NL8402463A - Oogontstekings-werende middelen. - Google Patents

Description

·- f .

Η, - / I

-1-

843X02/vdV/vL

Korte aanduiding: Oogontstekings-werende middelen

De uitvinding heeft betrekking op het gebruik van bepaalde fenylazijnzuurverbindingen voor de behandeling of profylaxie van oogontstekingen en verschaft ook preparaten die deze verbindingen bevatten en in het bijzonder geformuleerd voor aftal-5 misch gebruik.

Het oftalmische middel volgens de onderhavige uitvinding is een verbinding uit de klasse van fenylazijnzuurverbindingen en de als dergelijke middelen gebruikte verbindingen zijn bijvoorbeeld beschreven in Brits octrooischrift 1.580.113, Brits 10 octrooischrift 2.002.762, Brits octrooischrift 2.078.732,

Europese octrooipublikatie 55.588, Brits octrooischrift 2.113.214 en Europese octrooiaanvrage 84302705.3. Van deze publikaties beschrijft Brits octrooischrift 2.078.732 het gebruik van deze fenylazijnzuurverbindingen voor plaatselijke toediening, ter-15 wijl de overige documenten betrekking hebben op het gebruik van de verbindingen voor inwendig (d.w.z. oraal of parenteraal) gebruikt.

Gevonden is nu dat deze verbindingen gebruikt kunnen worden om ontsteking van het oog te voorkomen of te remmen. Dit is 20 bijzonder verrassend daar ontstekingen werende verbindingen gewoonlijk niet gebruikt kunnen worden op dergelijke verschillende wijzen. Aspirine en vele andere pijnstillende ontstekings— werende middelen kunnen bijvoorbeeld systemisch toegediend worden, gewoonlijk oraal, doch worden niet gebruikt voor plaat-25 selijke toediening. Anderzijds wordt methylsalicylaat, dat uitwendig gebruikt wordt voor reumatische aandoeningen, te giftig' geacht voor inwendige toediening, en op soortgelijke wijze worden verbindingen zoals bendazac en bufexamac normaal slechts uitwendig gebruikt. Bovendien is bekend dat fenylbutazon, ibu-30 profeen en indomethacine, die algemeen bekende en gewoonlijk gebruikte ontstekings werende middelen zijn en die in de bovengenoemde documenten ter vergelijking genoemd zijn, allen nadelige effekten hebben op het oog .'Zo is bijvoorbeeld vermeld dat fenylbutazon conjunctivitis, toxische amblyopia, 8402463 -2- £ ίΓ

\ I

, Stevens-Johnson syndroom, hechting van de oogleden aan de oog bollen, dikke littekens vormen op de leden, hoornvlies zweer-vorming en littekenvorming, vascularisatie aan het hoornvlies, gezichtsverlies en mogelijke retinale haemorragie (ELI. Silver-5 man, Am. J. Opt om., 49., 335 (1972) )/V^^^^methacine is vermeld dat het mydriasis, diplopia en toxische amblyopia veroorzaakt (H.I.. Silverman, op. cit.), verminderde retinale gevoeligheid en hoornvliesafzetting (C.A. Burns, Am. J. Ophthal., 66, 825 (1968)) en een groot aantal andere hoornvlies en re-10 tinale effekten. Van ibuprofeen is vermeld dat het een aantal visuele defekten veroorzaakt met. inbegrip van toxische amblyopia (L.M.T. Collum en D.I., Bowen, Br. J. Ophthal-, S5, 472 (1971)). Dientengevolge is het niet erg waarschijnlijk dat het gebruik van deze verbindingen voor de behandeling van oogziekten over-15 wogen is. Er bestaat derhalve normaal een duidelijk onderscheid tussen ontstekings-verende middelen gebruikt voor systemisch, plaatselijk en oftalmisch gebruik.

Verrassenderwijze is nu gevonden dat de bovengenoemde fenylazijnzuurverbindingen gebruikt kunnen worden voor de be-20 handeling van ooggebreken.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik bij de behandeling of profylaxie van oogontstekingen van fenylazijnzuurverbindingen met de formule 2 van het formuleblad waarin R een waterstofatoom of methylgroep; >A-B- een 25 >CH-CH2- of >C=CH- groep; >C-Z een >C=0 (carbonylgroep) of een ?CH-OH groep voorstelt en η 1 of 2 is) of een oftalmisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.

De uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat geformuleerd voor oftalmisch gebruik en bevattende als werk-30 zaam bestanddeel tenminste een van de boven omschreven fenylazijnzuurverbindingen.

Fenylazijnzuurverbindingen die bij de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden zijn beschreven in Brits octrooi-schrift 1.580.113, Brits octrooischrift 2.002.762, Brits oc-35 trooischrift 2.078.723, Europese octrooipublikatie 55.588 en Brits octrooischrift 2.113.214, die allen voor de prioriteits- 8402463 * V k -3- datum gepubliceerd werden. Voorbeelden van deze verbindingen en beschrijvingen hoe deze. verbindingen bereid . kunnen worden zijn vermeld in de bovengenoemde Britse octrooischriften en Europese octrooipublikatie.

5 De eerder genoemde Europese octrooiaanvrage 84302705.3 beschrijft verbindingen met formule (1) (waarin R waterstof of een C^-C^ alkylgroep voorstelt) en farmaceutisch verdraag-bare zouten en esters daarvan.

Ze kunnen bereid worden door: 10 (a) reduceren van de verbinding met formule ( 3, (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en --- een enkelvoudige of dubbele koolstof-koolstofbinding voorstelt) onder vorming van een verbinding met formule '1; (b) desgewenst omzetten in een zout of een ester van de 15 verbinding met formule 1; en (c) desgewenst scheiden van het produkt van trap (a) of (b) (de verbinding met formule 1 of zijn zout of ester) in de cis en trans isomeren.

Voorbeelden van verbindingen volgens deze Europese aanvra-20 ge zijn: (+) -2-Ê4- (cis-2-hydroxycyclohexylmethyl) fenylj -propionzuur; (+) -2- £4- (trans-2-hydroxycyclohexylmethyl) fenyl] -propionzuur.

Voorkeursverbindingen voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn de volgende: 25 2- C*4- (2-oxocyclopentylmethyl) fenyl] propionzuur; 2- Γ4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenylj azijnzuur; 2- f4-(2-oxocyclohexylmethyl)fenylj propionzuur? 2-C4-(2-oxocyclopentylideenmethyl)fenyljpropionzuur? 2- [,4- (2-oxocyclohexylideenmethyl) fenylj propionzuur? 30 2- f4-(2-hydroxycyclopentylideenmethy1)fenylj propionzuur? 2-[4-(2-hydroxycyclohexylideenmethyl)fenylj propionzuur; 2-f4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl] propionzuur? 2- C4-(trans-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenylj propionzuur; 8402463 -4- . 4' , « 2-C4-(cis-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl] propionzuur; en 2- [4- (cis-2-iiydroxycyclohexylmethyl) fenyl] propionzuur.

Zoals, men duidelijk uit de bovengenoemde lijst van voor-keursverbindingen kan zien, kunnen de bij de uitvinding ge-5 bruikte verbindingen bestaan in de vorm van geometrische isome-ren en de onderhavige uitvinding omvat zowel het gebruik van de afzonderlijke geïsoleerde isomeren alsmede van mengsels daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook voorko-10 men in de vorm van zouten van de verbindingen weergegeven door de bovengenoemde formules.

De aard van de zouten is niet kritisch voor de uitvinding hoewel daar zij bedoeld zijn voor toediening in het oog, natuurlijk oftalraisch aanvaardbare zouten moeten zijn. Voorbeel-15 den van dergelijke zouten omvatten de alkali- en aardalkali-metaalzouten (zoals de natrium of calciumzouten) het aluminium-zout, zouten met organische aminen (zoals triëthylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, morfoline, piperidine of N-ethylpiperidine) en zouten met basische amino-20 zuren (zoals lysine of arginine). De zouten kunnen bereid worden uit de vrije carbonzuren met de bovengenoemde formule volgens bekende zoutvormingswerkwijzen.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten ook de esters van verbindingen met de bovengenoemde for-25 mule.. Voorbeelden van deze esters omvatten C^-Cg alkylesters, aralkylesters en pyridylmethylesters. Voorbeelden van alkylesters omvatten de methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentylr. isopentyl, hexyl en isohexylesters; van deze geeft men de voorkeur aan C^-C^ alkylesters, in het bijzonder 30 de ethyl, methyl,, propyl, isopropyl en butylesters. Voorbeelden van aralkylesters omvatten de benzyl- en fenethylesters, waarin de aromatische ring gesubstitueerd of niet gesubstitueerd kan zijn. Als deze gesubstitueerd is, kunnen de substituenten een of meer van de volgende zijn: C^-Cg groepen, bijvoorbeeld 35 methyl, ethyl, propyl of isopropylgroepen; C^-Cg alkoxygroepen 84 0 2 4 6 3

» A

-5- bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy of isopropoxygroepen; halogeenatomen bijvoorbeeld fluor, chloor of broomatomen; of trifluormethyIgroepen. In het geval van pyridylmethylesters kunnen deze de 2-, 3- of 4-pyridylmethylesters zijn.

5 Van de bovengenoemde zouten en esters geeft men in het bijzonder de voorkeur aan het natriumzout en meer in het bijzonder geeft men de voorkeur aan natriumzouten van de hierboven vermelde voorkeursverbindingen volgens de uitvinding.

In de laatste jaren is veel onderzoek uitgevoerd om een 10 verband aan te tonen tussen oogontstekingen en prostaglandinen.

Zo wordt bijvoorbeeld verondersteld dat prostaglandinen die migreren uit de oogweefsels tijdens operaties aan het achterste gedeelte van het oog de permeabiliteit van de bloed-waterlaag verhogen waardoor atropine antagonistische miosis, post-opera-15 tieve ontsteking, verhoging van de intra-oculaire spanning en verschillende andere ongewenste effekten optreden Miller, K.E. Eakins and M. Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) . en P. Bhattacherjee, Brit.: J. Pharmacol., 54, 489 (1975)3 · Dientengevolge is de hypothese opgesteld dat ontsteking onder-20 drukt zal kunnen worden en dat de hiermee samenhangende andere symptomen verminderd zouden kunnen worden als de biosynthese van prostaglandinen, die beschouwd wordt als de oorzaak van deze effekten, geremd zou kunnen worden.

Als echter een niet-steroid ontstekinge-werend middel dat 25 de biosynthese van prostaglandinen kan remmen oraal toegediend wordt, is de hoeveelheid toegediende doses welke werkelijk enig effekt op het oog heeft zeer klein en is het dientengevolge noodzakelijk om de doses te verhogen waardoor neveneffekten toenemen, zoals stoornissen in het spijsverteringskanaal. Dien-30 tengevolge is het in de oftalmische therapie gewenst om geneesmiddelen te ontwikkelen die plaatselijk toegediend kunnen worden en een plaatselijk effekt uitoefenen.

Verrassenderwijze is gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding aan deze eisen voldoen.

è 35 Met het oog op de gevoeligheid van de weefsels van het oog, verschillen formuleringen voor oftalmisch gebruik aanzienlijk 8402463 i , ft -6- van formuleringen voor andere toepassingen/ wat betreft bestanddelen, concentraties, methoden van presentatie, steriliteit of vele andere wijzen, zoals algemeen bekend is in de stand der techniek. De verbindingen volgens de uitvinding kun-5 nen bijvoorbeeld geformuleerd worden als oogdruppels (welke steriele waterige of olieachtige oplossingen of 'suspensies zijn voor indruppelen in het oog en welke gewoonlijk bereid worden in een drager die bacteriën-en schimmelvrij is) als oog-lotions. (welke steriele waterige oplossingen zijn die gewoon-10 lijk onverdund gebruikt worden bij eerste hulp of huisbehande-ling; tijdens de bereiding wordt bijzondere aandacht geschonken aan het vernietigen en uitsluitend van micro-organismen) of oogzalven (welke steriele preparaten zijn voor aanbrengen op de conjunctivale zak of lidrand; ook deze moeten onder zeer 15 aseptische omstandigheden bereid worden). De concentratie van de verbinding volgens de uitvinding in de. formulering zal natuurlijk variëren., afhankelijk van de aard van het preparaat; normaal wordt een concentratie van 0,05 tot 5 gew.%, nog meer de voorkeur verdienend van 0,1 tot 2 gew.% van de formulering 20 gebruikt. De samenstelling volgens de uitvinding wordt bij voorkeur meerdere malen per dag aan het oog toegediend. De uitvinding kan toegepast worden voor de behandeling van het zoog-dieroog, met inbegrip van die van mensen.

De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende 25 voorbeelden waarin de voorbeelden I tot VI de bereiding toelichten van verschillende formuleringen volgens de onderhavige uitvinding, terwijl de voorbeelden VII-IX de biologische werkzaamheid van de verbindingen toelichten.

In de voorbeelden worden de gebruikte verbindingen aange-30 duid door de volgende codes: A: natrium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat? B: natrium 2- [4- (2-:oxocyclohexy lideenmethyl) f enyll propionaat; G: natrium 2- [4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat ; 35 D: 2- [4- (2-oxocyclohexy lideenmethyl) f eny l] propionzuur -3e ' vrije 8402463 % -7- zuurvorm van verbinding B.

Voorbeeld I Ooglotion

De volgende bestanddelen werden gemengd onder steriele 5 omstandigheden voor het bereiden van een ooglotion die verbinding A bevat in een concentratie van 1 gew.%:

Verbinding A 10 mg

Dinatriumwaterstoffosfaat 2 mg

Natriumchloride 5 mg 10 Benzalkoniumchloride 0,1 mg IN waterig natriumhydroxide q.s-

Water tot totaal 1 ml (pH 7,5)

Voorbeeld II 15 Ooglotion

Een ooglotion identiek met die bereid in voorbeeld I werd verkregen door vervangen van verbinding A door verbinding B. Voorbeeld III Ooglotion 20 Een ooglotion die 0,1 gew.% van de verbinding A bevat, werd bereid uit:

Verbinding A 1,0 mg

Dinatriumwaterstoffosfaat 2,0 mg

Natriumchloride 7,0 mg 25 Benzalkoniumchloride 0,1 mg IN waterig natriumhydroxyde q.s.

Water tot totaal 1 ml (pH 7,5)

Voorbeeld IV 30 Oogzalf

Een oogzalf die 1 gew.% van verbinding A bevatte werd bereid uit (delen zijn gewichtsdelen): 8402463 -8-

Verbinding A 1,0 delen

Plastibase-50W 99,0 delen

Totaal 100,0 delen

Plastibase-50W is een handelsnaam voor een zalfbasis ver-5 krijgbaar bij E.R. Squibb and Sons Inc., U.S.A. en bestaat uit polyetheen en vloeibare paraffine.

Voorbeeld V Oogdruppels

Oogdruppels werden bereid door mengen van de volgende 10 bestanddelen onder steriele omstandigheden (delen zijn gewichts-delen)t

Verbinding B 1,0 deel

Natriumchloride 0,45 deel

Benzethoniumchloride 0,01 deel 15 Boorzuur 0,40 deel IN waterig natriumhydroxyde q.s.

Gedestilleerd water tot totaal 100 delen

Voorbeeld VI Oogzalf 20 Een oogzalf werd bereid. door mengen van de volgende bestanddelen (delen zijn gewichtsdelen):

Verbinding B 1,0 deel

Gedestilleerd water 5,0 delen

Lanoline 10,0 delen 25 Witte was 84,0 delen

Totaal 100,0 delen

Voorbeeld VII

Remmend effekt op de toename van eiwitten in het secundaire waterige lichaamsvocht 30 Bij deze proef, werd de ooglotion gebruikt bereid als be schreven in voorbeeld I, II of III. De proefdieren waren man- 8402463 -9- nelijke albino Japanse konijnen met een lichaamsgewicht van ongeveer 3,0 kg. De dieren werden gebruikt in groepen van vier voor elke onderzochte lotion en de resultaten zijn vermeld als gemiddelden voor de vier proefdieren.

5 Elke proeflotion werd 4 malen, met tussenpozen van 30 mi nuten, elke keer in een hoeveelheid van 0,5 ml, ingedruppeld in een van de ogen van de proefdier. Tegelijkertijd werd fysiologische zoutoplossing in dezelfde hoeveelheid ingedruppeld in het andere oog als een controle.

10 30 Minuten na het eerste indruppelen werden de achterka mers van beide ogen afgetapt door middel van een 27G injectienaald door het hoornvlies, onder anaesthatische omstandigheden, met een oftalmische oplossing die 0,4 gew.% Benoxil (geregistreerd handelsmerk) bevat om ongeveer 0,2 ml te verzamelen 15 van een waterig lichaamsvocht uit de achterkamers van het oog (het primaire waterige lichaamsvocht).

2 Uren na de verzameling van dit primaire waterige lichaamsvocht, werd een secundair waterig lichaamsvocht verzameld op dezelfde wijze in een hoeveelheid van ongeveer 0,2 ml.

20 De eiwitconcentraties in beide waterige lichaamsvochten werden kwantitatief bepaald volgens de Lowry methode fo.H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)]. Hieruit werd de toename aan eiwitconcentratie (mg/ml) voor elk konijn berekend, dat wil zeggen de eiwitconcentratie in het tweede waterige li-25 chaamsvocht minus de eiwitconcentratie in het eerste waterige lichaamsvocht. De resultaten werden gemiddeld voor de vier dieren in elke groep en zijn in tabel A vermeld als de gemiddelde waarde plus of minus de statistische fout. üit deze waarden en uit de geschikte controlewaarden werd het percentage 30 remming berekend.

8402463 » t -10-

TABEL· A

Lotion van Eiwittoename Percentage

Voorbeeld (mg/ml) remining I 5,0+1,2 84,8+2,9 5 Controle 32,6+5,7 II 11,7+5,8 81,2+8,1

Controle 57,2+5,2 III 14,0+1,2 58,7+8,8

Controle 36,6+5,3 10 Zoals men uit de bovenstaande tabel kan zien, zijn de eiwitconcentraties in het secundaire waterige lichaamsvocht duidelijk lager in ogen behandeld met elke verbinding volgens de uitvinding in vergelijking met de controle op ogen. In die gevallen waar de ogen behandeld werden met een lotion die 15 1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte, was het percentage eiwittoenameremming meer dan 80%; zelfs als de oplossing slechts 0,1 gew.% van de verbinding volgens de uitvinding bevatte,, was het remmingspercentage ongeveer 59%.

Deze resultaten wijzen erop dat vernietiging van de bloed-wa-20 terlaag door aftappen van de achterkamers van de ogen blijkbaar geremd werd.

Voorbeeld VIII Oogirritatietest

De irritatie van de ogen veroorzaakt door betrekkelijk 25 hoog geconcentreerde oplossingen van de verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald volgens de Draize methode (j.H, Draize et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 82^, 377 (1944)] en bepaald volgens de methode van Kay en Calandra [j.H. Kay and J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13^ 281 (1962)3 .

30 De bij de onderhavige proef gebruikte proefoplossing was een eenvoudige oplossing van 10 of 20 gew.% van de proefverbinding opgelost in gedestilleerd water voor injecties en inge- 8402463 -11- steld op pH 7 tot 8 zoals gewenst.

Een manlijk Japans konijn met een lichaamsgewicht van 2,5-3,0 kg werd geplaatst in een vastzet^vork om de kop van het dier te fixeren. Een enkele dosis van 0,1 ml van de proef-5 oplossing werd in zijn rechter oog gedruppeld. De in het achterste gedeelte van het rechter oog ontstane symptomen werden gedurende zeven dagen waargenomen en de waargenomen irritatie werd genoteerd. De resultaten zijn weergegeven in tabel B, elk geval geeft het gemiddelde van de vier ratten in 10 elke proefgroep.

8402463 * > I ^ -12-

TABEL B

Cpd Plaats Gemiddelde score na Maximaal r j mogelijke uren „ “ score gen 5 _ 1 24 48 72 96 7_ A cornea 0 0 0 0 0 0 80 (20%) iris 0 00000 10 conjunctiva 0,7 0 0 000 20 gemiddelde 0,7 0 0 000 110 10 B cornea 0 0 0 0 0 0 (10%) iris . 000000 conjunctiva 1,3 0 0 000 - gemiddelde 1,30 0 000 C cornea 0 00000 15 (10%) iris 0 0 0000 conjunctiva 1,3 00 00 0 . ‘ gemiddelde 1,3 0 0 0 0 0

Zoals men uit de gegevens in de bovenstaande tabel kan zien, veroorzaken de proefoplossingen weinig irritatie, zelfs 20 bij hoge concentraties van 10 of 20 gew.% en de irritatie is zodanig dat congestie van het conjuctiva slechts van voorbijgaande aard is. Volgens de waarderingsmethode van Kay en Calandra kan men derhalve aannemen dat al deze proefoplossin-gen praktisch geen irritatie te zien geven.

25 Voorbeeld IX Acute giftigheid

De LD^ waarde, mg/kg, bij orale toediening aan het type RFVL type muizen voor elk van de verbindingen A en D is weergegeven in tabel C.

84 0 24 6 3 » ^ -13-

TABEL C

Sex Verbinding

A D

mannelijk 3030 1800 5 vrouwelijk 3150 2000

Uit de bovengenoemde resultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding betrekkelijk niet giftig zijn en geschikt zijn als oogontstekings-werende middelen.

8402463

Claims (11)

1. Farmaceutisch preparaat geformuleerd voor oftalmisch gebruik en bevattende als werkzaam bestanddeel tenminste een fe-nylazijnzuurverbinding met de formule 2 van hét formuleblad [waarin R een waterstofatoom of de methylgroep; >A-B- een 5 >CH-CH2- of >C=CH— groep; >C-Z een >C=0 (carbonylgroep) of een > CH-OH groep voorstelt en n is 1 of 2} of een oftalmisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.

2. Preparaat volgens conclusie 1 met het ken-10 m e r k dat R methyl is.

3. Samenstelling volgens conclusie 1 met het kenmerk dat het werkzame bestanddeel: 2- [4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]azijnzuur; 15 2-[4-(2-oxocyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4-(2-oxocydopentylideenmethyl)fenyl] propionzuur; 2- [4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4- (2-hydroxycyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4- (2-hydroxycyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 20 2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4,— (trans-2-hydroxycyclohexylmethyl) fenyl]propionzuur; 2- [4-(cis-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionzuur; of 2- [4-(cis-2-hydroxycyclohexylmethyl)fenyl]propionzuur of een oftalmisch aanvaardbaar zout of ester daarvan is.

4. Preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk dat de verbinding: natrium 2- [4-(2-oxocyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; natrium 2- [4- (2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; natrium 2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)fenyl]propionaat; 30 of 2- [4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur is. 8402463 ·· .-¾¾. -15-

5. Preparaat volgens één of meer der conclusies 1 tot 4 geformuleerd en verpakt als oogdruppels.

6. Preparaat volgens één of meer der conclusies 1 tot 4 geformuleerd als een oaglotion.

7. Preparaat volgens één of meer der conclusies 1 tot 4 ge formuleerd als een oogzalf.

8. Het gebruik bij de behandeling of profylaxie van oogontstekingen van fenylazijnzuurverbindingen met de formule 2 van het formuleblad 10 [waarin R een waterstofatoom of de methylgroep; >A-B- een >CH-CH2- of >C=CH- groep? >C-Z een >C=0 (carbonyl)groep of een >CH-0H groep voorstelt; en n is 1 of 2] of een oftalmisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.

9. Het gebruik volgens conclusie 8 met het ken merk dat R is methyl.

10. Het gebruik volgens conclusie 8 met het kenmerk dat de verbinding; 2-[4-(2-oxocyclopentyImethyl)feny1]propionzuur ? 20 2-[4-(2-oxocyclopentyImethyl)feny1]azijnzuur? 2-[4-(2-oxocyclohexyImethyl)fenyl]propionzuur? 2-[4-(2-oxocyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur? 2- [4-(2-hydroxycyclopentylideenmethyl)fenyl]propionzuur; 25 2-[4-(2-hydroxycyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur? 2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentyImethyl)fenyl]propionzuur ? 2-[4-(trans-2-hydroxycyclohexyImethyl)fenyl]propionzuur; 2- [4- (cis-2-hydroxycydopentyImethyl) fenyl] propionzuur? of 2-[4-(cis-2-hydroxycyclohexyImethyl)fenyl]propionzuur 30 of een oftalmisch aanvaardbaar zout of ester daarvan is.

11. Het gebruik volgens conclusie 8 met het kenmerk dat de verbinding; natrium 2-[4-(2-oxocyclopentyImethyl)fenyl]propionaat? 8402463 V w -16- natrium 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionaat; natrium 2- [4- (trans-2-hydroxycyclopentylmethy1)fenyl]propionaat; of 2-[4-(2-oxocyclohexylideenmethyl)fenyl]propionzuur is. 8402463 V W OH C^XX/·”" R C .8. (2) '—(CH^ln XvX\ /C00H v CH R 1 0 t^XXX/1· R s 8402463