NL192561C - Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. - Google Patents
Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192561C NL192561C NL8402463A NL8402463A NL192561C NL 192561 C NL192561 C NL 192561C NL 8402463 A NL8402463 A NL 8402463A NL 8402463 A NL8402463 A NL 8402463A NL 192561 C NL192561 C NL 192561C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- compounds
- compound
- sodium
- eye
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 phenylacetic acid compound Chemical class 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 28
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 9
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000029517 toxic amblyopia Diseases 0.000 description 3
- MCDKWYZDOMTURB-CNSWMUILSA-N 2-[4-[[(1s,2s)-2-hydroxycyclohexyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CCCC1 MCDKWYZDOMTURB-CNSWMUILSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CUWAFPQQNKPTAB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxycyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(O)CCCC1 CUWAFPQQNKPTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCKQPKTYSSOEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxycyclopentylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(O)CCC1 WTCKQPKTYSSOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQCIKPYFWJPEDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclopentylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCC1 LQCIKPYFWJPEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-RYQGGHCKSA-N 2-[4-[[(1s,2s)-2-hydroxycyclopentyl]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-RYQGGHCKSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 201000001891 corneal deposit Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 192561
Oftaimische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat als werkzaam bestanddeel ten minste één fenylazijnzuurverbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of 5 methylgroep; >A-B- een door >CH-CH2- of >C=CH- voorgestelde groep en >C-Z een door >C=0 of >CH-OH voorgestelde groep voorstelt en n 1 of 2 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan bevat.
Farmaceutische preparaten, die dergelijke fenylazijnzuurverbindingen bevatten, zijn beschreven in het Britse octrooischrift 1.580.113, Britse octrooischrift 2.002.762, Britse octrooischrift 2.078.732, de Europese 10 octrooipublicatie 55 588, het Britse octrooischrift 2.113.214 en de Europese octrooiaanvrage 84302705.3. Van deze publicaties beschrijft het Britse octrooischrift 2.078.732 het gebruik van deze fenylazijnzuurverbrn-dingen voor plaatselijke toediening, terwijl de overige documenten betrekking hebben op het gebruik van de verbindingen voor inwendig (d.w.z. oraal of parenteraal) gebruik.
Gevonden is nu, dat deze verbindingen gebruikt kunnen worden om ontsteking van het oog te voorko-15 men of te remmen. Dit is bijzonder verrassend, daar ontstekingswerende verbindingen gewoonlijk niet gebruikt kunnen worden op dergelijke verschillende wijzen. Aspirine en vele andere pijnstillende ontstekingswerende middelen kunnen bijvoorbeeld systemisch toegediend worden, gewoonlijk oraal, doch worden niet gebruikt voor plaatselijke toediening. Anderzijds wordt methylsalicylaat, dat uitwendig gebruikt wordt voor reumatische aandoeningen, te giftig geacht voor inwendige toediening, en op soortgelijke wijze worden 20 verbindingen zoals bendazac en bufexamax normaal slechts uitwendig gebruikt. Bovendien is bekend dat fenylbutazon, ibuprofen en indomethacin, die algemeen bekende en gewoonlijk gebruikte ontstekingswerende middelen zijn en die in de bovengenoemde documenten ter vergelijking genoemd zijn, alle nadelige effecten hebben op het oog. Zo is bijvoorbeeld vermeld dat fenylbutazon conjunctivitis, toxische amblyopia, Stevens-Jonhson-syndroom, hechting van de oogleden aan de oogbollen, dikke littekenvorming 25 op de oogleden, verzwering van en littekenvorming op het hoornvlies, vascularisatie van het hoornvlies, gezichtsverlies en mogelijke retinale haemorragie veroorzaken (H.l. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972). Van indomathacin is vermeld dat het mydriasis, diplopia en toxische amblyopia (H.l. Silverman, op. cjt.), verminderde retinale gevoeligheid en hoornvliesafzetting (C.A. Burns, Am. J. Ophthal., 66, 825 (1968)) en een groot aantal andere uitwerkingen op het hoornvlies en retinale effecten veroorzaakt. Van ibuprofen is 30 vermeld dat het een aantal visuele defecten veroorzaakt met inbegrip van toxische amblyopia (L.M.T.
Collum en D.l. Bowen, Br. J. Ophthal., 55, 472 (1971)). Dientengevolge is het niet erg waarschijnlijk dat het gebruik van deze verbindingen voor de behandeling van oogziekten overwogen is. Er bestaat derhalve normaal een duidelijk onderscheid tussen ontstekingswerende middelen, gebruikt voor systemisch, plaatselijk en oftaimisch gebruik.
35 Verrassenderwijze is nu gevonden dat de bovengenoemde fenylazijnzuurverbindingen gebruikt kunnen worden voor de behandeling van oogaandoeningen.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een farmaceutisch preparaat, zoals eerder gedefinieerd, dat gekenmerkt is, doordat het preparaat voor oftaimisch gebruik samengesteld is.
Fenylazijnzuurverbindingen die bij de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden zijn beschreven in 40 het Britse octrooischrift 1.580.113, Britse octrooischrift 2.002.762, Britse octrooischrift 2.078.732, de
Europese octrooipublicatie 55 588, het Britse octrooischrift 2.113.214, die alle voor de voorrangsdatum van de onderhavige aanvrage gepubliceerd zijn. Voorbeelden van deze verbindingen en beschrijvingen hoe deze verbindingen bereid kunnen worden, zijn vermeld in de bovengenoemde Britse octrooischriften en de bovengenoemde Europese octrooipublicatie.
45 De eerder genoemde Europese octrooiaanvrage 84302705.3 beschrijft verbindingen met formule (1) (waarin R waterstof of een C^-Ca-alkylgroep voorstelt) en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan.
Deze kunnen bereid worden door: (a) reduceren van de verbindingen met formule (3), waarin R de bovengenoemde betekenissen bezit en — 50 een enkelvoudige of dubbele koolstof-koolstofbinding voorstelt, onder vorming van een verbinding met formule 1; (b) desgewenst omzetten in een zout of een ester van de verbinding met formule 1; en (c) desgewenst scheiden van het product van trap (a) of (b) (de verbinding met formule 1 of zijn zout of ester) in de cis en trans isomeren.
55 Voorbeelden van verbindingen volgens deze Europese aanvrage zijn: (+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]-propionzuur; (+)-2-(4-(trans-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyi]-propionzuur.
192561 2
Verbindingen die bij voorkeur in het preparaat volgens de onderhavige uitvinding aanwezig zijn, zijn de volgende: 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclopentyl m ethyljf e ny Ijazij nzuur; 5 2-[4-(2-oxocyclohexyImethyljfenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-hydroxycyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-hydroxycyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 10 2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-trans-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(cjs-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; en 2K[4—(cis-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur.
Bijzondere voorkeursverbindingen voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn: 15 natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-4[-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; en 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur.
Zoals men duidelijk uit de bovengenoemde lijst van voorkeursverbindingen kan zien, kunnen de bij de 20 uitvinding gebruikte verbindingen bestaan in de vorm van geometrische isomeren en de onderhavige uitvinding omvat zowel het gebruik van de afzonderlijke geïsoleerde isomeren alsmede van mengsels daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook voorkomen in de vorm van zouten van de verbindingen weergegeven door de bovengenoemde formules.
25 De aard van de zouten is niet kritisch voor de uitvinding hoewel deze, daar zij bedoeld zijn voor de toediening in het oog, natuurlijk oftalmisch aanvaardbare zouten moeten zijn. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkali- en aardalkalimetaalzouten (zoals de natrium- of calciumzouten) het aluminium-zout, ammoniumzout, zouten met organische aminen (zoals triëthylamine, dicyclohexylamine, dibenzyl-amine, morfoline, piperidine of N-ethylpiperidine) en zouten met basische aminozuren (zoals lysine of 30 arginine). De zouten kunnen volgens bekende werkwijzen bereid worden uit de vrije carbonzuren met de bovengenoemde formules.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten ook esters van verbindingen met de bovengenoemde formule. Voorbeelden van deze esters omvatten C^-Cg-alkylesters, aralkylesters en pyridylmethylesters. Voorbeelden van alkylesters omvatten de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, 35 isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl- en isohexylesters; van deze geeft men de voorkeur aan C.,-C4- alkylesters, in het bijzonder de ethyl-, methyl-, propyl-, isopropyl- en butylesters. Voorbeelden van aralkylesters omvatten de benzyl- en fenethylesters, waarin de aromatische ring al of geen substituenten kan dragen. Voorbeelden van dergelijke substituenten zijn één of meer van de volgende: C1-C6-groepen, bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroepen; C1-C6-alkoxygroepen, bijvoorbeeld methoxy-, ethoxy-, propoxy-40 of isopropoxygroepen; halogeenatomen bijvoorbeeld fluor-, chloor- of broomatomen; of trifluormethylgroe-pen. In het geval van pyridylmethylesters kunnen deze de 2-, 3- of 4-pyridylmethyiesters zijn.
Van de bovengenoemde zouten en esters geeft men in het bijzonder de voorkeur aan het natriumzout en meer in het bijzonder geeft men de voorkeur aan natriumzouten van de hierboven vermelde voorkeursverbindingen volgens de uitvinding.
45 In de laatste jaren is veel onderzoek uitgevoerd om een verband aan te tonen tussen oogontstekingen en prostaglandinen. Zo wordt bijvoorbeeld verondersteld dat prostaglandinen die migreren uit de oogweefsels tijdens operaties aan het achterste gedeelte van het oog de permaeabiliteit van de bloed-waterlaag verhogen waardoor atropine antagonistische miosis, post-operatieve ontsteking, verhoging van de intra-ocuiaire spanning en verschillende andere ongewenste effecten optreden [J.D. Miller, K.E. Eakins and M.
50 Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) en P. Bhattacherjee, Brit. J. Pharmacol., 54, 489 (1975)].
Dientengevolge is de hypothese opgesteld dat ontsteking onderdrukt zal kunnen worden en dat de hiermee samenhangende andere symptomen verminderd zullen kunnen worden als de biosynthese van prostaglandinen, die beschouwd wordt als de oorzaak van deze effecten, geremd zou kunnen worden.
Als echter een niet-steroid ontstekingswerend middel dat de biosynthese van prostaglandinen kan 55 remmen, oraal toegediend wordt, is de toegediende dosis, die werkelijk enig effect op het oog heeft, zeer klein en is het dientengevolge noodzakelijk om de dosis te verhogen, waardoor neveneffecten toenemen, zoals stoornissen in het spijsverteringskanaal. Dientengevolge is het in de oftalmische therapie gewenst om 3 192561 geneesmiddelen te ontwikkelen die plaatselijk toegediend kunnen worden en een plaatselijk effect uitoefenen.
Verrassenderwijze is gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding aan deze eisen voldoen.
Met het oog op de gevoeligheid van de weefsels van het oog verschillen preparaten voor oftalmisch 5 gebruik aanzienlijk van preparaten voor andere toepassingen, wat betreft bestanddelen, concentraties, methoden van presentatie, steriliteit of vele andere wijzen, zoals algemeen bekend is uit de stand der techniek. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld samengesteld worden als oogdruppels (die bestaan uit steriele waterige of olie-achtige oplossingen of suspensies voor indruppelen in het oog en gewoonlijk bereid worden in een drager die bacteriën- en schimmelvrij' is), als ooglotions (die bestaan uit 10 steriele waterige oplossingen, die gewoonlijk onverdund gebruikt worden bij eerste hulp of thuisbehandeling; tijdens de bereiding wordt bijzondere aandacht geschonken aan het vernietigen en uitsluiten van micro-organismen) of oogzalven (die bestaan uit steriele preparaten voor aanbrengen op de conjunctivale zak of lidrand; ook deze moeten onder zeer aseptische omstandigheden bereid worden). De concentratie van de verbinding volgens de uitvinding in de samenstelling zal natuurlijk variëren afhankelijk van de aard van het 15 preparaat; normaal wordt een concentratie van 0,05 tot 5 gew.%, en bij voorkeur van 0,1 tot 2 gew.% van de samenstelling gebruikt. Het preparaat volgens de uitvinding wordt bij voorkeur meerdere malen per dag aan het oog toegediend. Het preparaat volgens de uitvinding kan toegepast worden voor de behandeling van het oog van zoogdieren, met inbegrip van mensen.
De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende voorbeelden waarin de voorbeelden I en VI de 20 bereiding toelichten van verschillende preparaten volgens de onderhavige uitvinding, terwijl de voorbeelden VII—IX de biologische werkzaamheid van de verbindingen toelichten.
In de voorbeelden worden de gebruikte verbindingen aangeduid door de volgende codes: A: natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; B: natrium-2-[4-2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; 25 C: natrium-2-f4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; en D: 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur, de vrije zuurvorm van verbinding B.
Voorbeeld I Ooglotion 30 De volgende bestanddelen werden gemengd onder steriele omstandigheden voor het bereiden van een ooglotion die verbinding A in een concentratie van 1 gew.% bevatte:
Verbinding A 10 mg
Dinatriumwaterstoffosfaat 2 mg
Natriumchloride 5 mg 35 Benzalkoniumchloride 0,1 mg 1N waterig natriumhydroxide q.s.
Water tot totaal 1 ml (pH 7,5)
40 Voorbeeld II
Ooglotion
Een ooglotion identiek met die bereid in voorbeeld I werd verkregen door vervangen van verbinding A door verbinding B.
45 Voorbeeld III
Ooglotion
Een ooglotion die 0,1 gew.% van de verbinding A bevatte, werd bereid uit:
Verbinding A 1,0 mg
Dinatriumwaterstoffosfaat 2,0 mg 50 Natriumchloride 7,0 mg
Benzalkoniumchloride 0,1 mg 1N waterig natriumhydroxide q.s.
Water in totaal 1 ml (pH 7,5) 192561 4
Voorbeeld IV Oogzalf
Een oogzalf die 1 gew.% van verbinding A bevatte werd bereid uit (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding A 1,0 deel 5 Plastibase-50W 99,0 delen
Totaal 100,0 delen
Plastibase-50W is een handelsnaam voor een zaifbasis verkrijgbaar bij E.R. Squibb and Sons Ine., U.S.A. en bestaat uit polyetheen en vloeibare paraffine.
10 Voorbeeld V Oogdruppels
Oogdruppels werden bereid door mengen van de volgende bestanddelen onder steriele omstandigheden (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding B 1,0 deel 15 Natriumchloride 0,45 deel
Benzethoniumchloride 0,01 deel
Boorzuur 0,40 deel 1N waterig natriumhydroxide g.s.
Gedistilleerd water tot totaal 100 delen 20
Voorbeeld VI Oogzalf
Een oogzalf werd bereid door mengen van de volgende bestanddelen (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding B 1,0 deel 25 Gedestilleerd water 5,0 delen
Lanoline 10,0 delen
Witte was 84,0 delen
Totaal 100,0 delen
30 Voorbeeld VU
Remmend effect op de toename van eiwitten in het secundaire waterige lichaamsvocht Bij deze proef werd de ooglotion gebruikt bereid als beschreven in voorbeeld I, II of III. De proefdieren waren mannelijke Japanse albino-konijnen met een lichaamsgewicht van ongeveer 3,0 kg. De dieren werden gebruikt in groepen van vier voor elke onderzochte lotion en de resultaten zijn vermeld als 35 gemiddelden voor de vier proefdieren.
Elke proeflotion werd 4 malen, met tussenpozen van 30 minuten, elke keer in een hoeveelheid van 0,5 ml, ingedruppeld in een van de ogen van het proefdier. Tegelijkertijd werd fysiologische zoutoplossing in dezelfde hoeveelheid ingedruppeld in het andere oog als een controle.
30 Minuten na het eerste indruppelen werden de achterkamers van beide ogen afgetapt door middel van 40 27G injectienaald door het hoornvlies, onder anaesthetische omstandigheden, met een oftalmische oplossing die 0,4 gew.% Benoxil (ingeschreven handelsmerk) bevatte om ongeveer 0,2 ml te verzamelen van een waterig lichaamsvocht uit de achterkamers van het oog (het primaire waterige lichaamsvocht).
Twee uur na de verzameling van dit primaire waterige lichaamsvocht werd een secundair waterig lichaamsvocht verzameld op dezelfde wijze in een hoeveelheid van ongeveer 0,2 ml.
45 De eiwitconcentraties in beide waterige lichaamsvochten werden kwantitatief bepaald volgens de Lowry methode [O.H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)]. Hieruit werd de toename aan eiwitconcentratie (mg/ml) voor elk konijn berekend, dat wil zeggen de eiwitconcentratie in het tweede waterige lichaamsvocht minus de eiwitconcentratie in het eerste waterige lichaamsvocht. De resultaten werden gemiddeld voor de vier dieren in elke groep en zijn in tabel A vermeld als de gemiddelde waarde plus of minus de statistische 50 fout. Uit deze waarden en uit de geschikte controlewaarden werd het percentage remming berekend.
5 192561
TABEL A
Lotion van Eiwittoename Percentage
Voorbeeld (mg/ml) remming 5 —--- I 5,0 ± 1,2 84,8 ±2,9
Controle 32,6 ± 5,7 II 11,7 ±5,8 81,2 ±8,1
Controle 57,2 ± 5,2 10 III 14,0 ± 2,1 58,7 ± 8,8
Controle 36,6 ± 5,3
Zoals men uit de bovenstaande tabel kan zien, zijn de eiwitconcentraties in het secundaire waterige 15 lichaamsvocht duidelijk lager in ogen behandeld met elke verbinding volgens de uitvinding in vergelijking met de voor controle gebruikte ogen. In die gevallen waar de ogen behandeld werden met een lotion die 1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte, was het percentage eiwittoenameremming meer dan 80%; zelfs als de oplossing slechts 0,1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte, was het remmingspercentage ongeveer 59%.
20 Deze resultaten wijzen erop dat vernietiging van de bloed-waterlaag door aftappen van de achterkamers van de ogen blijkbaar geremd werd.
Voorbeeld VIII Oogirritatieproef 25 De irritatie van de ogen veroorzaakt door betrekkelijk hoog geconcentreerde oplossingen van de verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald volgens de Draize methode [J.H. Draize et al. J. Pharmacol. Exp. Then, 82, 377 (1944)] en bepaald volgens de methode van Kay en Calandra [J.H. Kay and J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13, 281 (1962)].
De bij de onderhavige proef gebruikte proefoplossing was een eenvoudige oplossing van 10 of 20 gew.% 30 van de proefverbinding opgelost in gedestilleerd water voor injecties en ingesteld op pH 7 tot 8 zoals gewenst.
Een mannelijk Japans konijn met een lichaamsgewicht van 2,5-3,0 kg werd geplaatst in een vastzetvork om de kop van het dier te fixeren. Een enkele dosis van 0,1 ml van de proefoplossing werd in zijn rechter oog gedruppeld. De in het achterste gedeelte van het rechter oog ontstane symptomen werden gedurende 35 zeven dagen waargenomen en de waargenomen irritatie werd genoteerd. De resultaten zijn weergegeven in tabel B, elk geval geeft het gemiddelde van de vier ratten in elke proefgroep.
TABEL B
40 Verbinding Plaats Gemiddelde score na Maximaal uren dagen mogelijke 1 24 48 72 96 7 score A cornea 0 0 0 0 0 0 80 45 (20%) iris 0 0 0 0 0 0 10 conjunctiva 0,7 0 0 0 0 0 20 gemiddelde 0,7 0 0 0 0 0 110 50 B cornea 0 0 0 0 0 0 - (10%) iris 0 0 0 0 0 0 - conjunctiva 1,3 0 0 0 0 0 gemiddelde 1,3 0 0 0 0 0 55 -
Claims (2)
1. Farmaceutisch preparaat, dat als werkzaam bestanddeel ten minste één fenylazijnzuurverbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of methylgroep; >A-B- een door >CH-CH2- of >C=CH- voorgestelde groep en >C-Z een door >C=0 of >CH-OH voorgestelde groep voorstelt en n 1 of 2 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan bevat, met het 40 kenmerk, dat het preparaat voor oftalmisch gebruik samengesteld is.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de als werkzaam bestanddeel toegepaste verbinding: natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; 45 natrium-2-f4-(trans-2-hydroxicyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; of 2—[4—(2—oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58146147A JPS6038323A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 眼科用消炎剤 |
| JP14614783 | 1983-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402463A NL8402463A (nl) | 1985-03-01 |
| NL192561B NL192561B (nl) | 1997-06-02 |
| NL192561C true NL192561C (nl) | 1997-10-03 |
Family
ID=15401196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402463A NL192561C (nl) | 1983-08-10 | 1984-08-09 | Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599360A (nl) |
| JP (1) | JPS6038323A (nl) |
| BE (1) | BE900345A (nl) |
| CA (1) | CA1225033A (nl) |
| CH (1) | CH660965A5 (nl) |
| DE (1) | DE3429570C2 (nl) |
| DK (1) | DK161668C (nl) |
| FR (1) | FR2552993B1 (nl) |
| GB (1) | GB2144993B (nl) |
| IT (1) | IT1196220B (nl) |
| NL (1) | NL192561C (nl) |
| SE (1) | SE467909B (nl) |
| ZA (1) | ZA846166B (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5179124A (en) * | 1988-01-25 | 1993-01-12 | University Of Iowa Research Foundation | Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations |
| US4968718A (en) * | 1988-01-25 | 1990-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations |
| US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
| US5624893A (en) * | 1993-10-14 | 1997-04-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation |
| US6162393A (en) * | 1998-08-06 | 2000-12-19 | Ndt, Inc. | Contact lens and ophthalmic solutions |
| US7678836B2 (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| US8557868B2 (en) | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| US9492581B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20070098813A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-03 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative |
| US20070104744A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-10 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20070110782A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-17 | Fxs Ventures, Llc | L-histidine in ophthalmic solutions |
| CA2434961C (en) * | 2000-11-08 | 2010-05-25 | Bio-Concept Laboratories | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US9492582B2 (en) * | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20060148665A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-07-06 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20060127496A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-15 | Bioconcept Laboratories | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US9308264B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-04-12 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| WO2004091438A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fxs Ventures, Llc | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN111825547B (zh) * | 2019-04-23 | 2022-04-19 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途 |
| KR102200892B1 (ko) * | 2019-05-13 | 2021-01-12 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| US3865949A (en) * | 1973-08-02 | 1975-02-11 | Upjohn Co | Process of treatment |
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) * | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
| CH645539A5 (de) * | 1980-06-09 | 1984-10-15 | Sankyo Co | Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. |
| JPS5757019A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-06 | Fujitsu Ltd | Surface acoustic wave filter |
| JPS57106617A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Sankyo Co Ltd | Analgesic and anti-inflammatory agent |
| JPS6033718B2 (ja) * | 1981-06-27 | 1985-08-05 | 石川島播磨重工業株式会社 | 船舶の操舵装置 |
| JPS58105939A (ja) * | 1981-12-18 | 1983-06-24 | Sankyo Co Ltd | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS59196839A (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Sankyo Co Ltd | フエニル酢酸誘導体 |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP58146147A patent/JPS6038323A/ja active Pending
-
1984
- 1984-08-08 SE SE8404019A patent/SE467909B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 IT IT22291/84A patent/IT1196220B/it active
- 1984-08-09 ZA ZA846166A patent/ZA846166B/xx unknown
- 1984-08-09 NL NL8402463A patent/NL192561C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 US US06/639,376 patent/US4599360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 CH CH3832/84A patent/CH660965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CA CA000460814A patent/CA1225033A/en not_active Expired
- 1984-08-10 DE DE3429570A patent/DE3429570C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-10 DK DK387784A patent/DK161668C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 GB GB08420364A patent/GB2144993B/en not_active Expired
- 1984-08-10 FR FR848412713A patent/FR2552993B1/fr not_active Expired
- 1984-08-10 BE BE0/213484A patent/BE900345A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2552993B1 (fr) | 1989-03-10 |
| NL192561B (nl) | 1997-06-02 |
| DE3429570C2 (de) | 1995-02-02 |
| JPS6038323A (ja) | 1985-02-27 |
| GB2144993A (en) | 1985-03-20 |
| US4599360A (en) | 1986-07-08 |
| SE8404019D0 (sv) | 1984-08-08 |
| BE900345A (fr) | 1984-12-03 |
| IT1196220B (it) | 1988-11-16 |
| GB8420364D0 (en) | 1984-09-12 |
| SE8404019L (sv) | 1985-02-11 |
| DK387784A (da) | 1985-02-11 |
| IT8422291A0 (it) | 1984-08-09 |
| GB2144993B (en) | 1987-03-11 |
| ZA846166B (en) | 1985-04-24 |
| CA1225033A (en) | 1987-08-04 |
| FR2552993A1 (fr) | 1985-04-12 |
| DK387784D0 (da) | 1984-08-10 |
| DK161668B (da) | 1991-08-05 |
| DE3429570A1 (de) | 1985-02-28 |
| CH660965A5 (de) | 1987-06-30 |
| SE467909B (sv) | 1992-10-05 |
| DK161668C (da) | 1992-02-24 |
| NL8402463A (nl) | 1985-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192561C (nl) | Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. | |
| EP0326915B1 (en) | A locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease | |
| Bauer et al. | Treatment of experimental herpes simplex keratitis with acycloguanosine. | |
| JPH08509205A (ja) | β−シクロデキストリン誘導体及び治療剤を含んだ眼のための局所組成物 | |
| GB2110532A (en) | Bendazac compositions for treatment of cataract | |
| WO1993010789A1 (en) | The use of ob-104 to treat inflammation | |
| FR2521856A1 (fr) | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines | |
| EP0585067A1 (en) | Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis | |
| US5276044A (en) | Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions | |
| KR100342367B1 (ko) | 녹내장치료제및안압강하제 | |
| US5041450A (en) | Treatment of ocular inflammation | |
| JPH026329B2 (nl) | ||
| US4797423A (en) | Lysine salt of 4-diphenylacetic acid and its ophthalmic fomulations | |
| EP0885612A1 (en) | Pirenoxine for the topical treatment of inflammatory conditions | |
| AU778148B2 (en) | 2-aminotetralin derivatives for the therapy of glaucoma | |
| US7745461B1 (en) | Method of treating dry eye disorders | |
| EP1393277B1 (en) | USE OF NF-Kappa-B INHIBITORS TO TREAT DRY EYE DISORDERS | |
| US20020077358A1 (en) | Use of hydroperoxyeicosatetraenoic acid derivatives following refractive surgery | |
| JPH10203979A (ja) | チアプロフェン酸を含有する抗眼炎症剤 | |
| EP0396169A2 (en) | Pharmaceutical composition for topical ophthalmic use having improved local tolerability | |
| AU2002309963A1 (en) | Use of NF-KAPPA-B inhibitors to treat dry eye disorders | |
| WO2004069822A1 (ja) | ステロイド副作用抑制組成物 | |
| JPWO1992005789A1 (ja) | 抗白内障点眼剤 | |
| JPWO1993023032A1 (ja) | 白内障治療剤およびその製造方法 | |
| HK1394A (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammation in the eye |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020301 |