CN115844879B - 褪黑素在抗盖塔病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及褪黑素在抗盖塔病毒中的应用；本发明公开的褪黑素在抗盖塔病毒中的应用，其作用机制为褪黑素抑制病毒的复制过程。本发明首次发现褪黑素在胞内水平上具有抑制盖塔病毒的作用，并且将褪黑素抑制盖塔病毒的作用时间明确到病毒感染后的前4小时，为临床应用褪黑素抵抗盖塔病毒感染提供了理论基础；而且褪黑素具有价格低廉、低毒性、便于运输贮存等优点；这开拓了褪黑素在抗病毒防治方向的新领域，从而为新型抗甲病毒药物的开发提供新的思路和方向。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及褪黑素在抗盖塔病毒中的应用。
背景技术
盖塔病毒（Getah virus, GETV）是一种有囊膜的，单股正链RNA病毒，属于披膜病毒科甲病毒属。病毒的基因组RNA有两个开放的阅读框，编码四种非结构蛋白（nsP1-nsP2-nsP3-nsP4）和五种结构蛋白（衣壳[C]-E3-E2-6K-E1）。糖蛋白E1和E2在病毒包膜中形成尖峰，在病毒与细胞表面受体的结合和膜融合中起重要作用。GETV是一种重现的蚊媒病毒，具有广泛的地理分布，包括马来西亚，日本，韩国，中国，东南亚，俄罗斯，澳大利亚等。GETV已被证明可以感染多种宿主，如马，猪，牛，蓝狐，袋鼠，人类，猴子和鸟类。受感染的马表现出发热，皮疹和后腿水肿，而感染GETV的猪的临床症状通常是流产和母猪生殖障碍。马和猪可能在GETV自然传播循环中发挥重要作用。到目前为止，已在中国15个省份的多种动物中检测到GETV。在日本，在1978年纯种赛马中首次爆发GETV感染。从那时起，全世界已经报告了七次大规模的GETV马爆发。值得注意的是，猪的感染比马更严重。对野猪GETV感染的血清学监测表明，日本的GETV疫情可能发生在2012年左右，并蔓延到整个日本。在中国，GETV的流行病学状况最近变得越来越成问题。2017年猪场爆发GETV疫情，导致超过150母猪死产或木乃伊胎，约200头仔猪在出生后5-10天死亡。最近研究表明，GETV正在泰国的猪群中传播，且分离株与最近在东亚猪群中传播的GETV组不同。由此推测，目前在亚洲国家的猪群中分布着两个不同的GETV群体。更重要的是，在马来西亚、澳大利亚和中国的人血清中已经发现了针对GETV的中和抗体。发热人群的特异性抗体滴度明显高于健康受试者，表明GETV感染可能与人类疾病有关。
节肢动物传播的甲病毒是正在迅速出现或重现的人类病原体，并可能构成全球威胁。甲病毒可引起动物和人类的严重疾病，特别是目前流行的毒株显示基因突变引起毒力增加。基孔肯雅病毒（CHIKV）、罗斯河病毒（RRV）、阿尼昂-尼昂病毒（ONNV）和马亚罗病毒（MAYV）可引起急性或慢性关节炎，影响全球数百万人；委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）、东部马脑炎病毒（EEEV）和西部马脑炎病毒（WEEV）引起致命的脑炎，具有高发病率和/或死亡率特点。缺乏批准用于人类的疫苗或抗病毒措施是治疗未来流行病的主要障碍。
褪黑素是松果体分泌的主要激素，在动物和人类的药理和病理状况中起着至关重要的作用，如抗氧化、抗炎、抗兴奋、睡眠启动和免疫调节等。褪黑激素很容易渗透到细胞中，并通过与细胞内和细胞表面受体相互作用或直接清除自由基来发挥各种潜在影响。目前，研究发现褪黑素对SARS-CoV-2及变体有潜在的抗病毒作用；然而并没有研究报道褪黑素在盖塔病毒复制中的作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种褪黑素在抗盖塔病毒中的应用，解决现有的盖塔病毒防治技术的短板，并通过抑制病毒早期复制发挥抗病毒功能。以褪黑素或其药学上可接受的盐，辅以药学上可接受的载体或辅料在制备抑制盖塔病毒复制的药物中具有很好的应用前景。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：
第一方面，本发明保护褪黑素在制备抗盖塔病毒的产品中的应用。
作为本发明的一种优选技术方案，所述产品为药物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述盖塔病毒为引起母猪流产、仔猪腹泻类型的病毒。
作为本发明的一种优选技术方案，所述褪黑素在胞内水平上的安全浓度大于5mM。
发明人发现，褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制盖塔病毒的复制；而且褪黑素抑制盖塔病毒的复制发生在病毒复制的早期阶段；另外，所述褪黑素抑制盖塔病毒的正链和负链RNA的产生。
第二方面，本发明还保护一种抗盖塔病毒的药物组合物，所述药物的活性成分为褪黑素或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的载体或辅料。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种等等。
所述的药物组合物可以进一步制成片剂、粒剂、胶囊、口服液或注射剂等多种形式，各种药物可以按照药物领域的常规方法制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物还包括药学上可接受的抗盖塔病毒的药物或其他相关活性物质。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其他方面不合乎需要，对患者施用是可接受的。
有益效果
（1）本发明首次发现褪黑素在胞内水平上具有抑制GETV的作用，并且将褪黑素抑制GETV的作用时间明确到病毒感染后的前4小时，为临床应用褪黑素抵抗盖塔病毒感染提供了理论基础。
（2）褪黑素可以在体外通过抑制盖塔病毒早期复制，并呈现剂量依赖性方式。
（3）褪黑素在细胞水平具有很高的安全浓度，十分安全。
（4）褪黑素广泛存在于动植物中，生产加工合成工艺成熟，在生物医药领域有广泛的应用，有很好的开发药物基础。
（5）褪黑素价格低廉、低毒性、便于运输。
附图说明
图1-2为本申请褪黑素在抗盖塔病毒方面的应用褪黑素在PK-1细胞上的安全性验证图。
图3为本申请褪黑素在抗盖塔病毒方面的应用不同浓度的药物在PK-1细胞上抑制盖塔病毒E2蛋白在蛋白水平和病毒滴度的抑制效率检测结果图。
图4为本申请褪黑素在抗盖塔病毒方面的应用药物在不同阶段对盖塔病毒E2蛋白在mRNA水平检测结果图。
图5为本申请褪黑素在抗盖塔病毒方面对病毒正链和负链RNA影响差异图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但是本发明并不限于这些实施例。所用试剂或者仪器设备未注明生产厂商的，均视为可以通过市场购买的常规产品。
溶液配制：将褪黑素粉末溶于DMSO溶液中使其终浓度为1 M，然后经0.22 µm无菌过滤器过滤除菌，配制成褪黑素原液，分装并-80℃储存备用。
将生长良好的PK-1细胞传至96孔细胞培养板中，于37℃，5%CO2培养，待细胞长满单层后，弃掉细胞培养液，用PBS溶液洗涤2次，加入100 µL含不同浓度褪黑素（0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7 mM）的细胞培养基，将不同浓度的药物设立六个重复，同时设立DMSO阴性对照。处理24 h和48 h时，PBS洗涤2遍，更换含10% CCK8的细胞培养基，37℃，5%CO2条件孵育2 h，测定450 nm的吸光度。
采用公式（A（加药）- A（培养基））/（A（对照组）- A（培养基））*100%计算不同浓度药物处理后的细胞活性，利用Graphpad Prism 8软件对数据进行拟合分析。
GETV(MOI=0.01)接毒1h后，褪黑素处理48 h后，采用CCK8法，用酶标仪测定450 nm的吸光度，计算药物半数有效浓度(EC50)。
由图1可知，褪黑素在PK-1细胞的安全浓度可以达到5 mM以上。褪黑素对GETV的剂量效应曲线如图2所示，具有较高抗病毒活性，其EC50值为2.142 mM。
实施例2 褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制盖塔病毒的复制
将PK-1细胞传至24孔板，待细胞长满单层后，弃去培养液，用PBS缓冲液洗2遍，每孔加入500 µL的病毒液（MOI=0.1），置于37℃温箱培养1 h，病毒吸附并入侵细胞，弃去病毒液，用PBS洗2遍，然后向每孔中加入500 µL含不同浓度褪黑素（1、2、3、4、5 mM）的细胞培养液，同时设立DMSO阴性对照，放入37℃温箱继续培养12 h。病毒的感染情况分别通过病毒滴度和检测蛋白表达水平进行测定。
由图3可知，褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制GETV的复制。
实施例3 褪黑素在病毒复制的早期发挥抗病毒作用
为分析褪黑素对GETV在侵染细胞哪个阶段有抑制作用，将PK-1细胞传至24孔板中，待细胞长满单层后，弃去培养液，PBS洗2遍，以最大安全浓度药物（5 mM）处理1、2、3h，之后每孔加入500 µL的病毒液（MOI=0.01），此时记为0h，置于37℃温箱培养1 h，保证病毒吸附并入侵细胞，弃去病毒液，PBS洗2遍，加入细胞培养基，在0、1、2、3、4、5 h分别向不同孔中加入褪黑素，使药物的终浓度达到5 mM，同时设立DMSO阴性对照，37℃温箱培养至6h后，检测病毒蛋白mRNA表达水平情况。
结果如图4所示，与阴性对照相比，接毒前给药抑制病毒效果不显著，接毒时给药抑制病毒效果显著，在接毒后1 h给药抑制病毒效果极显著，说明褪黑素可能在病毒复制的早期起作用。
实施例4 褪黑素对病毒mRNA的影响
为检验褪黑素对病毒mRNA产生的影响，将PK-1细胞传至12孔板中，GETV(MOI=5)与5 mM褪黑素或DMSO感染细胞，分别在1、2、3、4 h后收样对应时间点的DMSO和褪黑素处理的细胞，随后进行qRT-PCR试验。
由图5A-5C可知，褪黑素可以抑制GETV负链和正链RNA合成。
以上实例仅为本发明的优选方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明原理所做的改变、修饰都应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.褪黑素作为唯一活性成分在制备抗盖塔病毒的产品中的应用，所述产品为药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述盖塔病毒为引起母猪流产、仔猪腹泻类型的病毒。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述褪黑素在胞内水平上的安全浓度大于5 mM。
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