罗病毒病人的基因表达数据。
(2)计算黄病毒属病毒感染病人的关键基因列表
基于(1)下载的24个芯片数据中的基因名称和从STRING数据库下载的基因互作信息，构建基因互作矩阵，并且计算每个病人每个基因的fold change值作为初始重要性输入GeneRank算法计算感染黄病毒属病毒病人和正常人群的重要基因排序列表。最后，将该病人中的所有基因按照其重要性降序排列。
(3)收集已有文献报道的对黄病毒具有治疗活性的药物及其靶标信息
查找药物靶标数据库(包含DGIdb:http://dgidb.genome.wustl.edu/、DrugBank:http://www.drugbank.ca/和TTD:http://bidd.nus.edu.sg/group/ttd/ttd.asp)，得到数据库中所包含的已有文献报道的对黄病毒具有治疗活性的药物以及其对应的靶标数据。
(4)通过统计分析查看该药物的靶基因是否显著地靶向所述关键基因列表
通过Kolmogorov-Smirnov检验来查看该药物的靶基因是否显著地分布在步骤(2)得到的重要基因列表的靠前部分，也就是查看该药物的靶基因是否靶向了该病人发病过程中的那些最重要的基因。如果该统计的P值越小，就说明该药物对于此病人是越合适的药物。
(5)预测性能评估：对收集的已有文献报道的对黄病毒具有治疗活性的药物有效率进行统计分析
对所收集的已有文献报道的对黄病毒具有治疗活性的药物(共8个)的Kolmogorov-Smirnov检验所得的P值进行统计分析。在三组药物中，我们通过Wilcoxon秩和检验，得到三组组合药物对日本乙型脑炎病毒感染KS检验P值的平均值为0.00013(数据结果见表1)，对西尼罗病毒感染KS检验P值的平均值为5.10e-06(数据结果见表2)，因此组合药物的KS检验P值的平均值明显低于文献报道中的有效药物和单药，可以认为组合药物预测疗效更好。
表1
Figure BDA0001522398170000111
表2
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由此可见，基于感染黄病毒属病人的表达数据的个性化用药方法，对本发明的组合药物的有效性进行鉴定，本发明涉及的20S蛋白酶体抑制剂与生物素联合用药，对于黄病毒感染有一定的治疗效果，而且比单独用20S蛋白酶体抑制剂或生物素效果更好。
本发明通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率和脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，在存活率和脑组织病变等方面，生物素与硼酸类和环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂联用，能够增强硼酸类和环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂对黄病毒属病毒感染的治疗效果，该药物组合物对日本乙型脑炎病毒等黄病毒属病毒感染有一定的治疗效果。本发明的药物组合物，能够有效治疗黄病毒属病毒感染，为临床用药提供了新的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括20S蛋白酶体抑制剂和生物素，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、埃沙佐米或卡非佐米。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述20S蛋白酶体抑制剂与生物素的重量比例为1:2.5～1:10。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述硼替佐米与生物素的重量比例为1:10。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述卡非佐米与生物素的重量比例为1:2.5。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液、口服液或胶囊剂。
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