NL192561C - Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. - Google Patents
Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192561C NL192561C NL8402463A NL8402463A NL192561C NL 192561 C NL192561 C NL 192561C NL 8402463 A NL8402463 A NL 8402463A NL 8402463 A NL8402463 A NL 8402463A NL 192561 C NL192561 C NL 192561C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- compounds
- compound
- sodium
- eye
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 192561
Oftaimische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat als werkzaam bestanddeel ten minste één fenylazijnzuurverbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of 5 methylgroep; >A-B- een door >CH-CH2- of >C=CH- voorgestelde groep en >C-Z een door >C=0 of >CH-OH voorgestelde groep voorstelt en n 1 of 2 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan bevat.
Farmaceutische preparaten, die dergelijke fenylazijnzuurverbindingen bevatten, zijn beschreven in het Britse octrooischrift 1.580.113, Britse octrooischrift 2.002.762, Britse octrooischrift 2.078.732, de Europese 10 octrooipublicatie 55 588, het Britse octrooischrift 2.113.214 en de Europese octrooiaanvrage 84302705.3. Van deze publicaties beschrijft het Britse octrooischrift 2.078.732 het gebruik van deze fenylazijnzuurverbrn-dingen voor plaatselijke toediening, terwijl de overige documenten betrekking hebben op het gebruik van de verbindingen voor inwendig (d.w.z. oraal of parenteraal) gebruik.
Gevonden is nu, dat deze verbindingen gebruikt kunnen worden om ontsteking van het oog te voorko-15 men of te remmen. Dit is bijzonder verrassend, daar ontstekingswerende verbindingen gewoonlijk niet gebruikt kunnen worden op dergelijke verschillende wijzen. Aspirine en vele andere pijnstillende ontstekingswerende middelen kunnen bijvoorbeeld systemisch toegediend worden, gewoonlijk oraal, doch worden niet gebruikt voor plaatselijke toediening. Anderzijds wordt methylsalicylaat, dat uitwendig gebruikt wordt voor reumatische aandoeningen, te giftig geacht voor inwendige toediening, en op soortgelijke wijze worden 20 verbindingen zoals bendazac en bufexamax normaal slechts uitwendig gebruikt. Bovendien is bekend dat fenylbutazon, ibuprofen en indomethacin, die algemeen bekende en gewoonlijk gebruikte ontstekingswerende middelen zijn en die in de bovengenoemde documenten ter vergelijking genoemd zijn, alle nadelige effecten hebben op het oog. Zo is bijvoorbeeld vermeld dat fenylbutazon conjunctivitis, toxische amblyopia, Stevens-Jonhson-syndroom, hechting van de oogleden aan de oogbollen, dikke littekenvorming 25 op de oogleden, verzwering van en littekenvorming op het hoornvlies, vascularisatie van het hoornvlies, gezichtsverlies en mogelijke retinale haemorragie veroorzaken (H.l. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972). Van indomathacin is vermeld dat het mydriasis, diplopia en toxische amblyopia (H.l. Silverman, op. cjt.), verminderde retinale gevoeligheid en hoornvliesafzetting (C.A. Burns, Am. J. Ophthal., 66, 825 (1968)) en een groot aantal andere uitwerkingen op het hoornvlies en retinale effecten veroorzaakt. Van ibuprofen is 30 vermeld dat het een aantal visuele defecten veroorzaakt met inbegrip van toxische amblyopia (L.M.T.
Collum en D.l. Bowen, Br. J. Ophthal., 55, 472 (1971)). Dientengevolge is het niet erg waarschijnlijk dat het gebruik van deze verbindingen voor de behandeling van oogziekten overwogen is. Er bestaat derhalve normaal een duidelijk onderscheid tussen ontstekingswerende middelen, gebruikt voor systemisch, plaatselijk en oftaimisch gebruik.
35 Verrassenderwijze is nu gevonden dat de bovengenoemde fenylazijnzuurverbindingen gebruikt kunnen worden voor de behandeling van oogaandoeningen.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een farmaceutisch preparaat, zoals eerder gedefinieerd, dat gekenmerkt is, doordat het preparaat voor oftaimisch gebruik samengesteld is.
Fenylazijnzuurverbindingen die bij de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden zijn beschreven in 40 het Britse octrooischrift 1.580.113, Britse octrooischrift 2.002.762, Britse octrooischrift 2.078.732, de
Europese octrooipublicatie 55 588, het Britse octrooischrift 2.113.214, die alle voor de voorrangsdatum van de onderhavige aanvrage gepubliceerd zijn. Voorbeelden van deze verbindingen en beschrijvingen hoe deze verbindingen bereid kunnen worden, zijn vermeld in de bovengenoemde Britse octrooischriften en de bovengenoemde Europese octrooipublicatie.
45 De eerder genoemde Europese octrooiaanvrage 84302705.3 beschrijft verbindingen met formule (1) (waarin R waterstof of een C^-Ca-alkylgroep voorstelt) en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan.
Deze kunnen bereid worden door: (a) reduceren van de verbindingen met formule (3), waarin R de bovengenoemde betekenissen bezit en — 50 een enkelvoudige of dubbele koolstof-koolstofbinding voorstelt, onder vorming van een verbinding met formule 1; (b) desgewenst omzetten in een zout of een ester van de verbinding met formule 1; en (c) desgewenst scheiden van het product van trap (a) of (b) (de verbinding met formule 1 of zijn zout of ester) in de cis en trans isomeren.
55 Voorbeelden van verbindingen volgens deze Europese aanvrage zijn: (+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]-propionzuur; (+)-2-(4-(trans-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyi]-propionzuur.
192561 2
Verbindingen die bij voorkeur in het preparaat volgens de onderhavige uitvinding aanwezig zijn, zijn de volgende: 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclopentyl m ethyljf e ny Ijazij nzuur; 5 2-[4-(2-oxocyclohexyImethyljfenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-hydroxycyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(2-hydroxycyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 10 2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-trans-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur; 2-[4-(cjs-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; en 2K[4—(cis-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur.
Bijzondere voorkeursverbindingen voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn: 15 natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-4[-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; en 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur.
Zoals men duidelijk uit de bovengenoemde lijst van voorkeursverbindingen kan zien, kunnen de bij de 20 uitvinding gebruikte verbindingen bestaan in de vorm van geometrische isomeren en de onderhavige uitvinding omvat zowel het gebruik van de afzonderlijke geïsoleerde isomeren alsmede van mengsels daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook voorkomen in de vorm van zouten van de verbindingen weergegeven door de bovengenoemde formules.
25 De aard van de zouten is niet kritisch voor de uitvinding hoewel deze, daar zij bedoeld zijn voor de toediening in het oog, natuurlijk oftalmisch aanvaardbare zouten moeten zijn. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkali- en aardalkalimetaalzouten (zoals de natrium- of calciumzouten) het aluminium-zout, ammoniumzout, zouten met organische aminen (zoals triëthylamine, dicyclohexylamine, dibenzyl-amine, morfoline, piperidine of N-ethylpiperidine) en zouten met basische aminozuren (zoals lysine of 30 arginine). De zouten kunnen volgens bekende werkwijzen bereid worden uit de vrije carbonzuren met de bovengenoemde formules.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten ook esters van verbindingen met de bovengenoemde formule. Voorbeelden van deze esters omvatten C^-Cg-alkylesters, aralkylesters en pyridylmethylesters. Voorbeelden van alkylesters omvatten de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, 35 isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl- en isohexylesters; van deze geeft men de voorkeur aan C.,-C4- alkylesters, in het bijzonder de ethyl-, methyl-, propyl-, isopropyl- en butylesters. Voorbeelden van aralkylesters omvatten de benzyl- en fenethylesters, waarin de aromatische ring al of geen substituenten kan dragen. Voorbeelden van dergelijke substituenten zijn één of meer van de volgende: C1-C6-groepen, bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroepen; C1-C6-alkoxygroepen, bijvoorbeeld methoxy-, ethoxy-, propoxy-40 of isopropoxygroepen; halogeenatomen bijvoorbeeld fluor-, chloor- of broomatomen; of trifluormethylgroe-pen. In het geval van pyridylmethylesters kunnen deze de 2-, 3- of 4-pyridylmethyiesters zijn.
Van de bovengenoemde zouten en esters geeft men in het bijzonder de voorkeur aan het natriumzout en meer in het bijzonder geeft men de voorkeur aan natriumzouten van de hierboven vermelde voorkeursverbindingen volgens de uitvinding.
45 In de laatste jaren is veel onderzoek uitgevoerd om een verband aan te tonen tussen oogontstekingen en prostaglandinen. Zo wordt bijvoorbeeld verondersteld dat prostaglandinen die migreren uit de oogweefsels tijdens operaties aan het achterste gedeelte van het oog de permaeabiliteit van de bloed-waterlaag verhogen waardoor atropine antagonistische miosis, post-operatieve ontsteking, verhoging van de intra-ocuiaire spanning en verschillende andere ongewenste effecten optreden [J.D. Miller, K.E. Eakins and M.
50 Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) en P. Bhattacherjee, Brit. J. Pharmacol., 54, 489 (1975)].
Dientengevolge is de hypothese opgesteld dat ontsteking onderdrukt zal kunnen worden en dat de hiermee samenhangende andere symptomen verminderd zullen kunnen worden als de biosynthese van prostaglandinen, die beschouwd wordt als de oorzaak van deze effecten, geremd zou kunnen worden.
Als echter een niet-steroid ontstekingswerend middel dat de biosynthese van prostaglandinen kan 55 remmen, oraal toegediend wordt, is de toegediende dosis, die werkelijk enig effect op het oog heeft, zeer klein en is het dientengevolge noodzakelijk om de dosis te verhogen, waardoor neveneffecten toenemen, zoals stoornissen in het spijsverteringskanaal. Dientengevolge is het in de oftalmische therapie gewenst om 3 192561 geneesmiddelen te ontwikkelen die plaatselijk toegediend kunnen worden en een plaatselijk effect uitoefenen.
Verrassenderwijze is gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding aan deze eisen voldoen.
Met het oog op de gevoeligheid van de weefsels van het oog verschillen preparaten voor oftalmisch 5 gebruik aanzienlijk van preparaten voor andere toepassingen, wat betreft bestanddelen, concentraties, methoden van presentatie, steriliteit of vele andere wijzen, zoals algemeen bekend is uit de stand der techniek. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld samengesteld worden als oogdruppels (die bestaan uit steriele waterige of olie-achtige oplossingen of suspensies voor indruppelen in het oog en gewoonlijk bereid worden in een drager die bacteriën- en schimmelvrij' is), als ooglotions (die bestaan uit 10 steriele waterige oplossingen, die gewoonlijk onverdund gebruikt worden bij eerste hulp of thuisbehandeling; tijdens de bereiding wordt bijzondere aandacht geschonken aan het vernietigen en uitsluiten van micro-organismen) of oogzalven (die bestaan uit steriele preparaten voor aanbrengen op de conjunctivale zak of lidrand; ook deze moeten onder zeer aseptische omstandigheden bereid worden). De concentratie van de verbinding volgens de uitvinding in de samenstelling zal natuurlijk variëren afhankelijk van de aard van het 15 preparaat; normaal wordt een concentratie van 0,05 tot 5 gew.%, en bij voorkeur van 0,1 tot 2 gew.% van de samenstelling gebruikt. Het preparaat volgens de uitvinding wordt bij voorkeur meerdere malen per dag aan het oog toegediend. Het preparaat volgens de uitvinding kan toegepast worden voor de behandeling van het oog van zoogdieren, met inbegrip van mensen.
De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende voorbeelden waarin de voorbeelden I en VI de 20 bereiding toelichten van verschillende preparaten volgens de onderhavige uitvinding, terwijl de voorbeelden VII—IX de biologische werkzaamheid van de verbindingen toelichten.
In de voorbeelden worden de gebruikte verbindingen aangeduid door de volgende codes: A: natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; B: natrium-2-[4-2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; 25 C: natrium-2-f4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; en D: 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur, de vrije zuurvorm van verbinding B.
Voorbeeld I Ooglotion 30 De volgende bestanddelen werden gemengd onder steriele omstandigheden voor het bereiden van een ooglotion die verbinding A in een concentratie van 1 gew.% bevatte:
Verbinding A 10 mg
Dinatriumwaterstoffosfaat 2 mg
Natriumchloride 5 mg 35 Benzalkoniumchloride 0,1 mg 1N waterig natriumhydroxide q.s.
Water tot totaal 1 ml (pH 7,5)
40 Voorbeeld II
Ooglotion
Een ooglotion identiek met die bereid in voorbeeld I werd verkregen door vervangen van verbinding A door verbinding B.
45 Voorbeeld III
Ooglotion
Een ooglotion die 0,1 gew.% van de verbinding A bevatte, werd bereid uit:
Verbinding A 1,0 mg
Dinatriumwaterstoffosfaat 2,0 mg 50 Natriumchloride 7,0 mg
Benzalkoniumchloride 0,1 mg 1N waterig natriumhydroxide q.s.
Water in totaal 1 ml (pH 7,5) 192561 4
Voorbeeld IV Oogzalf
Een oogzalf die 1 gew.% van verbinding A bevatte werd bereid uit (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding A 1,0 deel 5 Plastibase-50W 99,0 delen
Totaal 100,0 delen
Plastibase-50W is een handelsnaam voor een zaifbasis verkrijgbaar bij E.R. Squibb and Sons Ine., U.S.A. en bestaat uit polyetheen en vloeibare paraffine.
10 Voorbeeld V Oogdruppels
Oogdruppels werden bereid door mengen van de volgende bestanddelen onder steriele omstandigheden (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding B 1,0 deel 15 Natriumchloride 0,45 deel
Benzethoniumchloride 0,01 deel
Boorzuur 0,40 deel 1N waterig natriumhydroxide g.s.
Gedistilleerd water tot totaal 100 delen 20
Voorbeeld VI Oogzalf
Een oogzalf werd bereid door mengen van de volgende bestanddelen (delen zijn gewichtsdelen):
Verbinding B 1,0 deel 25 Gedestilleerd water 5,0 delen
Lanoline 10,0 delen
Witte was 84,0 delen
Totaal 100,0 delen
30 Voorbeeld VU
Remmend effect op de toename van eiwitten in het secundaire waterige lichaamsvocht Bij deze proef werd de ooglotion gebruikt bereid als beschreven in voorbeeld I, II of III. De proefdieren waren mannelijke Japanse albino-konijnen met een lichaamsgewicht van ongeveer 3,0 kg. De dieren werden gebruikt in groepen van vier voor elke onderzochte lotion en de resultaten zijn vermeld als 35 gemiddelden voor de vier proefdieren.
Elke proeflotion werd 4 malen, met tussenpozen van 30 minuten, elke keer in een hoeveelheid van 0,5 ml, ingedruppeld in een van de ogen van het proefdier. Tegelijkertijd werd fysiologische zoutoplossing in dezelfde hoeveelheid ingedruppeld in het andere oog als een controle.
30 Minuten na het eerste indruppelen werden de achterkamers van beide ogen afgetapt door middel van 40 27G injectienaald door het hoornvlies, onder anaesthetische omstandigheden, met een oftalmische oplossing die 0,4 gew.% Benoxil (ingeschreven handelsmerk) bevatte om ongeveer 0,2 ml te verzamelen van een waterig lichaamsvocht uit de achterkamers van het oog (het primaire waterige lichaamsvocht).
Twee uur na de verzameling van dit primaire waterige lichaamsvocht werd een secundair waterig lichaamsvocht verzameld op dezelfde wijze in een hoeveelheid van ongeveer 0,2 ml.
45 De eiwitconcentraties in beide waterige lichaamsvochten werden kwantitatief bepaald volgens de Lowry methode [O.H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)]. Hieruit werd de toename aan eiwitconcentratie (mg/ml) voor elk konijn berekend, dat wil zeggen de eiwitconcentratie in het tweede waterige lichaamsvocht minus de eiwitconcentratie in het eerste waterige lichaamsvocht. De resultaten werden gemiddeld voor de vier dieren in elke groep en zijn in tabel A vermeld als de gemiddelde waarde plus of minus de statistische 50 fout. Uit deze waarden en uit de geschikte controlewaarden werd het percentage remming berekend.
5 192561
TABEL A
Lotion van Eiwittoename Percentage
Voorbeeld (mg/ml) remming 5 —--- I 5,0 ± 1,2 84,8 ±2,9
Controle 32,6 ± 5,7 II 11,7 ±5,8 81,2 ±8,1
Controle 57,2 ± 5,2 10 III 14,0 ± 2,1 58,7 ± 8,8
Controle 36,6 ± 5,3
Zoals men uit de bovenstaande tabel kan zien, zijn de eiwitconcentraties in het secundaire waterige 15 lichaamsvocht duidelijk lager in ogen behandeld met elke verbinding volgens de uitvinding in vergelijking met de voor controle gebruikte ogen. In die gevallen waar de ogen behandeld werden met een lotion die 1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte, was het percentage eiwittoenameremming meer dan 80%; zelfs als de oplossing slechts 0,1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte, was het remmingspercentage ongeveer 59%.
20 Deze resultaten wijzen erop dat vernietiging van de bloed-waterlaag door aftappen van de achterkamers van de ogen blijkbaar geremd werd.
Voorbeeld VIII Oogirritatieproef 25 De irritatie van de ogen veroorzaakt door betrekkelijk hoog geconcentreerde oplossingen van de verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald volgens de Draize methode [J.H. Draize et al. J. Pharmacol. Exp. Then, 82, 377 (1944)] en bepaald volgens de methode van Kay en Calandra [J.H. Kay and J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13, 281 (1962)].
De bij de onderhavige proef gebruikte proefoplossing was een eenvoudige oplossing van 10 of 20 gew.% 30 van de proefverbinding opgelost in gedestilleerd water voor injecties en ingesteld op pH 7 tot 8 zoals gewenst.
Een mannelijk Japans konijn met een lichaamsgewicht van 2,5-3,0 kg werd geplaatst in een vastzetvork om de kop van het dier te fixeren. Een enkele dosis van 0,1 ml van de proefoplossing werd in zijn rechter oog gedruppeld. De in het achterste gedeelte van het rechter oog ontstane symptomen werden gedurende 35 zeven dagen waargenomen en de waargenomen irritatie werd genoteerd. De resultaten zijn weergegeven in tabel B, elk geval geeft het gemiddelde van de vier ratten in elke proefgroep.
TABEL B
40 Verbinding Plaats Gemiddelde score na Maximaal uren dagen mogelijke 1 24 48 72 96 7 score A cornea 0 0 0 0 0 0 80 45 (20%) iris 0 0 0 0 0 0 10 conjunctiva 0,7 0 0 0 0 0 20 gemiddelde 0,7 0 0 0 0 0 110 50 B cornea 0 0 0 0 0 0 - (10%) iris 0 0 0 0 0 0 - conjunctiva 1,3 0 0 0 0 0 gemiddelde 1,3 0 0 0 0 0 55 -
Claims (2)
1. Farmaceutisch preparaat, dat als werkzaam bestanddeel ten minste één fenylazijnzuurverbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of methylgroep; >A-B- een door >CH-CH2- of >C=CH- voorgestelde groep en >C-Z een door >C=0 of >CH-OH voorgestelde groep voorstelt en n 1 of 2 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan bevat, met het 40 kenmerk, dat het preparaat voor oftalmisch gebruik samengesteld is.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de als werkzaam bestanddeel toegepaste verbinding: natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; 45 natrium-2-f4-(trans-2-hydroxicyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; of 2—[4—(2—oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14614783 | 1983-08-10 | ||
| JP58146147A JPS6038323A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | 眼科用消炎剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402463A NL8402463A (nl) | 1985-03-01 |
| NL192561B NL192561B (nl) | 1997-06-02 |
| NL192561C true NL192561C (nl) | 1997-10-03 |
Family
ID=15401196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402463A NL192561C (nl) | 1983-08-10 | 1984-08-09 | Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599360A (nl) |
| JP (1) | JPS6038323A (nl) |
| BE (1) | BE900345A (nl) |
| CA (1) | CA1225033A (nl) |
| CH (1) | CH660965A5 (nl) |
| DE (1) | DE3429570C2 (nl) |
| DK (1) | DK161668C (nl) |
| FR (1) | FR2552993B1 (nl) |
| GB (1) | GB2144993B (nl) |
| IT (1) | IT1196220B (nl) |
| NL (1) | NL192561C (nl) |
| SE (1) | SE467909B (nl) |
| ZA (1) | ZA846166B (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968718A (en) * | 1988-01-25 | 1990-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations |
| US5179124A (en) * | 1988-01-25 | 1993-01-12 | University Of Iowa Research Foundation | Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations |
| US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
| US5624893A (en) * | 1993-10-14 | 1997-04-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation |
| US6162393A (en) | 1998-08-06 | 2000-12-19 | Ndt, Inc. | Contact lens and ophthalmic solutions |
| US7678836B2 (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| US8557868B2 (en) | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| US20070104744A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-10 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20060127496A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-15 | Bioconcept Laboratories | L-histidine in ophthalmic solutions |
| DE60135478D1 (de) * | 2000-11-08 | 2008-10-02 | Fxs Ventures Llc | Verbesserte ophthalmologische und kontaktlinsenlösungen mit vitamin-b-formen |
| US20060148665A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-07-06 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US20060142169A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-29 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US9492582B2 (en) * | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US9308264B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-04-12 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B |
| US20070098813A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-03 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative |
| US20070110782A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-17 | Fxs Ventures, Llc | L-histidine in ophthalmic solutions |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US7939501B2 (en) * | 2003-04-15 | 2011-05-10 | Smith Francis X | Ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as preservative |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| CA2663377A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| NZ594310A (en) | 2009-02-20 | 2014-02-28 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| MX2011011833A (es) | 2009-05-06 | 2012-01-27 | Lab Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de partículas de fosfato de calcio-agente activo y métodos para utilizar las mismas. |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN111825547B (zh) * | 2019-04-23 | 2022-04-19 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途 |
| KR102200892B1 (ko) * | 2019-05-13 | 2021-01-12 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| US3865949A (en) * | 1973-08-02 | 1975-02-11 | Upjohn Co | Process of treatment |
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) * | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
| CH645539A5 (de) * | 1980-06-09 | 1984-10-15 | Sankyo Co | Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. |
| JPS5757019A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-06 | Fujitsu Ltd | Surface acoustic wave filter |
| JPS57106617A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Sankyo Co Ltd | Analgesic and anti-inflammatory agent |
| JPS6033718B2 (ja) * | 1981-06-27 | 1985-08-05 | 石川島播磨重工業株式会社 | 船舶の操舵装置 |
| JPS58105939A (ja) * | 1981-12-18 | 1983-06-24 | Sankyo Co Ltd | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS59196839A (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Sankyo Co Ltd | フエニル酢酸誘導体 |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP58146147A patent/JPS6038323A/ja active Pending
-
1984
- 1984-08-08 SE SE8404019A patent/SE467909B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 US US06/639,376 patent/US4599360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 NL NL8402463A patent/NL192561C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 CH CH3832/84A patent/CH660965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 IT IT22291/84A patent/IT1196220B/it active
- 1984-08-09 ZA ZA846166A patent/ZA846166B/xx unknown
- 1984-08-10 DE DE3429570A patent/DE3429570C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-10 BE BE0/213484A patent/BE900345A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 GB GB08420364A patent/GB2144993B/en not_active Expired
- 1984-08-10 FR FR848412713A patent/FR2552993B1/fr not_active Expired
- 1984-08-10 DK DK387784A patent/DK161668C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CA CA000460814A patent/CA1225033A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8402463A (nl) | 1985-03-01 |
| DE3429570A1 (de) | 1985-02-28 |
| DK161668C (da) | 1992-02-24 |
| NL192561B (nl) | 1997-06-02 |
| BE900345A (fr) | 1984-12-03 |
| FR2552993B1 (fr) | 1989-03-10 |
| IT8422291A0 (it) | 1984-08-09 |
| SE8404019D0 (sv) | 1984-08-08 |
| CA1225033A (en) | 1987-08-04 |
| DK387784D0 (da) | 1984-08-10 |
| JPS6038323A (ja) | 1985-02-27 |
| GB2144993B (en) | 1987-03-11 |
| DE3429570C2 (de) | 1995-02-02 |
| FR2552993A1 (fr) | 1985-04-12 |
| US4599360A (en) | 1986-07-08 |
| DK161668B (da) | 1991-08-05 |
| GB2144993A (en) | 1985-03-20 |
| SE467909B (sv) | 1992-10-05 |
| DK387784A (da) | 1985-02-11 |
| SE8404019L (sv) | 1985-02-11 |
| CH660965A5 (de) | 1987-06-30 |
| GB8420364D0 (en) | 1984-09-12 |
| IT1196220B (it) | 1988-11-16 |
| ZA846166B (en) | 1985-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192561C (nl) | Oftalmische preparaten die bepaalde fenylazijnzuurverbindingen bevatten. | |
| EP0326915B1 (en) | A locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease | |
| JPH08509205A (ja) | β−シクロデキストリン誘導体及び治療剤を含んだ眼のための局所組成物 | |
| US6281224B1 (en) | Pranoprofen eyedrops containing organic amine | |
| US5686450A (en) | Use of N,N'-bis(mercaptoacetyl) hydrazine derivatives as anticataract agents | |
| GB2110532A (en) | Bendazac compositions for treatment of cataract | |
| WO1993010789A1 (en) | The use of ob-104 to treat inflammation | |
| FR2521856A1 (fr) | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines | |
| US5658950A (en) | Therapeutic agent for glaucoma and ocular hypotensive agent | |
| US5276044A (en) | Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions | |
| CA1333362C (en) | Treatment of ocular inflammation | |
| JPH026329B2 (nl) | ||
| US4797423A (en) | Lysine salt of 4-diphenylacetic acid and its ophthalmic fomulations | |
| US7745461B1 (en) | Method of treating dry eye disorders | |
| EP0885612A1 (en) | Pirenoxine for the topical treatment of inflammatory conditions | |
| AU778148B2 (en) | 2-aminotetralin derivatives for the therapy of glaucoma | |
| EP0375299A1 (en) | Combinations of angiotensin converting enzyme, and carbonic anhydrase, inhibitors for treating glaucoma | |
| US5093348A (en) | Pharmaceutical composition for topical ophthalmic use having improved local tolerability | |
| US20020077358A1 (en) | Use of hydroperoxyeicosatetraenoic acid derivatives following refractive surgery | |
| EP1393277B1 (en) | USE OF NF-Kappa-B INHIBITORS TO TREAT DRY EYE DISORDERS | |
| JPH10203979A (ja) | チアプロフェン酸を含有する抗眼炎症剤 | |
| WO2004069822A1 (ja) | ステロイド副作用抑制組成物 | |
| JPS63201122A (ja) | トリフルオロメタンスルホンアミドを含有する緑内障治療配合物 | |
| AU2002309963A1 (en) | Use of NF-KAPPA-B inhibitors to treat dry eye disorders | |
| JP2002201129A (ja) | 外眼部炎症疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020301 |