CN117159539B - 褪黑素在抗猪轮状病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及褪黑素在抗猪轮状病毒中的应用；其作用机制为褪黑素抑制轮状病毒的感染过程。本发明通过褪黑素在轮状病毒感染细胞模型试验进行探究，发现褪黑素能直接在基因水平和蛋白水平抑制猪轮状病毒的感染，降低病毒滴度。由于其具有毒性极小且价格低廉等优点，为褪黑素在制备抗轮状病毒药物提供新思路。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及褪黑素在抗猪轮状病毒中的应用。
背景技术
轮状病毒(Rotavirus，RV)属于呼肠孤病毒科轮状病毒属成员，是引起婴幼儿或多种幼龄动物病毒性腹泻的主要病原体之一。其中猪轮状病毒(Porcine rotavirus，PoRV)可引起仔猪或成年猪腹泻、厌食、呕吐、脱水等，母猪则可出现流产和死胎症状，导致死亡率升高。该病不仅对全球养猪业造成极大影响，对动物和人类健康也是一个潜在的威胁。开发和应用安全、有效的药物对降低轮状病毒性腹泻的发病率和死亡率具有重要意义。
1958年，褪黑素（melatonin，MT）由耶鲁大学Lerner从牛的松果体中分离鉴定，是一种氨基酸激素。褪黑素具有延缓衰老、调节情绪和睡眠等功效。其可通过清除自由基、抑制过氧化反应降低体内的过氧化物含量从而达到改善睡眠的功能。此外，褪黑素还可以抑制病毒感染细胞诱导的氧化应激和炎症损伤，具有良好的抗病毒功效。
PoRV与其他一些常见的肠道病毒混合感染是造成仔猪腹泻病情日益严重的原因之一，造成了巨大的经济损失。对于PoRV引起的疾病，目前尚未有批准可用的疫苗或抗病毒药物，开发针对PoRV有效和安全的抗病毒药物，是减少由PoRV引起的大规模疫病流行的重要保障，具有重要意义。目前尚未有研究报道褪黑素在猪轮状病毒感染中的作用。
发明内容
本申请提出褪黑素在抗猪轮状病毒中的应用，解决现有的猪轮状病毒防治技术的缺陷和不足，褪黑素可显著抑制猪轮状病毒的感染，并作用在病毒的吸附阶段发挥抗病毒功能。该类物质广泛存在于动植物中，合成工艺成熟，在生物医药领域有广泛的应用，比较安全，因此在制备开发针对猪轮状病毒的抗病毒药物方面具有很好的应用前景。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为：
第一方面，本发明保护褪黑素如下（A1）或（A2）中的应用：
（A1）在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用；
（A2）在抗猪轮状病毒中的应用。
在具体的实施方案中，本发明保护褪黑素作为唯一活性成分在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用。
在具体的实施方案中，所述产品为药物。
在具体的实施方案中，所述猪轮状病毒为引起猪腹泻类型的病毒。
在具体的实施方案中，所述褪黑素在胞内水平上的安全浓度大于3 mM。
申请人发现，所述褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制猪轮状病毒的复制，所述褪黑素抑制猪轮状病毒复制发生在病毒感染细胞后1 h之内给予药物，效果最显著。
在具体的实施方案中，所述褪黑素抑制轮状病毒吸附。
在具体的实施方案中，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
在具体的实施方案中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
在具体的实施方案中，所述药物可以进一步制成片剂、粒剂、粉剂、口服液、胶囊或注射剂等多种形式，按照药物领域的常规方法制备。
在具体的实施方案中，所述药物还包括药学上可接受的抗轮状病毒的药物或其他相关活性物质。
第二方面，本发明还保护一种治疗猪轮状病毒的方法，包括给猪施用褪黑素。
本申请所述褪黑素在抗猪轮状病毒方面的应用采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：
1、本发明所述的褪黑素，在MA104和IPEC细胞具有很高的安全浓度，十分安全；
2、褪黑素可以在体外以剂量依赖性的方式抑制猪轮状病毒的入侵；
3、褪黑素可抑制轮状病毒的吸附；
4、褪黑素广泛存在于动植物中，来源广泛，且生产加工合成工艺成熟，在生物医药领域有广泛的应用，较为安全，有很好的开发药物基础。
附图说明
图1 为褪黑素在MA104细胞（1A）和IPEC细胞（1B）上的安全性验证图。
图2为不同浓度的药物在MA104和IPEC细胞上抑制猪轮状病毒VP4蛋白在mRNA水平和蛋白水平结果图。
图3为药物在不同阶段对猪轮状病毒蛋白VP4蛋白在mRNA水平和蛋白水平结果图。
图4为本申请褪黑素影响猪轮状病毒吸附结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但是本发明并不限于这些实施例。
溶液配制：将褪黑素粉末溶于DMSO溶液中使其终浓度为2 M，然后经0.22 µm无菌过滤器过滤除菌，配制成褪黑素原液，-80℃储存备用。
将在细胞培养液上生长良好的MA104和IPEC细胞传至96孔细胞培养板中，于37℃，5%CO2培养，待细胞长满单层后，弃掉细胞培养液，用PBS溶液洗涤2次，加入100 µL含不同浓度褪黑素（用维持液将褪黑素分别稀释成0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 mM）的细胞维持液(2µg/mL胰酶，DMEM培养基)，将不同浓度的药物设立六个重复，同时设立DMSO阴性对照和正常细胞对照。处理12 h和24 h时，更换含10% CCK8的细胞维持液，37℃，5%CO2条件孵育2 h，测定450 nm的吸光度。
采用公式（A（加药）- A（培养基））/（A（对照组）- A（培养基））*100%计算不同浓度药物处理后的细胞活性，利用Graphpad Prism 7软件对数据进行拟合分析。由图1可知，褪黑素在MA104和IPEC细胞上的安全浓度可达3 mM以上。
将MA104或IPEC细胞传至24孔板，待细胞长满单层后，弃去培养液，用PBS洗2遍，每孔加入500 μL的病毒液（MOI=0.01），置于37℃温箱培养1 h。保证病毒完成吸附和入侵过程，弃去病毒液，用PBS洗2遍，然后向每孔中加入500 µL含不同浓度褪黑素（用维持液将褪黑素分别稀释成0、0.25、0.5、1、1.5、2 mM）的细胞维持液，同时设立DMSO阴性对照，放入37℃温箱继续培养18 h。病毒的感染情况分别检测病毒蛋白和mRNA表达水平。
由图2可知，褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制猪轮状病毒的复制。
为分析褪黑素对猪轮状病毒在感染细胞哪个阶段有抑制作用，将MA104或IPEC细胞传至24孔板中，待细胞长满单层后，弃去培养液，PBS洗2遍，以最大安全浓度药物（2 mM）处理1 h，之后每孔加入500 μL的病毒液（MOI=0.01），此时记为0 h，置于37℃温箱培养1 h，保证病毒完成吸附和入侵过程，弃去病毒液，PBS洗2遍，加入细胞维持液，在0、1、4、7 h分别向不同孔中加入褪黑素，使药物的终浓度达到2 mM，同时设立DMSO阴性对照，37℃温箱培养至18 h后，检测病毒蛋白表达水平和mRNA表达水平情况。
通过检测蛋白表达水平和mRNA表达水平来分析病毒侵染细胞不同时期的抑制情况，结果如图3所示，接毒前给药与阴性对照相比抑制效果不显著，接毒时给药抑制效果最显著，在接毒后1 h给药抑制效果同样显著，说明褪黑素在病毒入侵阶段起作用。
为分析褪黑素对猪轮状病毒吸附的影响。对于吸附试验：将MA104细胞传至24孔板中，待细胞长满单层后，弃去培养液，将细胞放置冰上预冷20 min，PBS洗2遍，以2 mM 褪黑素处理1 h，同时每孔加入500 μL的猪轮状病毒液（MOI=0.1），30 min后，用预冷的PBS洗5遍，同时设立DMSO阴性对照，37℃温箱培养至18 h后，收集RNA样品，通过荧光定量法检测病毒mRNA表达水平情况。
由图4可知，褪黑素抑制病毒的吸附。
以上实例仅为本发明的优选方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明原理所做的改变、修饰都应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.褪黑素作为唯一活性成分在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述产品为药物。
3.据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述猪轮状病毒为引起猪腹泻类型的病毒。
4.根据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述褪黑素在胞内水平上的安全浓度大于3 mM。
5.根据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述褪黑素呈现计量依赖性的方式抑制猪轮状病毒的复制。
6.根据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述褪黑素抑制猪轮状病毒复制发生在同时给药阶段。
7.根据权利要求1所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述褪黑素抑制轮状病毒吸附。
8.根据权利要求2所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
9.根据权利要求8所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的褪黑素作为唯一活性在制备抗猪轮状病毒的产品中的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的抗轮状病毒的药物或其他相关活性物质。
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