CN112040954A - 用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物组合物，其包含硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种，其可以显示对黄病毒属的不同种的优异的生长抑制或灭活效果。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物。
背景技术
黄病毒是小型包膜覆盖的正链RNA病毒，其中一些目前或将来可威胁或潜在地威胁全球人类的健康。例如，黄热病病毒(yellow fever virus)已成为撒哈拉以南非洲或南非部分地区某些丛林流行病的原因。许多黄热病感染不是很严重，但它们可能导致严重且危及生命的疾病。这些疾病的状况分为以下两个阶段。早期急性阶段的特征是高烧、发冷、头痛、背痛、肌痛、厌食、恶心和呕吐。3至4天后，此类症状消失。在某些患者中，当疾病进入所谓的毒力阶段(即“毒性阶段”)时，这些症状可能会复发。在毒性阶段，高烧会再次出现，并可能导致休克、出血(例如，从口、鼻、眼和/或胃出血)、肾衰竭和肝衰竭。实际上，肝衰竭通常被称为“黄热病”，因为它会引起黄疸，黄疸导致皮肤变黄，眼睛变白。进入毒性阶段的一半患者在10到14天内死亡。但是，从黄热病中恢复过来的人对重新感染具有终生免疫力。在过去的二十年中，黄热病病毒的感染人数逐渐增加，每年有约200,000例黄热病感染，每年有约30,000例死亡。因此，黄热病病毒的重新出现对公共卫生构成了严重威胁。
登革热(DEN)病毒是黄病毒的另一个实例。登革热病毒(dengue viruses)是通过蚊子(主要是埃及伊蚊)传播给人类的，并在世界范围内引起日益严重的公共卫生问题。1亿人中约有50人感染有登革热病毒。在某些地区，已观察到高达6％的感染率，四种抗原性登革热病毒(1-4型登革热)遍布整个加勒比海、亚洲和美洲。DEN感染[登革出血热/登革热休克综合征(DHF/DSS)]是一种免疫病理疾病，发生在依次感染不同抗原类型的DEN的个体中：感染登革出血热(DHF)的死亡人数超过360万人，据报道，在1980年至1995年间，感染DHF的死亡人数为58,000人。由于DHF/DSS的致病性，人们认为最佳的登革热疫苗应同时对所有四种抗原类型提供免疫力并赋予长期免疫力。自第二次世界大战以来，尽管为开发有效的登革热疫苗做出了积极的努力，但目前尚无批准和可用的登革热疫苗。
包括黄热病病毒和登革热病毒的黄病毒，具有引起人和动物的疾病的两个重要的生物学特征。这两个特征之一是神经组织亲和性，即“嗜神经性”，是指病毒侵入宿主神经组织并对其进行感染的趋势。神经组织友好型(即嗜神经的)黄病毒感染可导致大脑和脊髓的感染症和损伤(即脑炎)、神志不清、麻痹、和抽搐。黄病毒感染的第二个特征是内脏器官亲和性，即该病毒倾向于侵入并感染包括肝脏、肾脏和心脏在内的重要内脏器官。内脏器官友好型黄病毒感染可引起肝脏(肝炎)、肾脏(肾炎)、和心肌(心肌炎)的感染症和损伤，抑制这些器官的正常运转。神经组织亲和性与内脏器官亲和性被认为是黄病毒的独特和不同的特征。
一些黄病毒基本上具有神经组织亲和性(例如西尼罗河病毒(West Nilevirus))，另一些具有内脏器官亲和性(例如黄热病病毒和登革热病毒)，而其他则展现这两种特性(例如，科萨努尔森林病病毒(Kyasanur Forest Disease Virus))。然而，在所有黄病毒中或多或少都存在神经组织亲和性和内脏器官亲和性二者。神经组织亲和性和内脏器官亲和性之间的相互作用可在宿主中发生，因为在攻击中枢神经系统之前，内脏器官已被感染。因此，神经组织亲和性取决于病毒在神经外器官(肠)中复制的能力。这种神经外复制引起病毒血症，这种病毒血症可侵袭大脑和脊髓。
开发抗黄病毒的疫苗的一种尝试是改变病毒的毒力特性，从而使疫苗病毒失去对人和动物的神经组织亲和性和内脏器官亲和性。以黄热病病毒为例，已经开发了两种疫苗：黄热病17D和法国神经组织亲和性疫苗。黄热病17D疫苗是通过借助于在鸡胚组织中连续接种即“连续传代”来产生神经组织亲和性和内脏器官亲和性显著降低的病毒而开发的。法国神经组织亲和性疫苗是通过在小鼠脑组织中连续传代以完全去除内脏器官亲和性同时保留神经组织亲和性而开发的。使用法国疫苗涉及高发生率的神经系统事故(接种疫苗后脑炎)。目前，其他病毒中尚无作为针对诸如登革热、西尼罗河病毒、鄂木斯克出血热病毒等临床上重要的具有内脏器官亲和性的黄病毒的批准疫苗而在市场上销售。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗黄病毒感染症的组合物，其对各种黄病毒是有效的。
此外，本发明的另一个目的是提供能够抑制各种黄病毒生长或将其灭活的组合物。
用于解决问题的方案
1.一种用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物，该组合物包含：硫酸庆大霉素(gentamicin sulfate)、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、三氟拉嗪(trifluoroperazine)、双氢链霉素(dihydrostreptomycin)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、盐酸硫利达嗪(thioridazine HCl)、依法韦仑(efavirenz)、米替福新(miltefosine)、制霉菌素(nystatin)、米卡芬净(micafungin)、博来霉素(bleomycin)、瑞米司他(resminostat)、孟鲁司特(montelukast)、诺氟沙星(norfloxacin)、奈达铂(nedaplatin)和头孢菌素(cephalothin)中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
2.根据上述1的组合物，其中黄病毒感染症是由以下病毒引起的感染症：阿波衣病毒(Apoi virus)、阿罗阿病毒(Aroa virus)、巴格扎病毒(Bagaza virus)、班奇病毒(Banzivirus)、博博衣病毒(Bouboui virus)、布卡拉沙蝙蝠病毒(Bukarasa bat virus)、卡西帕科利病毒(Cacipacore virus)、凯里岛病毒(Carey Island virus)、牛骨山脊病毒(Cowbone Ridge virus)、达喀尔蝙蝠病毒(Dakar bat virus)、登革热病毒、埃杰山病毒(Edge Hill virus)、恩德培蝙蝠病毒(Entebbe bat virus)、加德格兹谷病毒(GadgetsGully virus)、伊列乌斯病毒(Ilheus virus)、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒(Israelturkey meningoencephalomyelitis virus)、日本脑炎病毒(Japanese encephalitisvirus)、朱格拉病毒(Jugra virus)、朱蒂亚帕病毒(Jutiapa virus)、卡达姆病毒(Kadamvirus)、凯杜古病毒(Kedougou virus)、科科贝尔病毒(Kokobera virus)、库坦戈病毒(Koutango virus)、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒(Langat virus)、跳跃病病毒(Louping ill virus)、米班病毒(Meaban virus)、摩多克病毒(Modoc virus)、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒(Montana myotis leukoencephalitis virus)、墨累谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、恩塔亚病毒(Ntaya virus)、鄂木斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、粉判蝙蝠病毒(Phnom Penh bat virus)、波瓦森病毒(Powassan virus)、里约布拉沃病毒(Rio Bravo virus)、皇家农场病毒(Royal Farmvirus)、萨博亚病毒(Saboya virus)、圣路易斯脑炎病毒(Saint Louis encephalitisvirus)、萨尔别霍病毒(Sal Vieja virus)、圣帕利塔病毒(San Perlita virus)、索马里兹礁病毒(Saumarez Reef virus)、塞皮克病毒(Sepik virus)、坦布苏病毒(Tembusuvirus)、蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、秋列尼病毒(Tyuleniyvirus)、乌干达S病毒(Uganda S virus)、乌苏图病毒(Usutu virus)、韦塞尔斯布朗病毒(Wesselsbron virus)、西尼罗河病毒、雅温得病毒(Yaounde virus)、黄热病病毒、横须贺病毒(Yokose virus)、或寨卡病毒(Zika virus)。
3.根据上述1的组合物，其中黄病毒感染症是登革热病毒源性感染症。
4.根据上述1的组合物，其包含：妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪(trifluoroperazine2HCl)、阿米卡星水合物(amikacin hydrate)、硫酸羟氯喹(hydroxychloroquinesulfate)、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素(dihydrostreptomycin sulfate)、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、硫酸卷曲霉素(capreomycin sulfate)、硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfate)、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠(micafungin sodium)、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
5.一种用于抑制黄病毒生长或将其灭活的组合物，该组合物包含：硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
6.根据上述5的组合物，其中黄病毒为阿波衣病毒、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班奇病毒、博博衣病毒、布卡拉沙蝙蝠病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、牛骨山脊病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热病毒、埃杰山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、伊列乌斯病毒、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、凯杜古病毒、科科贝尔病毒、库坦戈病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、粉判蝙蝠病毒、波瓦森病毒、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、坦布苏病毒、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、横须贺病毒、或寨卡病毒。
7.根据上述5的组合物，其中黄病毒为登革热病毒。
8.根据上述5的组合物，其包含：妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
发明的效果
本发明的组合物在抑制黄病毒属(flavivirus genus)的病毒的增殖和增加由上述病毒引起的感染症的存活率方面显示优异的效果。
附图说明
图1至3为说明登革热病毒RdRp活性抑制作用的图。
图4为说明登革热病毒解旋酶活性抑制作用的图。
图5为说明登革热病毒血症减少作用的图。
图6为说明显示登革热病毒减少作用的FFA结果的图。
图7为说明登革热病毒生长抑制作用和感染存活率增加的图。
图8为说明组织特异性抗登革热病毒作用的图。
图9为说明通过组织学分析确认病毒生长抑制作用的图。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物。
黄病毒是披膜病毒科的第一个属，由于其与红细胞的凝集性而在该属中具有共同的抗原。
如本文所用，黄病毒是指本领域已知的包括在其相应属中但没有限制的任何种的病毒，黄病毒感染症是指由相应病毒的病毒感染引起的疾病或携带病毒的状况。
本发明的组合物可以显示对黄病毒属的不同种的灭活和/或生长抑制效果。例如，病毒可以是阿波衣病毒、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班奇病毒、博博衣病毒、布卡拉沙蝙蝠病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、牛骨山脊病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热病毒、埃杰山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、伊列乌斯病毒、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、凯杜古病毒、科科贝尔病毒、库坦戈病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、粉判蝙蝠病毒、波瓦森病毒、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、坦布苏病毒、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、横须贺病毒、和寨卡病毒等，具体地，可以是登革热病毒，并且更具体地，可以是登革热病毒血清型2，但不限于此。
本发明的药物组合物可包括例如，硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包括硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星和奈达铂中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包括依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包括妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
药学上可接受的盐可包括可能存在于上述各药物(化合物)中的酸性或碱性基团的盐。例如，本文使用的药学上可接受的盐可以包括钠盐、钙盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、和水合物等，并且可以通过本领域已知的用于制备盐的常规方法来制备，但不限于此。
下表中显示了上述各药物的现有应用、黄病毒中的抑制性靶酶以及IC50，但不限于此。
[表1]
上面列出的这类物质是FDA之前批准的药物，但尚未用于黄病毒感染症。
上述物质可以用作酶抑制剂，例如，其抑制解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的活性，所述解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶是病毒复制所需的酶，从而显现出抗黄病毒感染症的功效。
在本文中，已知黄病毒属中的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)在包括黄病毒在内的各种RNA病毒科中在基因水平上具有很高的遗传保存率，并且在蛋白质水平(多肽基序水平)上也显示高保守率(Viruses.2018年2月；10(2):76.)。因此，本发明的药物组合物可以表现出针对黄病毒属的不同种的功效。
就解旋酶而言，黄病毒中酶活性位点处的氨基酸序列是非常相似保守的，并且这些序列已知有助于识别病毒RNA。此外，已知保守序列在所有黄病毒中具有相似的功能(有助于与相邻特定序列的氢键或疏水相互作用)，并有助于酶的活性。例如，已经发现登革热病毒解旋酶和寨卡病毒解旋酶与ssRNA底物偶联的位点非常相似(12904-12920NucleicAcids Research,2017,Vol.45,No.22)。
本发明的药物组合物可以在包含上述物质的同时配制。
本发明的药物组合物可以配制为通过任何施用途径进行递送。“施用途径”可以指本领域已知的任何施用途径，包括气雾剂、鼻、口服、透粘膜、透皮或肠胃外途径、或肠，但不限于此。
本发明的药物组合物还可包含任何药学上可接受的载体(carrier)。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指在将感兴趣的化合物从一个组织、器官或身体的一部分携带或运输到另一组织、器官或身体的一部分中的药学上可接受的物质、组合物或载质(vehicles)。例如，载体可以包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料或其组合。载体的各组分应该是“药学上可接受的”，即与制剂的其他成分相容。当载体与载体可以接触的任何组织或器官接触时，载体也应适合使用，特别是不应涉及诸如毒性、刺激性、过敏反应、和/或任何超过免疫原性或其治疗优势的其他并发症等风险。
本发明的组合物可以施用于试图预防黄病毒感染症的受试者或患有黄病毒感染症的受试者。受试者可以是包括人的哺乳动物，特别是人。
本发明的药物组合物可以治疗有效量递送。确切的治疗有效量是在给定受试者中就治疗功效而言获得最有效结果的组合物的量。该量可以根据治疗化合物的特性(包括活性、药代动力学、药效学和生物活性)、受试者的生理状况(年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体健康状况、对药物的给定剂量和类型的反应)、制剂中一种或多种药学上可接受的载体的特性以及施用途径来确定，但不限于此。实际上，确切的治疗有效量取决于许多因素，而不限于上述要求。临床和药理学领域的技术人员通过常规实验，例如通过监测受试者对化合物施用的反应并相应地调整剂量来确定治疗有效量。
本发明还涉及用于抑制黄病毒生长或将其灭活的组合物。
本发明的组合物可包含硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星和奈达铂中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明的组合物可以显示对黄病毒属的不同种的灭活和/或生长抑制效果。例如，病毒可以是阿波衣病毒、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班奇病毒、博博衣病毒、布卡拉沙蝙蝠病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、牛骨山脊病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热病毒、埃杰山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、伊列乌斯病毒、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、凯杜古病毒、科科贝尔病毒、库坦戈病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、粉判蝙蝠病毒、波瓦森病毒、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、坦布苏病毒、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、横须贺病毒、和寨卡病毒等，具体地，可以是登革热病毒，并且更具体地，可以是登革热病毒血清型2，但不限于此。
本发明的组合物可以按上述所列的药物组合物配制，但不限于此。
此外，本发明还涉及制备用于预防或治疗黄病毒感染症的组合物的用途，所述组合物包括：硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星和奈达铂中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明的用途中的黄病毒感染症可以是由上述病毒引起的。
如上所述，化合物(药物)或其药学上可接受的盐可以显示出优异的抑制黄病毒生长并将其灭活的效果，因此可以用于制备预防或治疗黄病毒感染症的组合物。
此外，本发明还涉及通过向受试者施用以下来用于预防或治疗黄病毒感染的方法：硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星和奈达铂中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素和头孢菌素中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
此外，根据一个具体的实施方案，本发明的组合物可以包含妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或上述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
受试者可以是潜在感染有黄病毒感染症的任何受试者，并且具体地，可以是包括人的哺乳动物，更具体地，可以是人，但不限于此。
黄病毒感染症可以是由上述病毒引起的。
在下文中，将参考实施例详细描述本发明。
实施例
1.方法
(1)细胞存活率评价
根据制造商的说明进行CCK-8分析。
实验前，分别以10.5×104细胞/cm2和7.0×104细胞/cm2的密度接种VeroE6细胞。在37℃、5％CO2下孵育24小时后，将孟鲁司特以连续稀释的浓度处理48小时。每组用浓度为10％v/v的CCK-8试剂处理，并在正常细胞培养条件下孵育1-4小时。通过使用酶标仪((Molecular Devices,Inc.,USA)在450nm下测量甲臜盐的光密度来进行比色强度变化的定量分析。实验进行三次，数据表示为平均值±SEM。
(2)细胞内病毒感染实验的实验组
实验前，分别以10.5×104细胞/cm2和7.0×104细胞/cm2的密度接种VeroE6细胞。在37℃、5％CO2下孵育24小时后，在无血清培养基中分别以0.1、0.5和2.5的MOI在各细胞培养物中将登革热病毒血清型2接种2小时。每30分钟轻轻摇动培养板一次，以使病毒均匀地分布在细胞中。在含有0.75％甲基纤维素的各完全培养基中，按系列稀释的浓度制备孟鲁司特溶液。孵育后，除去病毒培养基，并用无菌PBS洗涤细胞一次，然后用化合物溶液处理。将细胞在培养室中孵育48小时。孵育后，准备各组用于焦点形成分析(FFA)和相对病毒RNA表达分析。对于FFA，除去化合物溶液，并用无菌PBS洗涤细胞一次，然后用4％的多聚甲醛固定。用TRIZOL洗涤细胞以进行病毒RNA表达分析，并储存在-70℃以进行进一步分析。
(3)焦点形成分析(FFA)
对登革热病毒(DV)血清型2的NS1蛋白进行FFA。用PBS将固定有4％多聚甲醛的细胞洗涤3次。在室温下处理封闭溶液1小时。用PBS洗涤后，每组均用一抗(小鼠抗-黄病毒NS1,1:2000)在室温下处理2小时，或在4℃处理过夜。用PBS洗涤后，在室温下将二抗(抗小鼠IgG-FITC,1:500)施于各组1小时。冲洗后，各组均用含10μg/ml HOECHST 33342的PBS处理以进行核染色。在显微镜下(Olympus,Japan)观察荧光染色的病毒焦点形成单位，并进行分析。
(4)动物实验
AG129小鼠(129/Sv IFN-α/β,-γ受体缺失)购自Marshall BioResources(Aldbrough,UK)。所有实验程序均已由Jeonbuk National University IACUC预先批准，并根据韩国实验动物研究协会的评估指南和建议进行。因为DV是通过蚊子转移的，为了避免意外的接触和污染，因此使用带过滤器盖的笼子。
(5)体内病毒感染实验的实验组
为了确定合适的感染病毒滴度，通过腹膜内注射106、5×106和107FFU的各种病毒滴度以接种AG129小鼠(10-12周)。为了评价孟鲁司特的抗病毒性，先向AG129小鼠(10-12周)注射107FFU(IP)，然后再注射200μl孟鲁司特(IP,10mg/kg/天)或PBS。每天服药一次。阴性对照(未感染组)用300μl的PBS(IP)代替病毒进行施用。对于药物对照组，将200μl孟鲁司特((IP,10mg/kg/天)单独施用于未感染的AG129小鼠。
(6)小鼠体重减轻和生存率分析
每天监测体重减轻和死亡率的状态。在存活分析中，显示严重疾病相关症状或体重迅速减轻的安乐死小鼠在显示后被记录为当前死亡。分析每个体重相对于第0天的相对百分比。
(7)病毒血症分析，全血RNA表达分析
在第3天，从每只小鼠采集血液，并将其转移到EDTA包被的抗凝管中。摇动10分钟并轻轻混合后，使用HEMAVET 950FS(Drew Scientific)通过全血计数分析各样品20μl。各因子的测定值相对于未感染对照的那些进行半定量。通过在8000g和4℃下离心15分钟分离血浆，以分析细胞因子充血和表达变化。通过定量实时PCR(qRT-PCR)分析血浆病毒滴度(病毒血症)和全血中的病毒RNA表达。
根据制造商的说明(BD Biosciences,USA)分析所有样品。
(8)小鼠尸检
在第3天，将各组中的小鼠处死(n＝6)。收集和准备器官样品(脾脏、肝脏、肺、小肠和大肠)进行病毒RNA表达分析和组织病理学分析。称重脾以测量脾肿大。将脾脏、肝脏和肺的一半进行匀浆用于病毒RNA表达分析，并用TRIZOL试剂处理，然后保存在-70℃以供进一步分析。将相同的步骤应用于小肠和大肠的整个样品。将另一半的脾脏、肝脏和肺浸泡在4％多聚甲醛中以进行固定，并在4℃下保存。
(9)相对病毒RNA表达水平分析
为了研究收集的样品中病毒RNA表达的变化，从使用TRIZOL试剂处理的基于细胞和基于动物的样品中分离RNA，然后根据说明使用MLVRTTM逆转录酶进行cDNA合成。
对于靶基因扩增，设计各引物时要考虑到GC含量小于50％的靶基因的两个外显子之间的重叠，预期的扩增子大小约为100bp。如表2所示，鉴定了引物序列。为了定量病毒RNA，进行定量实时PCR(qRT-PCR)。使用SYBR green master mix以20μL体积进行各反应。Quantstudio 3TM(Applied Biosystems Inc.,USA)用于本研究的两步扩增过程。为了分析病毒血症，在病毒滴度(FFU/mL)和相应的阈值循环(CT)值之间建立线性相关标准曲线。
根据标准曲线方程计算血浆中的病毒。导出连续稀释的病毒滴度的标准曲线。对于基于细胞的组和小鼠器官样品(包括全血)，分析GAPDH作为内源性对照的半定量病毒RNA。
[表2]
(10)病理学分析
对4％多聚甲醛固定的器官样品进行一系列程序，例如石蜡插入、切片和苏木精和曙红染色。
(11)统计学分析
使用OriginPro 8对使用浓度依赖性分析的数据图进行分析。简而言之，每个数据集均使用log S曲线。除非另外指出，否则误差线代表±SEM。通过两尾t检验评价体外和体内抗病毒功效测定的统计学显著性。生存率的统计学显著性通过R(R Foundation forStatistical Computing,Austria)的对数秩检验进行分析。
2.结果
(1)登革热病毒酶活性抑制的确认
确认登革热病毒RdRp酶活性的抑制程度取决于14种化合物的浓度(给出的IC50值，图1至3)。
参照图1至3，可以看出，14种化合物高效地抑制登革热病毒RdRp。
(2)解旋酶活性抑制的确认
确认登革热病毒解旋酶活性的抑制程度取决于6种化合物的浓度(给出的IC50值，图4)。
参照图4，可以看出，6种化合物高效地抑制登革热病毒解旋酶。
(3)登革热病毒血症减少作用的确认
使用登革热感染模型(AG129小鼠)确认药物处理后小鼠血液中DENV病毒血症的减少(图5)。通过腹膜内(IP)注射引入米卡芬净钠，通过口服注射引入米替福新，并通过PBS引入载质对照。
参照图5，可以看出，米卡芬净钠和/或米替福新处理显著减少了登革热病毒血症。
(4)登革热病毒减少作用的确认
进行基于细胞的评价以评价各化合物的抗登革热病毒活性。使用VeroE6细胞进行体外病毒焦点形成分析，以研究各化合物的浓度依赖性抗病毒作用。病毒焦点图像示于图6。
参照图6，可以看出，在11种化合物的治疗的过程中病毒显著减少。
(5)病毒生长抑制作用和存活率增加的确认
每天用10mg/kg孟鲁司特处理一次DENV2(登革热病毒血清型2)感染的AG129小鼠(10-12周，n＝10)。作为载质，注射PBS。感染后，按日期测量体重，并在感染后第三天测定血浆中的存活率和充血(图7)。
参照图7，可以看出，孟鲁司特施用组的体重减轻程度低、存活率高、充血低。
(6)组织特异性抗病毒作用的确认
对于各主要器官，已经确定孟鲁司特的组织特异性抗病毒作用。
每天用10mg/kg孟鲁司特处理DENV2(登革热病毒血清型2)感染的AG129小鼠(n＝6)。治疗后第三天处死小鼠。然后，采集全血、脾脏、肝脏、肺、小肠和大肠，并将一半的脾脏、肝脏和肺保存在多聚甲醛中。另一半进行RNA分离和病毒滴度分析。
从各组织样品测定相对登革热病毒RNA表达，其结果示于图8。
参照图8，可以看出，孟鲁司特处理组中登革热病毒RNA表达显著地低。
(7)病毒增殖抑制作用的组织学分析
用孟鲁司特处理登革热病毒感染的小鼠，以获得处理组和未处理组的组织学数据。在切除各组的脾脏和肝脏之后，进行H&E染色。其结果示于图9。
参照图9，可以看出，孟鲁司特处理减少了病毒的复制。
<110> 雷莫内克斯生物制药有限公司( LEMONEX INC.)
<120> 用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物及用于治疗黄病毒感染症的方法
<130> 02012
<150> US 62/663,312
<151> 2018-04-27
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人GAPDH正向引物
<400> 1
tcactgccac ccagaagact g 21
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人GAPDH反向引物
<400> 2
ggatgacctt gcccacagc 19
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GAPDH正向引物
<400> 3
tgacctcaac tacatggtct aca 23
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 小鼠GAPDH反向引物
<400> 4
cttcccattc tcggccttg 19
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DV2 NS1正向引物
<400> 5
gctccttcaa tgacaatgcg ctgta 25
<210> 6
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DV2 NS1反向引物
<400> 6
cctgaaaccc cttccacgaa gtc 23
Claims (8)
1.一种用于预防或治疗黄病毒感染症的药物组合物，所述组合物包含：
硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或所述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄病毒感染症是由以下病毒引起的感染症：阿波衣病毒、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班奇病毒、博博衣病毒、布卡拉沙蝙蝠病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、牛骨山脊病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热病毒、埃杰山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、伊列乌斯病毒、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、凯杜古病毒、科科贝尔病毒、库坦戈病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、粉判蝙蝠病毒、波瓦森病毒、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、坦布苏病毒、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、横须贺病毒、或寨卡病毒。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄病毒感染症是登革热病毒源性感染症。
4.根据权利要求1所述的组合物，其包含：妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或所述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
5.一种用于抑制黄病毒生长或将其灭活的组合物，所述组合物包含：
硫酸庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿米卡星、卷曲霉素、三氟拉嗪、双氢链霉素、羟氯喹、盐酸硫利达嗪、依法韦仑、米替福新、制霉菌素、米卡芬净、博来霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂和头孢菌素中的至少一种；或所述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述黄病毒为阿波衣病毒、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班奇病毒、博博衣病毒、布卡拉沙蝙蝠病毒、卡西帕科利病毒、凯里岛病毒、牛骨山脊病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热病毒、埃杰山病毒、恩德培蝙蝠病毒、加德格兹谷病毒、伊列乌斯病毒、以色列土耳其脑膜脑脊髓炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、卡达姆病毒、凯杜古病毒、科科贝尔病毒、库坦戈病毒、科萨努尔森林病病毒、兰加特病毒、跳跃病病毒、米班病毒、摩多克病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、粉判蝙蝠病毒、波瓦森病毒、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔别霍病毒、圣帕利塔病毒、索马里兹礁病毒、塞皮克病毒、坦布苏病毒、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒、乌干达S病毒、乌苏图病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、横须贺病毒、或寨卡病毒。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述黄病毒为登革热病毒。
8.根据权利要求5所述的组合物，其包含：妥布霉素、二盐酸三氟拉嗪、阿米卡星水合物、硫酸羟氯喹、盐酸硫利达嗪、硫酸双氢链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星、硫酸卷曲霉素、硫酸巴龙霉素、瑞米司他、孟鲁司特、诺氟沙星、奈达铂、博来霉素、制霉菌素、头孢菌素、米卡芬净钠、依法韦仑和米替福新中的至少一种；或所述化合物的药学上可接受的盐中的至少一种。
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