CN113332290B - Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用。通过VoxtalisibHCl抗EV71活性研究实验，化合物Voxtalisib抑制EV71在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，可在制备抗EV71病毒药物中应用。

Description

Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。我国政府已于2008年将手足口病列为丙类传染病纳入管理，并制定一系列相关法律法规，严控手足口病的流行传播。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市，其预防效果还有待进一步调查。因此开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
Voxtalisib(SAR245409,XL765)是作用于mTOR/PI3K的双重抑制剂，对p110γ作用最强，IC50为9nM；也可抑制DNA-PK和mTOR。XL765是第一个口服的PI3K和mTOR双重抑制剂，作用于p110α,β,γ,δ,和mTOR时IC50分别为39,113,9,43,和150nM。在体外，XL765按浓度依赖方式降低细胞活力。XL765口服饲喂小鼠，导致中期肿瘤的下降数，比对照组高12倍。XL765不管是单独作用，还是和其他药物联用作用于各种GBM移植瘤，都显示出活性。XL765作用于体外培养的人类移植瘤，导致PI3K下游磷酸化蛋白：pAkt和pPRAS40，及mTOR下游磷酸化蛋白：pS6和p4EBP1的减量调节。但是XL765用于抗病毒治疗却鲜有报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是对Voxtalisib关于EV71病毒的抑制活性进行了评估，旨在提供一种Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，即Voxtalisib作为抗EV71病毒筛选化合物，是mTOR/PI3K的双重抑制剂Voxtalisib(SAR245409,XL765)作为EV71病毒抑制剂的应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述具有抗EV71活性的Voxtalisib化合物为mTOR/PI3K的双重抑制剂(SAR245409,XL765)，化学结构式如下：
作为优选方案，所述Voxtalisib化合物在12.5μM时对EV71的抑制率接近100％。
进一步地，所述药物是指Voxtalisib化合物添加药剂学能接受的辅料和载体，制备成抗EV71病毒的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明的优点及有益效果如下：
本发明目的的实现方式为，Voxtalisib通过标准的病毒活性测试方法来对其进行活性测试。本发明通过大量的生物学实验，发现Voxtalisib具有抗EV71病毒的活性。具体表现为可以抑制EV71病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制EV71病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
附图说明
图1是Voxtalisib对于EV71作用的RD细胞存活率的影响。
图2是Voxtalisib对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应。
图3是Voxtalisib对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
图4是Voxtalisib的化学结构式。
具体实施方式
本发明所用的GemcitabineHCl自试剂公司。本发明涉及Voxtalisib在制备抗EV71病毒药物中的应用是指Voxtalisib添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
本发明的Voxtalisib有以下的化学结构式。
实施例1
本发明Voxtalisib作为抗EV71病毒的应用，发现Voxtalisib抗EV71病毒效果明显。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
本发明对上述化合物进行了抗EV71活性研究实验，实验情况如下：在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
1、试验内容：
化合物抗EV71活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对Voxtalisib抗EV71活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主RD细胞的毒性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Mediancyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于EV71的抑制活性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的EV71病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对EV71的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对EV71的抑制率。
用SPSS 11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％ofmaximal effect，EC50)。
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1 Voxtalisib细胞毒性及抗EV71活性
化合物细胞毒性及抗EV71活性测试结果如表1所示。浓度依赖的化合物对于EV71作用的RD细胞存活率的影响如图1所示。发现Voxtalisib在12.5μM时，最大抑制率接近100％。
实施例2
本发明对Voxtalisib进行了抗EV71活性的深入研究，实施了化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在EV71感染RD细胞后，化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50EV71感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含12.5μM浓度的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定EV71病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，化合物处理的RD细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒对照下降超过6.5log。
综上所述，Voxtalisib具有较强的抑制EV71活性，能够抑制EV71病毒引起的RD细胞病变效应，能制备成临床上有效对抗EV71感染的药物。

Claims (4)

1.一种Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述具有抗EV71活性的Voxtalisib化合物为mTOR/PI3K的双重抑制剂，化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述Voxtalisib化合物在12.5μM时对EV71的抑制率接近100％。
3.根据权利要求1或2所述的Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述药物是指Voxtalisib化合物添加药剂学能接受的辅料和载体，制备成抗EV71病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
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