CN104684569B - 用于治疗和预防由含有(+)rna之病毒引起的疾病的方法和药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学并涉及用于预防或治疗由含有(+)RNA之病毒引起的疾病的方法，所述方法包括使用有效量的戊二酸单酰组胺或其可药用盐。本发明还涉及用于预防或治疗由含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药物组合物，其包含有效量的戊二酸单酰组胺或其可药用盐。本发明解决了提供在治疗由肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病中有效的新药剂的问题。

Description

用于治疗和预防由含有(+)RNA之病毒引起的疾病的方法和 药剂
技术领域
本发明涉及医学，特别是涉及戊二酸单酰组胺(глутарилгистамина，glutarylhistamine)或其可药用盐用于预防或治疗由含有(+)RNA之病毒引起的疾病的用途。
背景技术
病毒感染是严重的健康问题。现今还没有开发、注册针对大多数有害和极其危险的病毒感染的抗病毒药物，而且现有的药物往往对人体有毒或不够有效。大部分现有的或正在开发的药物通过与某些病毒蛋白质的特定相互作用而起作用。这样的药物具有有限的作用谱并且促进了抗性病毒变异体的快速产生。巴尔的摩病毒分类系统的IV类包括含有单链(+)RNA((+)ssRNA)的病毒。该类包括属于细小核糖核酸病毒科的肠道病毒属和黄病毒科的黄病毒属的病毒。
这些病毒已经形成了抑制细胞抗病毒程序的有效策略。这种抑制细胞抗病毒保护系统的侵袭性策略导致了这群病毒的高传染性和高致病性，这由属于肠道病毒属的病毒引起的疾病(脊髓灰质炎、病毒性鼻炎(鼻病毒感冒)和肠道病毒71型感染)和属于黄病毒属的病毒引起的疾病(黄热病、西尼罗河热、登革热、蜱传脑炎、圣路易斯脑炎和墨累山谷脑炎)的列表证实。
人类鼻病毒是现今肠道病毒属病毒中最大的问题。由于在鼻咽粘膜细胞上增殖，鼻病毒是上呼吸道疾病的病因。鼻病毒是至少80％的感冒相关疾病的病原体。除了巨大的经济损失(在美国每年2000万工时)之外，鼻病毒感染还引起大量的并发症，例如鼻窦炎和中耳炎，并且在患有肺炎的儿童的病毒学检测中经常被检出。在哮喘儿童中，鼻病毒感染也是80％病例加重的原因。在成人中，鼻病毒可加重哮喘以及慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎和粘液粘稠病，也在患有免疫缺陷病症的肺炎患者中分离出了这些病毒。
由于存在超过100种的鼻病毒抗原类型，所以不可能开发出有效的疫苗(Palmenberg，A.C；Spiro，D；Kuzmickas，R；Wang，S；Djikeng，A；Rathe，JA；Fraser-Liggett，CM；Liggett，SB(2009)“Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirusGenomes Reveals Structure and Evolution”.Science 324(5923)：55-9doi：10.1126/science.1165557 PMID 19213880)。此外，没有一种用于治疗鼻病毒感染的有效化学治疗剂。
1970-1972年在加利福尼亚州首次从患有无菌性脑膜炎的患者和患有脑炎的患者中分离出肠道病毒71型(EV71)。应当注意，在严重的情况下，该病毒引起神经疾病例如脑膜炎、麻痹和脑炎。该病毒在不卫生的条件下传播。在感染病毒EV71之后，体温升高、在手和脚以及手掌和足底处出现皮疹、四肢变得肿胀以及在口腔中出现溃疡。严重形式的肠道病毒可能是致命的。据报道肠道病毒71型是所有人类肠道病毒中最“严重的”。这种病毒会导具有致命结果的大爆发。在过去40年中已记录了三波这种感染的爆发：1969-1978年在美国、澳大利亚、保加利亚、日本；1985-1991年在香港、巴西、台湾；以及1996-2006年在马来西亚、加拿大、中国、越南和日本。例如，1998年在台湾记录了近150万例由肠道病毒71型所引起的疾病，其中78例死亡。在2006-2007年间，在印度、泰国、中国、马来西亚、文莱和日本发生肠道病毒71型的爆发和个案。还没有针对肠道病毒71型的疫苗，并且还未开发出非特异性的治疗。
柯萨奇病毒感染(HCXV)是以明显的临床多态性为特征的一大类疾病。柯萨奇病毒感染可通过脑膜炎、麻痹、急性呼吸系统疾病、肺炎、出血性结膜炎、心肌炎、肝炎、糖尿病和另一些综合征表现出来。根据病毒的现代分类，属于肠道病毒属的人类肠道病毒可分为5种(14)：1)脊髓灰质炎病毒；2)人类肠道病毒A；3)人类肠道病毒B；4)人类肠道病毒C；5)人类肠道病毒D。柯萨奇病毒的多种血清型属于以下肠道病毒种类：人类肠道病毒A(柯萨奇病毒A2-8、10、12、14和16)；人类肠道病毒B(柯萨奇病毒A9、B1-6)；和人类肠道病毒C(柯萨奇病毒A1、11、13、15，17-22和24)。
柯萨奇病毒，像其他人类肠道病毒一样，在世界上无处不在。在温带国家，其最大的传播是在夏秋季节。病毒以高侵袭性为特点，这导致它们在人群中迅速蔓延。柯萨奇病毒往往是有组织的儿童团体和医院中“突然”爆发的原因，感染的家庭内传播也被记录在案。病毒基因组的高变异性在柯萨奇病毒和其他肠道病毒感染的流行病学中发挥重要的作用。其后果是多种血清型在某些情况下能够导致不同的病理状况。另一方面，不同血清型和不同肠道病毒物种可引起同样的临床综合征。在这些病毒之前没有参与的或者很长一段时间没有看到它们的传播的病因中，经修饰的病毒的遗传变异、选择和迅速传播导致重大疾病爆发。
柯萨奇病毒的主要复制发生在鼻咽部和肠相关淋巴组织。其造成局部病变，表现为ARD、疱疹性咽峡炎、咽炎等症状。在咽部直到第七日才能检测到病毒且经3-4周(在免疫缺陷下为数年)在粪便中排泄。在病毒初始复制之后，出现病毒血症，其中病毒进入到靶器官。对于柯萨奇病毒而言，靶器官包括脑和脊髓、脑膜、上呼吸道、肺、心脏、肝、皮肤等。在新生儿中，柯萨奇病毒B能引起严重的全身病理过程，造成心脏、脑和脊髓、肝和肾的坏死。该病毒导致以下临床综合征：浆液性脑膜炎(柯萨奇病毒A2、3、4、6、7、9、10和B1-6)；心肌炎和脑膜脑炎患儿急性全身性疾病(柯萨奇病毒B1-5)；麻痹(柯萨奇病毒А1、2、5、7、8、9、21和B2-5)；疱疹性咽峡炎(柯萨奇病毒A2、3、4、5、6、8和10)；急性咽炎(柯萨奇病毒A10、21)；传染性鼻炎(柯萨奇病毒A21、24)；上呼吸道损伤和肺炎(柯萨奇病毒A9、16和B2-5)(16)；心包炎，心肌炎(柯萨奇病毒B1-5)；肝炎(柯萨奇病毒A4、9、20和B5)；新生儿和婴儿的腹泻(柯萨奇病毒A18、20、21、24)；急性出血性结膜炎(柯萨奇病毒A24)；足口样疾病(柯萨奇病毒A5、10、16)；疹病(柯萨奇病毒A4、5、6、9、16)；胸膜痛(柯萨奇病毒B3、5)；皮疹(柯萨奇病毒B5)；和发热(柯萨奇病毒B1-5)。没有用于治疗柯萨奇病毒感染的特异性化学治疗剂。根据疾病的临床形式使用病原治疗和对症治疗。
黄病毒属包括超过100种病毒，其中2/3是节肢动物传播的对人类致病的病毒。这些病毒引起多种疾病，从短暂发热至出血热及脑炎。
西尼罗河热(西尼罗河脑炎、Encephalitis Nili occidentalis(Lat.))是一种以发热、脑膜炎、粘膜和淋巴结的全身性病变为特征的病毒性疾病。通过吸血昆虫(优选库蚊属的蚊子(尖音库蚊))的叮咬将感染传播给人类。西尼罗河热广泛存在于北非、地中海国家以及印度和印度尼西亚。发热的自然疫源地存在于阿塞拜疆、亚美尼亚、哈萨克斯坦、摩尔多瓦、土库曼斯坦、塔吉克斯坦以及俄罗斯的阿斯特拉罕和伏尔加格勒地区。黄病毒是优选通过节肢动物(螨虫和蚊子)传播的病毒属。1999年以来，该发热已经蔓延到整个美国。根据疾病控制和预防中心(CDC)，截止2012年8月21日，在38个州对1118例的感染进行了观察，41人死亡，其中，仅在达拉斯及其郊区记录了200个病例且有10个死亡病例。
登革热(同义词：断骨热、关节热、长颈鹿热、五天热、七天热、日期病、登革芒(Ger，Fr.，Isp.)；当吉热、断骨热(Lat.)、登革热(It.))是在热带和亚热带地区广泛存在的一种病毒性疾病。有时，会在温带遇到它。因此，1922年在德克萨斯和1927年在希腊记录了疾病的严重爆发，在20世纪40年代中期于美国记录了其最后一次流行。登革热在感染后5-6天出现症状。它的特征在于持续5-7天体温突然升高、头痛、肌肉和关节剧烈疼痛，有时以皮疹为特征。这之后为体力耗竭和抑郁持续至少一周的时期。登革病毒病原体与黄热病毒非常类似且如同黄热病病毒一样，几乎普遍都由相同物种的蚊子(主要是埃及伊蚊)来传播。鉴定了四种相似的登革血清型。被它们中的每一种感染都导致足够强的免疫应答，但免疫不怎么延伸到其他的血清型。20世纪50年代在东南亚登记了两种极端严重形式的疾病-登革出血热和登革休克综合征。其在年幼的儿童中造成虚脱和死亡，其中死亡病例的数目偏大。疾病如此严重进展的原因仍不清楚。登革病毒一些毒株的突变似乎导致产生了更多病原菌形式。在很短的时间内可能已经发生了其他病毒血清型的再感染，从而导致免疫机制中的破坏。没有用于治疗登革热的特异性药剂。已将皮质类固醇和抗生素用于出血热和休克综合征，但其效力没有得到证实。如果发生休克综合征，推荐保持身体的水平衡并施用血浆扩容剂。仍在开发针对登革热的疫苗，但没有明确的结果。此外，如果证明了严重出血和休克综合征的产生是由免疫系统的敏化(敏感性提高)引起的迹象，则免疫接种的适当性将会受到质疑。
蜱传脑炎(春夏脑炎、春季脑炎、俄国脑炎、伐木者脑炎、ocarina脑炎(Lat.))是天然疫原性传播(螨传播)的病毒感染，以主要损害中枢神经系统的为特征。疾病的潜伏期持续7至14天并可能会更长。该疾病通常始于持续2至4天的发热和肌痛。建议这个时期对应于病毒血症。然后，在持续了几天短暂的缓解期后，第二波发热袭来并出现脑膜症状。这种疾病这个阶段的临床表现谱是非常广泛的-从特定于相对年轻的人的浆液性脑膜炎到持续7-10天具有昏迷、癫痫、震颤和运动障碍的最严重形式的脑炎。在脊髓和延髓的病变引起了呼吸肌和肩带肌肉麻痹的危险。大多数患者可恢复，但有时仍存在严重的神经缺陷。还不存在这种感染的针对病因的治疗。产生具有铝盐作为佐剂的针对蜱传脑炎的有效灭活疫苗。奥地利生产的蜱传脑炎疫苗在0.5至3个月内施用两次时提供抗病毒免疫。其余的疫苗至少类似地有效。在极少数情况下，接种疫苗因格林-巴利综合征(синдромом Гийена-Барре，Guillain-Barre syndrome)变得复杂，因为这个原因只推荐给生活在自然疫源地内的人或在春季和夏季拜访他们的人。在自然疫源地，受感染的蜱为0.2％至4.0％，因此，如果发现蜱附着到人上，急性免疫便变成现实。可以立即施用针对蜱传脑炎的免疫球蛋白；然而，由于变态反应，很多人都对其有禁忌。
圣路易斯脑炎(美洲脑炎(Lat.))在美国、墨西哥、阿根廷、苏里南、加勒比海、哥伦比亚和加拿大南部的大部分地区流行。在爆发期间，该病影响数百至数千人，具有15％-30％的死亡率。在北美，自然疫源地由野生鸟类和库蚊属蚊子维持。该病突然出现并伴有发热、恶心、呕吐、头痛及脑膜综合征，之后为共济失调、语言障碍、尿失禁、意识错乱和震颤。其进展可能是暴发性的。在5％的病例在CNS中发生残留的变化。到目前为止，尚未开发出对该疾病的特异性治疗和预防。开发疫苗的尝试失败。因此，使用由受感染的小鼠脑制成的制剂疫苗仅为接种疫苗的人提供短期免疫。仅使用病原药剂和对症药剂。
墨累山谷脑炎(澳洲脑炎(Lat.))在澳大利亚、新西兰及周边地区流行。在季节性爆发期间，死亡率达到20％-50％。在澳大利亚，自然疫源地由野生鸟类(鹭)和库蚊属蚊子维持。该疾病伴随有发热、头痛、脑膜综合征并时常麻痹。到目前为止，尚未开发出对疾病的特异性治疗和预防。仅使用病原药剂和对症药剂。
应当注意的是，在含有(+)RNA之病毒的感染中发挥一些有益效果的唯一化学治疗剂是利巴韦林。然而，利巴韦林是相对有毒的药物，往往造成贫血。它的主要特征是在红细胞中长期存储。结果，即使在治疗结束后6个月，仍可检测到利巴韦林的痕迹。存在利巴韦林致畸性的参考文献。
发明内容
本发明人意外地发现，戊二酸单酰组胺可用作针对由属于但不限于肠道病毒属和黄病毒属的病毒引起的感染的无毒抗病毒剂。
鉴于上述情况，本发明涉及用于治疗和/或预防由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药剂，其中所述药剂是下式的戊二酸单酰组胺：
根据本发明的戊二酸单酰组胺以固体剂型施用。
本发明还涉及一种用于预防和治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向患者施用有效量的戊二酸单酰组胺或其可药用盐。
属于肠道病毒属的病毒可选自包含鼻病毒、柯萨奇病毒和肠道病毒71型的组。属于黄病毒属的病毒可选自包含西尼罗河病毒、登革病毒、蜱传脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒和黄热病毒的组。戊二酸单酰组胺或其可药用盐的剂量可以是0.1至30mg/kg患者体重。戊二酸单酰组胺的单次剂量可以是约100mg。戊二酸单酰组胺的优选施用持续时间可以是5天至12个月。本发明的一个实施方案涉及预防或治疗鼻病毒引起的哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、粘液粘稠病的加重。
此外，本发明涉及用于治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的戊二酸单酰组胺或其可药用盐，戊二酸单酰组胺或其可药用盐的有效量优选为0.1至30mg/kg患者体重。在每日一次施用中，戊二酸单酰组胺的剂量可以是100mg。
本发明还涉及用于治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药盒，其中所述药盒包含根据本发明的组合物及其使用说明。
此外，本发明涉及戊二酸单酰组胺或其可药用盐用于制备用于治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药物组合物的用途。本发明还涉及戊二酸单酰组胺或其可药用盐用于治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的用途。
根据本发明的戊二酸单酰组胺的可药用盐可以是其碱金属盐或碱土金属的盐，优选钠盐、钾盐和锂盐。
以有效量施用戊二酸单酰组胺或其盐以提供期望的治疗结果。
可以0.1至30mg/kg人体重、优选0.3至1.5mg/kg人体重的剂量向患者施用戊二酸单酰组胺或其盐，一日1次或更多次。
应当注意的是，用于每个特定患者的特定剂量取决于很多因素，例如患者的年龄、体重、性别、一般健康状况以及饮食；施用药剂的方案和途径及其从体内排泄的速率；以及所治疗患者中疾病的严重程度。
根据本发明的药物组合物包含有效提供期望结果的量的戊二酸单酰组胺或其可药用盐，并且可制备成适用于经肌内、静脉内、经口、舌下、吸入、鼻内、经直肠和经皮施用的单位剂型(例如，以固体、半固体或液体形式)，所述单位剂型包含戊二酸单酰组胺或其盐作为活性剂并且与载体或赋形剂混合。可将活性剂与适用于制造溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂和任何其他剂型的常规的无毒的可药用的载体一起添加至组合物。
多种化合物可用作赋形剂，例如糖类，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖；甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素衍生物；和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙。以下化合物可以用作粘合剂：淀粉糊，例如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。可任选地使用崩解剂，例如前面提到的淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
也可使用任选的添加剂，例如流动控制剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或丙二醇。
也可将稳定剂、增稠剂、着色剂和调味剂用作添加剂。
软膏基质可选自烃软膏基质，例如白凡士林和黄凡士林(分别为白软石脂和黄软石脂)、凡士林油(发烟硫酸凡士林)和白软膏及液体软膏(分别为白软膏和黄软膏)，其中固体石蜡和蜡可用作增稠添加剂。吸收性软膏基质，例如亲水凡士林(亲水软石脂)、羊毛脂(羊毛脂)和冷霜(清凉软膏)；可去除水的软膏基质，如亲水性软膏(亲水软膏)；和水溶性软膏基质，如聚乙二醇软膏(聚乙二醇软膏(Unguentum Glycolis Polyaethyleni))；膨润土基质等也合适。
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇或聚环氧乙烷和卡波普可用作凝胶基质。
水不溶性基质如可可豆脂；水溶性或水混溶性的基质，例如明胶-甘油或聚环氧乙烷基质；和组合(皂甘油)基质可用作栓剂基质。
在单位剂型中，与载体组合使用的活性剂的量可根据待治疗的患者和治疗剂的特定施用途径而变化。
例如，当以注射剂的溶液形式使用戊二酸单酰组胺或其盐时，在溶液中活性剂以0.1％至5％的量存在。合适的稀释剂是0.9％的氯化钠溶液、蒸馏水、注射用奴佛卡因溶液、林格液、葡萄糖溶液和特定的增溶添加剂。当以片剂或栓剂的形式施用戊二酸单酰组胺或其盐时，其量为每单位剂型10至300mg。
可通过标准方法，例如混合、制粒、形成丸粒、溶解和冷冻干燥来制备根据本发明的剂型。
应当注意的是，在以治疗剂量或比治疗剂量大一个数量级的剂量长期施用戊二酸单酰组胺或其盐期间，没有记录到任何不利的副作用。
具体实施方式
以下实施例更详细地公开了本发明以证明戊二酸单酰组胺用于预防和治疗根据本发明的疾病的效力，这里所公开的实施例并不旨在限制本发明的范围。
实施例1
在体内实验模型中戊二酸单酰组胺对于人鼻病毒的抗病毒活性
用预先适应在小鼠肺中增殖的人类鼻病毒毒株(HRV 1B)进行本研究。
通过使用由“AmpliSense”制造的“Ribo-sorb”试剂盒，利用来源于HRV感染的小鼠之肺部和气管的混悬液的RNA的特异性引物通过聚合酶链式反应(PCR)、实时PCR(AmpliSense，Russia)和2轮PCR控制HRV的特异性。
在短暂乙醚麻醉下，用含有病毒的材料以0.05ml/小鼠的量鼻内感染称重为8至10克的白色Balb/c雄性小鼠。
根据实验动物的护理和使用指南处理小鼠。在研究前，将动物隔离五天。
向动物提供标准的食物定量并保持在相同条件下。将小鼠分组，每组10只动物。
在用HRV感染小鼠12小时后开始，每日一次连续3日经口施用戊二酸单酰组胺。在相同条件下给对照组的小鼠施用生理盐水。
以15和30mg/kg的剂量施用戊二酸单酰组胺。
通过对在细胞培养物Hela上连续10倍稀释的来自各小鼠的10％混悬液的个体分析确定感染后48和72小时小鼠气管和肺的混悬液中HRV的感染滴度。在33℃孵育2小时后通过PCR评估结果。
在板的4个孔中评估测试探针的每个稀释度，并且用所获得的数值计算平均值。其中通过PCR检测到病毒RNA的受感染的培养物上清液的最大稀释度被视作病毒滴度。滴度表示为其中测定到HRV RNA的病毒稀释的倒数值(lg/ml表示为平均值：lg±m)。
使用Microsoft Excel软件进行了结果的统计学分析。
通过HRV感染后48和72小时对肺中病毒复制的抑制来评价戊二酸单酰组胺的效力。
体内戊二酸单酰组胺效力的标准是在肺中病毒积累的降低，其基于在细胞培养物Hela中的感染滴度确定以及通过PCR法直接在小鼠肺的混悬液中确定。
表1中给出了细胞培养物Hela中小鼠肺混悬液之HVR感染活性的测定结果。
感染HVR的小鼠肺混悬液的滴定显示肺中病毒的增殖，其在48小时达到最大值4.1lg，而在对照组中在72小时达到3.2lg。使用戊二酸单酰组胺导致了HRV感染活性相当明显的降低，特别是在以30mg/kg戊二酸单酰组胺的使用剂量中，分别降低了2.6和2.2lg。
通过PCR法直接检测在肺中病毒的抑制和活性，在研究小鼠中戊二酸单酰组胺对HVR感染的效力中得到了相同的结果。实时PCR证明了相比于对照组，在施用戊二酸单酰组胺的小鼠组中，感染后48和72小时病毒RNA拷贝的量显著降低，即10至100倍。
因此，本实施例示出了使用戊二酸单酰组胺作为特异性地降低人类鼻病毒复制的有效抗病毒剂的可能性。
表1在48和72小时小鼠肺中HVR病毒的感染滴度
实施例2
研究戊二酸单酰组胺对西尼罗河热(WNF)的实验形式的效力
在实验中使用西尼罗河病毒株Eg101。对受感染的动物进行了21天的监测。对他们的死亡设置对照并且计算实验组和对照组中白色小鼠的平均寿命。
体内效力的主要标准是小组中实验动物免受死亡的保护值和动物的平均寿命。
为了评估戊二酸单酰组胺的效力，用10LD50的剂量将白色小鼠皮下感染。根据以下方案经口施用戊二酸单酰组胺：对于预防-感染前以5mg/kg的剂量，每日一次持续4天以及感染前1小时；以30mg/kg的剂量，每周一次；对于治疗-以5mg/kg的剂量，在感染后24小时然后持续7天；在感染后24和48小时以30mg/kg的剂量每日一次，然后在72、96和120小时以15mg/kg的单次剂量。
表2中给出的效力的评价结果表明：当按照预防和治疗方案以5mg/kg的剂量施用时，戊二酸单酰组胺可保护受感染小鼠免于死亡。免于死亡的保护分别为42.9％和37.8％。此外，各组中动物的平均寿命显著提高(分别提高了4.2天和2.8天)。
表2白色小鼠中戊二酸单酰组胺对西尼罗河热实验模型之效力的研究结果
在第二治疗方案(表3)中，在感染前144小时单次施用30mg/kg剂量的戊二酸单酰组胺对白色小鼠西尼罗河热的实验模型之保护效力为40.0％，动物平均寿命的提高为3.7天。
表3感染前单次施用戊二酸单酰组胺对白色小鼠西尼罗河热实验模型之效力的研究结果
表4中给出的效力评价结果表明：按照治疗方案(以30mg/kg，每日一次持续2天，然后以15mg/kg，每日一次持续3天)施用该药剂有效地保护了受感染的小鼠免于死亡。免于死亡的保护是50.0％且组中动物的平均寿命提高了3.5天。当按照预防方案以20mg/kg的剂量施用时，参考药剂利巴韦林保护50％的动物免受死亡。应当指出的是按照治疗方案施用利巴韦林的保护效力为10.0％。
因此，在西尼罗河热(WNF)的实验模型中，戊二酸单酰组胺有效地保护了受感染的动物免于死亡。
表4戊二酸单酰组胺在白色小鼠的实验形式的西尼罗河热中的效力的结果
实施例3
研究戊二酸单酰组胺对蜱传脑炎病毒(TBE)的实验模型的效力
研究戊二酸单酰组胺对称重为9至10g的白色小鼠的TBE实验模型的效力，其中以30LD50的剂量使白色小鼠皮下感染TBE病毒株Sof′in。按照预防方案(感染前5天，每日一次)以5mg/kg的剂量经口施用戊二酸单酰组胺；按照预防/治疗方案(感染前5天和感染后7天，每日一次)；按照治疗方案(感染后24小时和之后持续7天，每日一次)；以及按照预防方案(每周一次)以30mg/ml的剂量；按照治疗方案(感染后24和48小时每日一次和然后在72、96和120小时以单次剂量15mg/kg)。
以20mg/kg的剂量将利巴韦林用作紧急情况预防方案中的参考药物。
在表5中给出的研究结果表明：当按照预防和预防/治疗方案施用戊二酸单酰组胺时观察到戊二酸单酰组胺的最大抗病毒效力。示出了保护免于死亡为40％且平均寿命提高了4.2天。按照预防和预防/治疗方案的施用中，戊二酸单酰组胺的保护效力为35％。
表5研究戊二酸单酰组胺对白色小鼠TBE实验模型之效力的结果
″-″-感染前施用药物；
″+″-感染后施用药物.
在第二种预防方案(表6)中，在感染前144小时单次施用30mg/kg剂量的戊二酸单酰组胺对白色小鼠蜱传脑炎实验模型的保护效力为30.0％，且动物平均寿命的提高为3.1天。
表6在感染前单次施用30mg/kg剂量的戊二酸单酰组胺对白色小鼠蜱传脑炎实验模型之效力的评价结果
在表7中给出的效力评价的结果表明：按照治疗方案(以30mg/kg每日一次，持续2天，然后以15mg/kg，每日一次持续3天)施用戊二酸单酰组胺有效地保护了受感染的小鼠免于死亡。免于死亡的保护是40.0％且组中动物的平均寿命提高了3.2天。应当注意的是当按照治疗方案施用利巴韦林时保护效力是15.0％。
因此，在蜱传脑炎的实验模型中，戊二酸单酰组胺有效地保护了受感染的动物免于死亡。
表7以30/15mg/kg的剂量施用戊二酸单酰组胺对白色小鼠蜱传脑炎实验模型之效力的评价结果
实施例4
研究戊二酸单酰组胺在实验形式的登革热中的效力
为了确定抗病毒活性，用登革热病毒脑内感染白色小鼠。按照以下方案经口施用戊二酸单酰组胺：对于预防-以5mg/kg的剂量，感染前每日一次持续4天以及在感染前1小时；以30mg/kg的剂量，每周一次；对于治疗-以5mg/kg的剂量，感染后24小时，然后持续7天；在24和48小时以30mg/kg剂量每日一次，然后在感染后72、96和120小时以15mg/kg的剂量每日一次。对受感染的动物进行了21天的监测。在感染后第5天对生物样品进行了评价。
在表8中给出的效力评价的结果表明：当按照预防和治疗方案以5mg/kg的剂量施用时，戊二酸单酰组胺有效地抑制登革出血热病毒在小鼠血液中的增殖。病毒积累的抑制水平为95.5％。
表8以5mg/kg剂量在实验形式的登革热中获得的脑内感染的白色小鼠血液中登革热病毒增殖之抑制效力的研究结果
在表9中给出的效力评估的结果表明：按照治疗方案(以30mg/kg，每日一次，持续2天，然后以15mg/kg，每日一次持续3天)施用戊二酸单酰组胺有效地抑制在白色小鼠血液中登革出血热病毒的增殖。病毒积累的抑制水平为99.6％。应当指出的是，在治疗方案中，用利巴韦林处理的动物血液中病毒积累的抑制水平仅为83.4％。
因此，在登革出血热的情况中，戊二酸单酰组胺有效地抑制受感染动物中的病毒复制。
表9以30/15mg/kg的剂量在登革出血热的实验形式中获得的脑内感染的白色小鼠血液中登革出血热病毒增殖之抑制效力的研究结果
实施例5
戊二酸单酰组胺对柯萨奇病毒的抗病毒作用
在这项研究中，使用预先适应感染柯萨奇病毒之小鼠并引起其死亡的胰蛋白酶依赖性毒株HCXV。
对称重为6至7g的白色小鼠进行了该实验。
以0.1ml/小鼠的剂量肌内感染动物。在实验中所用的剂量为10LD50，这造成小鼠中70％-80％的致死率。
通过与未处理小鼠的组相比的测试组中HCXV病毒感染的小鼠的死亡率来评价戊二酸单酰组胺的治疗能力。
按照治疗方案经口施用受试药物和安慰剂。将生理盐水溶液作为安慰剂向小鼠施用。将14只完好动物于与阴性对照相同的条件下保持在单独的房间中。
对14只动物的4组进行该实验。分别以30mg/kg、3mg/kg和0.3mg/kg体重的剂量向第一、第二和第三组的动物施用戊二酸单酰组胺，而第四对照组的动物接收生理盐水溶液。每日一次口服施用该药物，持续5天(首次施用-在感染后24小时)。监测动物20天，在此期间，每天对动物称重并且记录死亡率。
在研究戊二酸单酰组胺对HCXV病毒感染的动物的效力的过程中，在完整动物的对照组中没有记录到任何非特异性致死病例。
表10戊二酸单酰组胺对HCXV病毒的保护效力
研究的结果表明，在感染后第7天在未施用戊二酸单酰组胺的受病毒感染的小鼠组中记录到了首次死亡病例，且到第9天78.6％的小鼠死亡。对照组中的平均寿命为10.0天。
戊二酸单酰组胺展示出对感染柯萨奇病毒的实验模型统计上显著的保护效果，表现为动物中死亡率的降低和动物平均寿命的提高。
在本实施例中描述的戊二酸单酰组胺的高抗病毒活性证明该药剂可用作HCXV肠道病毒感染治疗中的有效药物。
实施例6
制备戊二酸单酰组胺的剂型
通过标准方法(例如混合、制粒、形成丸剂、溶解和冷冻干燥的方法)制备根据本发明使用的戊二酸单酰组胺的剂型。
片剂形式
使用以下成分制备片剂形式：
将各成分混合并压缩以形成重300mg的片剂
明胶胶囊剂
戊二酸单酰组胺或其可药用盐 90mg
乳糖、马铃薯淀粉、胶体二氧化硅(微在胶囊剂中至220mg粉硅胶)、硬脂酸镁
将上述的成分混合并制粒，并将所得颗粒以220mg量的放入固体明胶胶囊剂中。
栓剂
栓剂配方的实例
戊二酸单酰组胺或其可药用盐 1至100mg
可可油 栓剂所需的量
通过使用相应的赋形剂可任选地制备直肠、阴道和尿道的栓剂。
注射用溶液
注射用溶液配方的实例1：
戊二酸单酰组胺或其可药用盐 1至100mg
注射用水 2ml
可通过使用0.9％氯化钠溶液、蒸馏水和奴佛卡因溶液作为稀释剂来制备注射用溶液。药物形式包括安瓿、瓶、注射器-管和“插入物”。
注射用溶液的配方1：
戊二酸单酰组胺或其盐 100mg
蒸馏水 5ml
可通过使用0.9％的氯化钠溶液、等张磷酸盐缓冲液或HEPES作为稀释剂来制备注射用溶液。药物形式包括安瓿、瓶、注射器-管和“插入物”
可将注射用制剂制备成多种剂量单位，例如无菌溶液、无菌粉末和片剂。

Claims (6)

1.戊二酸单酰组胺或其可药用盐用于制备用于预防或治疗由属于肠道病毒属或黄病毒属的含有(+)RNA之病毒引起的疾病的药物组合物的用途，其中所述属于肠道病毒属的病毒选自包含鼻病毒和柯萨奇病毒的组，并且其中所述属于黄病毒属的病毒选自包含西尼罗河病毒、登革病毒和蜱传脑炎病毒的组。
2.权利要求1所述的用途，其中所述疾病是由鼻病毒引起的哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和粘液粘稠病的加重。
3.权利要求1所述的用途，其中在所述药物组合物中所述戊二酸单酰组胺或其可药用盐的有效量为0.1至10mg/kg体重。
4.权利要求1所述的用途，其中在所述药物组合物中所述戊二酸单酰组胺的剂量为100mg。
5.权利要求1所述的用途，其中所述戊二酸单酰组胺存在于固体剂型中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物组合物存在于药盒中，所述药盒还包含其使用说明。
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