JP4406383B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
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Description
フラビウイルス属(フラビ・ウイルス科)は、フラビウイルス属、ペスチウイルス属及びヘパチウイルス属を含み、様々な人間の疾病の原因物質及び家畜業にとって著しい損失の原因となる様々な動物の疾病を含む。
フラビ・ウイルス科(そのメンバーをここではフラビウイルスと称する)は、フラビウイルス属(例えば、黄熱病ウイルス、テング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス及びダニ媒介脳炎ウイルス)、ペスチウイルス属(例えば、ウシウイルス下痢症、古典ブタコレラウイルス及びボーダー病ウイルス)、へパチウイルス属(C型肝炎ウイルス)及び現在未分類メンバーのフラビウイルス(例えば、GBウイルスのタイプA、B及びC)を含む。
然しながら、多分最も顕著なフラビウイルスはC型肝炎ウイルス(HCV)である。HCVは1989年に初めて特定され、以来、このウイルスは,輸血後の非A型、非B型肝炎の殆どの場合に応答可能である事が明らかと成っている。事実、HCVは、現在、慢性肝臓病の原因である最も一般的な感染症の一つとして認められており、世界保健機構は、1億7万人が慢性的に感染していると推定している。HCV感染は、感染した患者の85%が慢性的感染であり、その凡そ20〜30%は肝硬変及び、しばしば肝細胞癌によって悪化する最終段階の肝臓病へと進む。
HCVは、フラビ・ウイルス科に属する内包されたプラス−ストランドRNAウイルスであるが、別のヘパチウイルス属として分類される。HCVゲノムは、〜3000のアミノ酸残基のポリタンパク質をコードする単一の長いオープンリーディングフレームから成る。このポリタンパク質は、二つのN−結合したグリコシル化タンパク質E1及びE2を含む少なくとも10個の異なるタンパク質中に同時翻訳的に及び後翻訳的に加工される。
ゲノムは、5′及び3′末端に安定な二次及び三次構造を形成する非翻訳領域(NTR)を運ぶ。5′NTRは、ORFの開始コドンに近接してリボソームの直接的結合を許す内部リボソームエントリーサイト(IRES)を運ぶ。この様に、HCVのRNAの翻訳は細胞mRNAによって一般的に使用されるCAP−依存系よりはむしろIRESによって媒介される。
宿主細胞への結合は、恐らく、E2又はE1/E2複合体と、細胞の表面に存在するレセプターとの相互反応を必要とする。
有効な細胞培養複製系の欠如によって、HCV粒子アセンブリーの理解は極めて制限されている。然しながら、複合体グリカンの不存在、小包体(ER)における発現HCV糖タンパク質の局在化および細胞表面におけるこれらのタンパク質の不存在は、初期ビリオン形態形成が、ERから細胞内ベシクル中への出芽によって起される事を示唆する。更に、成熟したE1−E2ヘテロダイマーはERを離れず、ER保持シグナルは、E1及びE2の両方のC−末端領域で同定されている。この場合、ウイルスは構成的分泌経路を経て搬出される。この推定に従って、複合体N−結合グリカンが、部分的に精製されたウイルス粒子の表面で見付かり、これはウイルスがゴルジ体を介して移行する事を示している。
従って、一般的に、改善された抗フラビウイルス薬、特に抗HCV薬の必要性が存在する。
糖タンパク質及びウイルスの発生
糖タンパク質は、タンパク質における糖とアミノ酸の間の結合によって二つの大きなクラスに分類される。タンパク質のアスパラギンとオリゴ糖のN−アセチル−D−グルコサミン残基との間のN−グルコシド結合が最も一般的に且つ広範囲に研究されている。N−結合オリゴ糖は、ポリペプチドのバックボーンへの結合に続いて、小包体(ER)中で一連の特定酵素に加工され、この加工経路は十分に特徴付けられている。
ERでは、α−グルコシダーゼは、前駆体のオリゴ糖からの末端α−1,2グルコース残基の除去に応答可能であり、α−グルコシダーゼIIは、マンノシダーゼ及び更に、様々なトランスフェラーゼを含む処理反応によるマンノース残基の除去の前に二つの残留α−1,3結合グルコース残基を除去する。これらのオリゴ糖「トリミング」反応は、糖タンパク質に、ゴルジ装置を介して運搬されるシャペロンタンパク質、例えばカルネキシン及びカルレチクリン(calreticulin) を正確に畳込ませて、相互作用をする事を可能とさせる。
例えば、非特異的グリコシル化阻害薬の2−デオキシ−D−グルコース及びβ−ヒドロキシ−ノルバリンは、HIV糖タンパク質の発現を抑制し、融合細胞の形成をブロックする(非特許文献2参照)。これらの薬で処理されたHIV感染細胞のウイルス増殖は、恐らく、ウイルス膜の形成に必要な糖タンパク質が利用できない為に停止される。
その他の報告では、グリコシル化阻害薬の2−デオキシ−2−フルオロ−D−マンノースが、ウイルス膜タンパク質のグリコシル化を阻害する事によって、インフルエンザに感染した細胞に対して抗ウイルス活性を示す事が分かった(非特許文献3参照)。又、この報告では、2−デオキシグルコースと2−デオキシ−2−フルオログルコースの抗ウイルス活性が研究され、それぞれが、異なるメカニズムによってウイルスタンパク質のグリコシル化を阻害する事が分かった。
テイラー等(Taylor et al.)は、カスタノスペルミン又はその他の植物アルカロイドでの治療後のサイトメガロウイルスの感染力の減少及びこれが謎の糖タンパク質合成に関係する事を証明した(非特許文献6参照)。又、特許文献2参照。
テイラー等(Taylor et al.)は、6−0−ブタノイルカスタノスペルミンによる糖タンパク質加工酵素のα−グルコシダーゼの抑制は、ヒト免疫不全ウイルス−感染T−細胞に影響を持つ事を示し(非特許文献7参照)、一方、サンカラ等は(Sunkara et al.)、カスタノスペルミン類似体の活性を開示している(非特許文献8参照)。又、特許文献2参照。
特許文献3は、或種のカスタノスペルミンエステルの抗ヘルペス活性を開示している。
グルコシダーゼ阻害薬
カスタノスペルミン及び或種のイミノ糖、例えば、デオキシノジリマイシン(DNJ)は、ERα−グルコシダーゼ阻害薬であり、両方共、糖タンパク質プロセッシングの初期段階を強力に抑制する。然しながら、それらの効果は、それらが適用される系に依存して実質的に異なり、それらは、全く異なる特異性を示し、カスタノスペルミンは比較的に、α−グルコシダーゼIに特異的である。
カスタノスペルミンは、本来、カスタノスペルマムアウストラレ(Castanospermum australe)の種子から単離されたアルカロイドであり、次の様な式を有する。
ブランザ−ニキータ等は(Branza-Nichita et al.)、イミノ糖N−ブチルデオキシノジリマイシンがペスチウイルスBVDVに対して抗ウイルス効果を有する事を示した(非特許文献9参照)。然しながら、この著者は、α−グルコシダーゼ阻害薬での治療は、このウイルス及びその他の包膜ウイルスの寿命に影響を及ぼすが、その効果は、ウイルスタンパク質によって使用される特別の畳み込み経路に決定的に依存するので、その他のウイルスに対して一般化する事は不可能である事を明らかにしている。
特許文献2は、一般的に、α−グルコシダーゼ阻害薬の使用、とりわけHCV感染症の治療における使用を開示している。然しながら、特にこの点でのカスタノスペルミン(又はそのエステル又は誘導体)への言及はなされていない。その代わりに、この文献は様々なイミノ糖の活性に焦点を当てている。
「カルネキシン又はカルレチクリンへのHCV糖タンパク質の結合及びそれからの放出は、N−結合グリカンのトリミングとは無関係である。」(チャウキ等、3856頁、1欄)
R、R1及びR2が、それぞれ独立的に、水素、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、1〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、又はメチル、臭素、塩素又はフッ素基で任意に置換されているベンゾイル基であり、R、R1及びR2は、それらの少なくとも一種であって二種以下が水素である様に選択される。
好ましい実施態様では、カスタノスペルミンエステルは表1に示される構造を有する。
R1は、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、1〜8個の炭素原子のアレケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基又は、任意に、メチル、臭素、塩素又はフッ素基で置換されているベンゾイル基であっても良い。
(a)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ベンゾエート;
(b)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−ベンゾエート;
(c)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(4−メチルベンゾエート);
(d)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(4−ブロモベンゾエート);
(e)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,8−ジブタノエート;
(f)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエート;
(g)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(2−フランカルボノキシレート);
(h)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(2,4−ジクロロベンゾエート);
(i)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(3−ヘキセノエート);
(j)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−オクタノエート;
(k)[1S−(1α,6β,7α,8β,8αβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ペンタノエート;
(l)O−ピバロイルエステル;
(m)2−エチル−ブチリルエステル;
(n)3,3−ジメチルブチリルエステル;
(o)シクロプロパノイルエステル;
(p)4−メトキシベンゾエートエステル;
(q)2−アミノベンゾエートエステル;及び
(r)(a)〜(q)の任意の又は全ての混合物、
から選ばれても良い。
好ましい実施態様では、フラビウイルスはヘパチウイルス属のメンバーである。特に好ましい実施態様では、ヘパチウイルスはC型肝炎ウイルス(HCV)である。
その他のフラビウイルスの例としては、フラビウイルス属(例えば、黄熱病ウイルス、テング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス及びダニ媒介脳炎ウイルス)、ペスチウイルス属(ウシ下痢症ウイルス、古典ブタコレラウイルス及びボーダー病ウイルス)のメンバー及び現在未分類のフラビ・ウイルス科のメンバー(例えば、GBウイルスのタイプA、B及びC)が挙げられる。
本発明のその他の観点では、フラビウイルス感染症の治療又は予防で使用する薬剤の製造の為の、上述のカスタノスペルミンエステルの使用が用意される。
この様に、本発明は、上述のカスタノスペルミンエステルの使用(例えば、活性成分として)を特徴とする、フラビウイルス感染症の治療又は予防での使用の為の薬剤の製造方法に係る発明である。
この治療又は予防は、好ましくは、上述のウイルスによる感染症の治療又は予防である。特に、この治療又は予防は、C型肝炎、黄熱病、テング熱、日本脳炎、マレーバレー脳炎、ロシオウイルス感染症、西ナイル熱、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ルーピング(Louping)病ウイルス感染症、ポワッサンウイルス感染症、オムスク出血熱、キャサヌール森林病、ウシ下痢症、古典ブタコレラ、ボーダー病及び豚コレラから選ばれる疾病の治療又は予防であっても良い。
この様に、その他の観点では、本発明は、特許請求の範囲で定義されるカスタノスペルミンエステルと、(a)HCVの結合及び/又はHCVによる細胞の感染を阻害する化合物。これらの例としては、例えば、HCVのE1及び/又はE2タンパク質に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体)及びグルコサミングリカン(例えば、ヘパラン硫酸及びスラミン)が挙げられる;(b)ウイルスキャプシド由来のウイルスRNAの放出又はHCV遺伝子産物の機能を阻害する化合物。IRESの阻害薬、プロテアーゼ(例えば、セリンプロテアーゼ)阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬及びウイルスポリメラーゼ/レプリカーゼの阻害薬が挙げられる;(c)ウイルスの複製に含まれる細胞機能又は感染能力を混乱させる化合物。イノシン1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬(例えば、リバビリン、ミコフェノール酸及びVX497)及び、DNJ及びその誘導体の様な糖タンパク質プロセッシングの阻害薬が挙げられる;(d)免疫機能を変更させる化合物(例えば、チモシンアルファ及びインターフェロン、例えば、α−及びβインターフェロン)及び(e)HCV感染症の症状及び効力を調節する化合物(例えば、フラビノイドの様な耐酸化剤)との組合せを含む組成物を提供する。
上述の補助治療薬は、本発明のカスタノスペルミンエステルと一緒に投与する事ができる。或いは、カスタノスペルミンエステルと補助治療薬を順番に投与する事もできる。
好ましくは、インターフェロンはインターフェロン−α(IFN−α)であるが、その他のインターフェロンが使用されても良い(例えば、クローンヒトインターフェロン遺伝子の発現によって産生されたインターフェロン)。
上述の組成物は、任意に、更に、薬理学的に受容可能な賦形剤を含む。この様に、本発明は、又、上述の組成物を含む薬理学的組成物に係る発明である。
その他の観点では、本発明は、特許請求の範囲で定義されるカスタノスペルミンエステルと、上述の(a)HCVの結合及び/又はHCVによる細胞の感染を阻害する化合物;(b)ウイルスキャプシド由来のウイルスRNAの放出又はHCV遺伝子産物の機能を阻害する化合物;(c)ウイルスの複製に含まれる細胞機能又は感染能力を混乱させる化合物;(d)免疫機能を変更させる化合物及び(e)HCV感染症の症状及び効力を調節する化合物との組合せを含む部品の薬理学的キットを提供する。
又、このキットは、更に、フラビウイルス症(例えば、ここに開示されるフラビウイルス症)の治療で使用する為のインストラクションを含む。
カスタノスペルミンエステル及び補助治療薬は、単一投与量形態で同時充填されても良い。
本発明の組成物において、カスタノスペルミンエステル及び補助治療薬は、相補的或いは相乗的形態で作用しても良い。
前述の薬理学的組成物においては、本発明の組成物又はカスタノスペルミンエステルは単一投与量形態で存在しても良い。
この様に、又、本発明は、カスタノスペルミンエステルと補助治療薬が単一投与量形態にある上述定義のキットに係る発明である。
ここで使用される「フラビウイルス」と言う用語は、フラビ・ウイルス科の任意のメンバーを包含する事を意味する。
「薬理学的に受容可能な塩」と言う表現は、基体化合物の任意の非毒性有機又は無機酸の付加塩を意味する。
適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、及びリン酸及びナトリウム一水和物オルトリン酸塩及びカリウム水素硫酸塩が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸が挙げられる。その様な酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸及び2−フェノキシ安息香酸が挙げられる。適当な塩を形成するその他の有機酸は、メタンスルホン酸及び2−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸である。
これらの塩及び基体化合物は水和形態或いは実質的に無水の形態で存在できる。酸塩は、水性溶液又は水性−アルコール溶液或いは適当な酸を含むその他の適当な溶媒に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか、又は、塩が直接に分離するか又は溶液の濃縮によって得る事のできるいずれかの場合において、遊離の塩基を有機溶媒で反応させる様な一般的な方法によって調製される。
「薬理学的に受容可能な誘導体」と言う表現は、加水分解及び増加した親油性に対して大きな抵抗性を有するエステルのプロドラッグを包含する事を意味する。その様なプロドラッグは、経口的に送達される時は、目標部位(例えば、肝臓)における活性薬剤の濃度を持続する「デポー効果」(depot effect)を与えながら胃腸管からの急速な移動を示す。
上述の1〜14個の炭素原子のアルカノイル基は、直鎖又は分岐鎖又は環状である事ができ、例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロパンカルボニル、ヘキサノイル、オクタノイル及びデカノイルを挙げることができる。
上述の1〜14個の炭素原子のアルケノイル基は、直鎖又は分岐鎖又は環状である事ができるが、少なくとも一個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、プロペノイル、ブテノイル、イソブテノイル、ヘキセノイル、オクテノイル及びデセノイルが挙げられる。
上述の1〜6個の炭素原子のアルコキシアセチル基は、メトキシアセチル、エトキシアセチル及びブトキシアセチルである事ができる。
上述の2〜6個の炭素原子のアルカノイル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びヘキサノイルである事ができる。
単独で又はアルコキシ基の一部としての上述の1〜4個の炭素原子のアルキル基、アルキルスルホニル又はアルキルメルカプト基は、4個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基である事ができる。様々なその様な基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニルメチルメルカプト及びエチルメルカプトが挙げられる。
上述のフェニル(2〜6個の炭素原子のアルカノイル)基はベンゼンアセチル及びベンゼンプロピオニルである事ができる。
上述の様々なナフタレンカルボニル、ピリジンカルボニル、チオフェンカルボニル及びフランカルボニル基の例としては、様々な位置の異性体が挙げられ、それらは、ナフタレン−1−カルボニル、ナフタレン−2−カルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、N−メチル−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニル、チオフェン−2−カルボニル、チオフェン−3−カルボニル、フラン−2−カルボニル及びフラン−3−カルボニルである事ができる。
本発明の好ましい化合物は、R、R1及びR2が、1又は2個のアルカノイル、アルケノイル、又は、上述のY、Y′及びY″で置換されているベンゾイルを持つベンゾイル基、特に、1〜4個の炭素原子のアルカノイル又は、任意にアルキル又はハロゲンで置換されているベンゾイルである化合物である。
更に好ましい化合物は、R、R1及びR2の一種が、アルカノイル又はベンゾイル、特に、1〜8個の炭素原子のアルカノイル、1〜8個の炭素原子のアルケノイル、又は、アルキル又はハロゲンで任意に置換されているベンゾイルであり、その外が水素である式1の化合物である。
尚更に好ましい化合物は、R、R1及びR2の一種が、1〜8個の炭素原子のアルカノイル、1〜8個の炭素原子のアルケノイル、又は、アルキル又はハロゲン、特にメチル、臭素、塩素又はフッ素基で任意に置換されているベンゾイルであり、その外が水素である式1の化合物である。
本発明のエステルは、不活性溶媒中でカスタノスペルミンと適当な酸塩化物又は無水物との反応によって調製される。ハロゲン化物は塩化物又は臭化物である事ができ、無水物としては混合無水物が挙げられる。使用される酸ハロゲン化物又は無水物の相対量、溶媒の相対量、温度及び反応時間は、全て、アクリル化される水酸基の数を最小にする様に調節される。この様に、酸誘導体の限定された過剰分だけが使用され、これはアクリル化剤の約3倍の過剰分までを意味する。
相対的に多量のの溶媒の使用は、反応剤の希釈に役立ち、形成する高いアクリル化生成物の量を抑制する。使用される溶媒は、好ましくは使用される反応剤をそれらと反応せずに溶解する溶媒である。
更に、反応過程において形成される酸と反応して除去する第三級アミンの存在下で反応を行う事が好ましい。第三級アミンは混合物に添加する事もできれば、それ自身過剰に使用して溶媒として役立たせることができる。これに関してはピリジンが好ましい溶媒である。上で示した様に、時間と温度は生起するアクリル化の量を制限する為に同様に調節される。
反応が開示された様に行われる場合、最終の反応混合物は、未だかなりの量の未反応カスタノスペルミンを含む。この未反応物質は反応混合物から回収されて次の反応に再循環する事ができるので、エステルへ転化されるカスタノスペルミンの全体量を増加させる事ができる。この再循環は、特に、反応が、モノエステルの単離がし易い条件下で行われる時に重要である。
上述の方法は、一般的に、6−又は7−モノエステル又は6,7−又は6,8−ジエステルを与える。その他の異性体は保護基の適当な使用によって得る事ができる。従って、例えば、カスタノスペルミンは2−(ジブロモメチル)ベンゾイルクロライドと反応して6,7−ジエステルを与える事ができる。このジエステルは、次いで、適当な酸塩化物又は無水物と反応して相当する8−エステルを与える。二つの保護基は、次いで、二つのジブロモメチル基をホルミル基に転化し(水性アセトン中で、過塩素酸銀と2,4,6−コリジンを使用して)、次いで、モルホリンと水酸化物イオンを使用して得られるホルミル安息香酸の加水分解によって容易に除去される。
通常のエステル化方法において、1,8−O−イソプロピリデンカスタノスペルミン又は1,8−シクロヘキシリデンカスタノスペルミンと酸塩化物との反応は、殆ど独占的に6−エステルの形成である。イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン基は、次いで、4−トルエンスルホン酸の様な酸での処理によって除去される。出発物質のケタール化合物はカスタノスペルミン6,7−ジベンゾエートを形成する。このジベンゾエートは2−メトキシプロペン又は1−メトキシシクロヘキセン及び酸と反応して1,8−O−イソプロピリデン又は1,8−O−シクロヘキシリデン基を導入し、この二つのベンゾエートエステルは、水酸化ナトリウムの様な塩基での加水分解により、或いは、触媒としてナトリウム又はカリウムアルコキシドを使用するエステル転移反応によって除去される。
本発明は、医学、例えば、治療及び/又は予防法での用途を見出す。この方法は獣医学用途も含む。
ここで使用される「フラビウイルス感染症の治療法」と言う用語は、フラビウイルスに感染している患者(人間又は動物)の治療を意味する。この治療法は、本発明の組成物又は薬剤の抗ウイルス性有効量を前記患者に投与する事を含む。
ここで使用される「フラビウイルス感染症」と言う用語は、細胞又は前記患者の体に存在するフラビウイルスを含む(例えば、フラビウイルスに原因する、悪化する或いは特徴付けられる)状態又は条件を意味する。
ここで使用される「患者」と言う用語は、人間、ヒツジ、馬、ウシ、豚、犬、猫、ネズミ及びマウスを含めた霊長類の様な哺乳類を意味するのに使われる。
本発明で使用される薬剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、直腸、膣及び局所(口腔及び舌下を含む)投与を含めて、経口又は非経口ルートで投与する事ができる。
投与されるカスタノスペルミンエステルの量は、使用される特定の投与量単位、治療期間、治療を受ける患者の年齢及び性別、治療される疾病の性質及び範囲、及び選択される特定のカスタノスペルミンエステルによって広範囲に変える事ができる。
更に、カスタノスペルミンエステルは、フラビウイルス感染症(上述の)の治療で使用される公知のその他の薬剤と一緒に使用する事ができ、その様な実施態様においては、投与量はそれに応じて調整されても良い。
この様に、投与されるカスタノスペルミンエステルの有効量は、一般的に、約15mg/kg〜500mg/kgの範囲である。単一投与量は25〜500mgのカスタノスペルミンエステルを含んでも良く、1日当り1回以上投与できる。カスタノスペルミンエステルは、以下に述べる様に、経口、非経口又は局所的に、通常の投与量の単一形態を使用して薬理学的キャリヤーと一緒に投与する事ができる。
投与の好ましいルートは経口投与である。一般的に、適当な投与量は、1日当り受容者の体重の1kg当り0.1〜300mgの範囲、好ましくは、1日当り体重の1kg当り6〜150mgの範囲、最も好ましくは、1日当り体重の1kg当り15〜100mgの範囲である。
製剤
本発明の組成物は、薬理学的に受容可能な賦形剤と組合せて用意されても良い。例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤を含めて、適当な賦形剤が使用されても良い。適当な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム及びラクトースが挙げられるが、コーンスターチ及びアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンが挙げられるが、潤滑剤は、若し存在する場合は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。
薬理学的組成物は適当な形態であっても良く、例えば、錠剤、エリキシル、カプセル、溶液、懸濁液、粉末、顆粒及びエアロゾルが挙げられる。
薬理学的組成物は部品のキットの形態を取っても良く、キットは、単一投与量形態において、使用の為のインストラクション及び/又は複数の異なる成分と一緒に本発明の組成物を含んでも良い。
経口使用の為のカプセルとしては、カプセル中で活性成分が固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセル及び、カプセル中で活性成分が水又は、落花生油、液体パラフィン或いはオリーブ油の様な油と混合される軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。
直腸内投与の為の製剤は、例えば、ココアバター又はサリシレートを含む適当なベースを持つ坐薬として与えられても良い。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の為には、本発明の化合物は一般的に、適当なpHと等張性に緩衝された無菌水溶液又は懸濁液で与えられる。
適当な水性ビヒクルとしては、リンガー溶液及び等張食塩水が挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴムの様な懸濁剤及び、レシチンの様な湿潤剤を含んでも良い。水性懸濁液用の適当な保存剤としては、エチル及びn−プロピル−p−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
経口投与の為には、カスタノスペルミンエステルは、固体又は液体製剤、例えば、カプセル、ピル、錠剤、トローチ、トローチ剤、メルト、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、分散液又はエマルションとする事ができる(溶液、懸濁液、分散液又はエマルションは水性又は非水性であっても良い)。固体の単一投与量形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤及び、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチの様な充填剤を含む硬質又は軟質殻化ゼラチンタイプのカプセルである事ができる。
その他の実施態様では、本発明の化合物は、通常の錠剤ベース、例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチを、結合剤、例えば、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン、投与後の錠剤の崩壊と溶解を手助けする為の崩壊剤、例えば、ポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びガーゴム、錠剤顆粒の流動を改善し且つ錠剤金型及びポンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐ為の潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、染料、着色剤、錠剤の審美性を高め且つ患者がより受け入れ易くする為の香料添加剤と組合せて錠剤化する事ができる。
本発明のカスタノスペルミンエステル誘導体は、又、非経口的に、即ち、皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内投与されても良い。
その様な実施態様においては、薬剤は、無菌液体又は液体混合物である薬理学的キャリヤーを伴う生理学的希釈剤中の化合物の注射用投与量として用意される。適当な液体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール)、グリコール(例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール)、グリセロールケタール(例えば、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール)、エーテル(例えば、ポリ(エチレン−グリコール)400)、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられ、薬理学的に受容可能な界面活性剤(例えば、石鹸又は洗浄剤)、懸濁剤(例えば、ペクチン、カルホーマー(carhomer)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース)、又は乳化剤及びその他の薬理学的アジュバントが添加されてもされなくても良い。
適当な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。適当な脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。
適当な石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が挙げられる、適当な洗浄剤としてはカチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート;アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネート;非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー;及び両性洗浄剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び2−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩及びそれらの混合物が挙げられる。
又、本発明のカスタノスペルミンエステル誘導体は、局所投与しても良く、その場合は、キャリヤーは、溶液、軟膏又はゲルベースを適当に含んでも良い。このベースは、例えば、一種以上の次のものを含んでも良い:ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールの様な希釈剤及び乳化剤並びに安定剤。局所製剤はカスタノスペルミンエステル又はその薬理学的塩を約0.1〜約10%w/v(単位容量当りの質量)の濃度で含んでも良い。
ウシの腎臓由来のMDBK細胞(NBL−1)(ATCC CCL22)及び細胞壊死性(cp)BVDV(NADL株)ATCC VR−534)は、ATCC(American Type Culture Collection)から入手した。
MDBK細胞は、10%FCS、2mML−グルタミン、50U/mlのペニシリン及び50μg/mlのストレプトマイシンで補充されたダルベッコ変性イーグル媒体(DMEM)(Sigma, Poole, Dorset)中に維持された。
MDBK細胞は、6−ウェル細胞培養プレート(Nunclo, Nunc, Denmark)中に播種され、
集密に増殖させた。この細胞は、温リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄され、次いで、1%のウマ血清と1mMMgCl2を含む0.25mlPBS中でBVDV NADL(150pfu/ウエル)で感染させられた。細胞培養プレートは、次いで、37℃で1時間、5%CO2で培養され、プレートは15〜20分毎に振動が加えられた。次いで、ウイルスの種菌は除去され、5%ウシ血清、2mML−グルタミン、50U/mlペニシリン及び50μg/mlストレプトマイシンで補充された、異なる濃度のテスト化合物を含む或いは含まないDMEM中で希釈された5%低ゲル化温度アガロースの上層の3.0mlで置換えられた。少なくとも二通り又は三通りのウエルが、それぞれの濃度のテスト化合物の為に使用された。アガロースは室温で15分間で固化され、次いで、37℃で5%CO2で培養された。3日の培養後に、寒天の上層に10%ホルムアルデヒド溶液の1.5mlを添加して細胞を固定し一夜放置した。寒天をウエルから静かに除去し、細胞は、PBS中の0.3%メチレンブルーで10分間、室温で染色された。過剰のステインは除去され、細胞は、プレートの乾燥及びウイルスプラークを顕微鏡で数える前にPBSで洗浄された。用量応答線は、存在するプラークの平均数対化合物の濃度の対数からプロットされた。50%阻害濃度(IC50)は、線形回帰分析後にコンピュータで計算された。
MDBK細胞は、96−ウェル細胞培養プレート(Costar(登録商標) 3596, Corning Incorp., USA)中に播種され、集密に増殖させた。この細胞は、温リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄され、次いで、5%のウマ血清、2mML−グルタミン、50U/mlペニシリン及び50μg/mlストレプトマイシンで補充されたDMEMの100μl中でBVDV NADL(100pfu/ウエル)で感染させられた。幾つかのウエルは、対照として行動させる為に模擬感染された。更に、異なる濃度のテスト化合物を含む又は含まない、上述の様に補充されたDMEMの100μlがそれぞれのウエルに添加された。三通りのウエルが、それぞれの化合物濃度の為に使用された。平行して、非感染細胞が、細胞壊死性を評価する為に化合物で処理された。次いで、プレートは、37℃で5%CO2で培養された。6日後に、2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(XTT)の1mg/mlの25μl/25μMフェナジンメトスルフェート(PMS)溶液(XTT及びPMSはSigma, Poole, Dorset, UKから購入した)がそれぞれのウエルに添加され、プレートは、2時間、37℃で5%CO2で培養された。次いで、450nmにおける吸収が決定された。データは、O.D対化合物の濃度の対数としてプロットされ、50%阻害濃度(IC50)がコンピュータで計算された。
MDBK細胞におけるプラーク減少アッセイを使用した結果、カスタノスペルミンとブカストは共に、薬物依存法においてBVDVの形成を阻害した(図1参照)。ブカストは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する活性に関して以前に記録された様に、カスタノスペルミンよりも凡そ13倍も強力であった。ブカストの平均IC50は、カスタノスペルミンの平均IC50の216.6μM±55.0μMに比べて、16.25μM±7.5μMであった(表2)。
プラーク減少アッセイで決定されたα−グルコシダーゼの抗BVDV活性
同様の結果は、XTTの細胞壊死性アッセイが、平行して、抗BVDV効果及びα−グルコシダーゼ阻害薬の細胞毒性の決定の為に使用された時に得られた。図2で示される通り、ブカストとカスタノスペルミンは共にウイルスで誘発される細胞死に対してMDBK細胞を保護し、非感染処理された細胞に対して細胞毒性を示さなかった。同じ実験では、N−ブチル−DNJもN−ノニル−DNJも、BVDVの細胞壊死性効果に対して何らの保護も示さなかった。プラーク減少実験で先に観察された様に、N−ブチル−DNJは細胞毒性を示さなかったが、N−ノニル−DNJはMDBK細部に対して明らかに細胞毒性であった。N−ノニル−DNJの計算された50%細胞毒性濃度は120μMであった。凡そ0.01の感染効率(MOI)を使用すると、この細胞壊死性アッセイにおけるブカストとカスタノスペルミンの平均IC50値は、それぞれ、36μM±22μMと400μMであった(表3)。
XTT細胞壊死性アッセイで決定されたα−グルコシダーゼI阻害薬の抗BVDV活性及び細胞毒性
*MOI=0.01.
ブカストの抗BVDV活性におけるウイルスMOIの効果の研究は、感染ウイルス:細胞数の低い比が使用される時に一層強力であったことを示した(図3及び表4参照)。
XTT細胞壊死性アッセイで決定された異なる感染効率でのブカストとN−ブチル−DNJの抗BVDV活性
XTT細胞壊死性アッセイは、MDBK細胞上のBVDVの細胞壊死性効果を阻害する、ヒト白血球インターフェロン(インターフェロンα)の能力をアッセイする為に使用され、1ウエル当りの1.3インターフェロン抵抗子(IRU)のIC50値が証明された。更なる実験は、インターフェロンαのIC50値が、ブカストとインターフェロンαとの組合せでは減少した事を証明した。ブカストのIC50値も又、この組合せを使用して減少した。組合せ指数(combination index)(CI)はスーネル(Suhnel)(Antivial Trsearch, 13, 23-40)の式を使用して計算された。1未満のCI値は相乗作用を示し、0.8未満の値は統計的に有意の結果を示すものと考えられる。インターフェロンαとブカストの組合せは0.28〜0.46の範囲のCI値を与えた。これらの結果は、従って、ブカストがインターフェロンαの存在下で使用される時は相乗効果を示す。
これらのデータは表5に纏められる。
XTTにより決定されたインターフェロンαとの組合せにおけるブカストの抗BVDV活性
前述の記述は、本発明の現に好ましい実施態様を詳述するものである。それらについての多くの変更および変化は、これらの記述を考慮した当業者の心の中に起きる事が予想される。それらの変更及び変化はここに添付された特許請求の範囲内に包含されるべきものである。
Claims (30)
- C型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、式:
Yは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、1〜4個の炭素原子のアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子のアルキルメルカプト基、シアノ基又はジメチルアミノ基であり、
Y′は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲンであるか、又はYと組み合わさって3,4−メチレンジオキシを与え、
Y″は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基又はハロゲンであり、
R、R1及びR2の少なくとも一種であって二種以下が水素である]で示されるカスタノスペルミンエステル又はその薬理学的に受容可能な塩を含むことを特徴とする医薬組成物。 - R、R1及びR2が、それぞれ独立的に、水素、1〜10個の炭素原子のアルカノイル基、2〜10個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基であり、Yは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、1〜4個の炭素原子のアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子のアルキルメルカプト基、シアノ基又はジメチルアミノ基であり、Y′は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲンであるか、又はYと組み合わさって3,4−メチレンジオキシを与え、Y″は、水素、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基又はハロゲンであり、R、R1及びR2の少なくとも一種であって二種以下が水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R、R1及びR2が、それぞれ独立的に、水素、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又は1〜4個の炭素原子のアルキル又はハロゲンで置換されているベンゾイル基であり、R、R1及びR2の少なくとも一種であって二種以下が水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R、R1及びR2が、それぞれ独立的に、水素、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又はメチル、臭素、塩素又はフッ素基で置換されているベンゾイル基であり、R、R1及びR2の少なくとも一種であって二種以下が水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1が、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜10個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又は1〜4個の炭素原子のアルキル又はハロゲン基で置換されているベンゾイル基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1が、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又はメチル、臭素、塩素又はフッ素基で置換されているベンゾイル基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- カスタノスペルミンエステルが、
(a)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ベンゾエート;
(b)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−ベンゾエート;
(c)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(4−メチルベンゾエート);
(d)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(4−ブロモベンゾエート);
(e)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,8−ジブタノエート;
(f)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエート;
(g)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(2−フランカルボノキシレート);
(h)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(2,4−ジクロロベンゾエート);
(i)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(3−ヘキセノエート);
(j)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−オクタノエート;
(k)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ペンタノエート;
(l)O−ピバロイルエステル;
(m)2−エチル−ブチリルエステル;
(n)3,3−ジメチルブチリルエステル;
(o)シクロプロパノイルエステル;
(p)4−メトキシベンゾエートエステル;
(q)2−アミノベンゾエートエステル;及び
(r)(a)〜(q)の任意の又は全ての混合物、
から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。 - カスタノスペルミンエステルが[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエートである、請求項1に記載の医薬組成物。
- カスタノスペルミンエステルが[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ベンゾエートである、請求項1に記載の医薬組成物。
- カスタノスペルミンエステルが[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ペンタノエートである、請求項1に記載の医薬組成物。
- カスタノスペルミンエステルが[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(2−フランカルボノキシレート)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬理学的に受容可能な賦形剤を更に含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- C型肝炎感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、
免疫機能を変更させる薬及びグルコシダーゼ阻害薬を含み、
該グルコシダーゼ阻害薬が、式:
[式中、R、R 1 及びR 2 は、独立的に、水素、1〜14個の炭素原子のアルカノイル基、2〜14個の炭素原子のアルケノイル基、シクロヘキサンカルボニル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、
、ナフタレンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているナフタレンカルボニル基、フェニル(2〜6個の炭素原子のアルカノイル)基、フェニル(2〜6個の炭素原子のアルカノイル)基(フェニルはメチル又はハロゲンで置換されている)、シンナモイル基、ピリジンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているピリジンカルボニル基、ジヒドロピリジンカルボニル基、1〜10個の炭素原子のアルキル基で置換されているジヒドロピリジンカルボニル基、チオフェンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているチオフェンカルボニル基、フランカルボニル基、又はメチル又はハロゲンで置換されているフランカルボニル基であり、Yは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、1〜4個の炭素原子のアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子のアルキルメルカプト基、シアノ基又はジメチルアミノ基であり、Y′は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲンであるか、又はYと組み合わさって3,4−メチレンジオキシを与え、Y″は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基又はハロゲンである]で示される化合物又はその薬理学的に受容可能な塩であり、該免疫機能を変更させる薬がインターフェロンであることを特徴とする医薬組成物。 - R、R 1 及びR 2 が、それぞれ独立的に、水素、1〜10個の炭素原子のアルカノイル基、2〜10個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基であり、Yは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、1〜4個の炭素原子のアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子のアルキルメルカプト基、シアノ基又はジメチルアミノ基であり、Y′は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲンであるか、又はYと組み合わさって3,4−メチレンジオキシを与え、Y″は、水素、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基又はハロゲンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- R、R 1 及びR 2 が、それぞれ独立的に、水素、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又は1〜4個の炭素原子のアルキル又はハロゲンで置換されているベンゾイル基である、請求項13に記載の医薬組成物。
- R、R 1 及びR 2 が、それぞれ独立的に、水素、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又はメチル、臭素、塩素又はフッ素基で置換されているベンゾイル基である、請求項13に記載の医薬組成物。
- R 1 が、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜10個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又は1〜4個の炭素原子のアルキル又はハロゲン基で置換されているベンゾイル基である、請求項13に記載の医薬組成物。
- R 1 が、1〜8個の炭素原子のアルカノイル基、2〜8個の炭素原子のアルケノイル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、ベンゾイル基、又はメチル、臭素、塩素又はフッ素基で置換されているベンゾイル基である、請求項13に記載の医薬組成物。
- R、R 1 及びR 2 が、それらの少なくとも一種であって二種以下が水素である様に選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- グルコシダーゼ阻害薬が、
(a)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ベンゾエート;
(b)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−ベンゾエート;
(c)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(4−メチルベンゾエート);
(d)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(4−ブロモベンゾエート);
(e)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6,8−ジブタノエート;
(f)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエート;
(g)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(2−フランカルボノキシレート);
(h)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール7−(2,4−ジクロロベンゾエート);
(i)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−(3−ヘキセノエート);
(j)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−オクタノエート;
(k)[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ペンタノエート;
(l)O−ピバロイルエステル;
(m)2−エチル−ブチリルエステル;
(n)3,3−ジメチルブチリルエステル;
(o)シクロプロパノイルエステル;
(p)4−メトキシベンゾエートエステル;
(q)2−アミノベンゾエートエステル;
(r)カスタノスペルミン、及び
(s)(a)〜(r)の任意の又は全ての混合物、
から選ばれる、請求項13に記載の医薬組成物。 - グルコシダーゼ阻害薬が[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ベンゾエートである、請求項13に記載の医薬組成物。
- グルコシダーゼ阻害薬が[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエートである、請求項13に記載の医薬組成物。
- グルコシダーゼ阻害薬が[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ペンタノエートである、請求項13に記載の医薬組成物。
- グルコシダーゼ阻害薬がカスタノスペルミンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬理学的に受容可能な賦形剤を更に含む、請求項13〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンがインターフェロンαである、請求項13〜25のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- インターフェロンおよびグルコシダーゼ阻害薬を含むC型肝炎感染症の治療または予防のための薬学的キットであって、該グルコシダーゼ阻害薬が、式:
[式中、R、R 1 及びR 2 は、独立的に、水素、1〜14個の炭素原子のアルカノイル基、2〜14個の炭素原子のアルケノイル基、シクロヘキサンカルボニル基、1〜8個の炭素原子のアルコキシアセチル基、
、ナフタレンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているナフタレンカルボニル基、フェニル(2〜6個の炭素原子のアルカノイル)基、フェニル(2〜6個の炭素原子のアルカノイル)基(フェニルはメチル又はハロゲンで置換されている)、シンナモイル基、ピリジンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているピリジンカルボニル基、ジヒドロピリジンカルボニル基、1〜10個の炭素原子のアルキル基で置換されているジヒドロピリジンカルボニル基、チオフェンカルボニル基、メチル又はハロゲンで置換されているチオフェンカルボニル基、フランカルボニル基、又はメチル又はハロゲンで置換されているフランカルボニル基であり、Yは、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、1〜4個の炭素原子のアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子のアルキルメルカプト基、シアノ基又はジメチルアミノ基であり、Y′は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基、ハロゲンであるか、又はYと組み合わさって3,4−メチレンジオキシを与え、Y″は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル基、1〜4個の炭素原子のアルコキシ基又はハロゲンである]またはその薬学的に受容可能な塩である、
キット。 - 前記グルコシダーゼ阻害薬が[1S−(1α,6β,7α,8β,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インドリジンテトロール6−ブタノエートである、請求項27に記載のキット。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンαである、請求項27または28に記載のキット。
- 前記グルコシダーゼ阻害薬および/またはインターフェロンは、単位投薬形態で存在するものである、請求項27〜29のいずれか1項に記載のキット。
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