NL7920004A - Samenstellingen voor het behandelen van groene staar. - Google Patents

Description

794002/vdV/vdKl/hh

Korte aanduiding : Samenstellingen voor het behandelen van groene staar*

De uitvinding heeft betrekking op samenstellingen voor het behandelen van groene staar.

Groene staar wordt voornamelijk toegeschreven aan een voortdurende of herhaalde toename van de intra-oculaire druk en leidt 5 tot functionele en verdere organische afwijkingen van het oog. Voor de behandeling van deze ziekte wordt het verminderen van de toename van de intra-oculaire druk tot het normale niveau om de juiste gezichtsscherpte te handhaven bijzonder belangrijk geacht (Masakichi Mikuni en Kazuo Iwata, "Glaucoma," Kanehara Shuppan Co.,Ltd., 1968). 10 De samenstellingen volgens de uitvinding voor de behandeling van groene staar bevatten als werkzaam bestanddeel een carbostyril verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R^ en R^ elk een lagere alkylgroep voorstellen en de koolstof-koolstofbinding tussen plaats 3 en 4 van de carbostyrilketen een enkele of een 15 dubbele binding is, of een zuur addiiiezout hiervan.

De lagere alkylgroepen die in formule 1 zijn weergegeven met R^ en R£ zijn onvertakte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, enz. Bruikbare zuuradditiezouten van de carbostyrilver-20 bindingen met formule 1 zijn zuuraditiezouten die gewoonlijk farmaceutisch aanvaardbaar zijn en omvatten bijvoorbeeld de zouten van zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, broomwaterstofzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, enz.

Kenmerkende voorbeelden van de werkzame verbindingen met 25 formule 1 die kunnen worden toegepast in de samenstellingen voor het behandelen van groene staar volgens de uitvinding zijn: 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyril 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-tert-butylaminopropyl)carbostyril 8-Hydroxy-5-(l*hydroxy-2-ethylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril 30 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)3,4-dihydrocarbostyril 7920004 -2-

De verbindingen met formule 1 die als werkzame bestanddelen kunnen worden toegepast zijn bekende verbindingen die bijvoorbeeld worden bereid volgens de in de Japanse octrooiaanvrage 10994/1978 beschreven wijze. De werkzame verbindingen bezitten bronchodilata-5 tiewerking en kunnen worden toegepast voor het genezen van brochia-le asthma.

De uitvinding is gebaseerd op het feit dat een groepwoarbo-styrilverbindingen, die bekende middelen vormen voor het behandelen van bronchiole asthma, verbindingen omvatten die een werkzaamheid 10 bezitten als middelen voor de behandeling van groene staar, namelijk een vermindering van de intra-oculaire druk, die niet was te verwachten op grond van de werking als middel voor de behandeling van bronchiole asthma.

De samenstellingen voor het behandelen van groene staar 15 volgens de uitvinding kunnen in een geschikte toedieningsvorm gebracht worden door een verbinding met formule 1 of een zuuradditie-zout hiervan met een voor afthalmische preparaten geschikte drager te mengen. De samenstellingen kunnen elke gebruikelijke toedieningsvorm bezitten, zoals ofthalmiscbe zalven, ofthalmische oplossingen, 20 enz. voor plaatselijke toediening, en tabletten, korrels en injec-tieoplossingen, enz. voor algemene toediening. Het verdient in het bijzonder de voorkeur de samenstellingen volgens de uitvinding toe te passen als ofthalmische oplossingen.

Hoewel de dosering van de onderhavige samenstellingen niet 25 bijzonder beperkt is, worden de samenstellingen gewoonlijk toegediend in een dagelijkse dosis van 0,01 tot 0,5 mg, bij voorkeur 0,05 tot 0,1 mg. voor een volwassene, berekend als het werkzame bestanddeel van de samenstellingen. Bij voorkeur worden de samenstellingen toegediend in in twee tot drie hoeveelheden verdeelde 30 dagelijkse doses. Gewoonlijk verdient het de voorkeur dat de hoeveelheid werkzaam bestanddeel in de samenstellingen ongeveer 7920004 -3- 0,04 tot ongeveer 2 gew./2 bedraagt.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen op bekende wijze worden bereid onder toepassing van de verbinding met formule 1 of een zuuradditiezout hiervan als werkzaam bestanddeel, doordat 5 men een geschikte drager of excipiens mengt, en het mengsel desgewenst in de gewenste toedieningsvorm brengt. De samenstellingen worden wanneer zij in de vorm van ofthalmische zalven ofthalmische oplossingen of injectieoplossingen zijn gebracht, vervolgens geste-10 riliseerd. Geschikte dragers of verdunningsmiddelen worden gekozen in overeenstemming met de vorm van de samenstellingen. Voorbeelden van voor de bereiding van ofthalmische zalven bruikbare dragers zijn: emulgeerbare dragers, wateroplosbare dragers en suspendeerbare dragers. Voorbeelden van dergelijke dragers zijn witte vaseline, gezui-15 verde lanoline, vloeibare paraffine, enz. Een voorbeeld van een verdunningsmiddel voor de bereiding van ofthalmische oplossingen is gesteriliseerd gedestilleerd water.

Solubiliserende middelen, stabilisatoren, buffers, anti-oxydantia, conserveringsmiddelen, enz. kunnen eveneens aan de samen-20 stellingen volgens de uitvinding worden toegevoegd. Voorbeelden van bruikbare solubiliserende middelen zijn natriumcarboxymethylcellulose; polyoxythyleenethers zoals polyoxyethyleenlaurylether en polyoxyethy-leenoleylether; hogere vetzuuresters van polyethyleenglycol zoals polyethyleenglycolmonooleaat en polyethyleenglycolmonolauraat ; 25 vetzuuresters van polyoxyethyleen zoals polyoxyethyleensorbitanmono-lauraat en polyoxyethyleensorbitanmonoleaat; enz. Voorbeelden van bruikbare stabilisatoren zijn hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl-alcohol, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, glycerol, EDTA, enz. Voorbeelden van bruikbare buffers zijn natriumbifosfaat, 30 kaliumbifosfaat, boorzuur, natriumboraat, citroenzuur, natriumcitraat, wijnsteenzuur, natriumtartraat, enz. Voorbeelden van bruikbare anti-oxydantia zijn natriumbisulfiet, natriumthiosulfiet, ascorbinezuur, enz. Voorbeelden van bruikbare conserveringsmiddelen zijn chloorbuta- 7920004 -4- nol, benzalkoniumchloride, cet^ylpyridiniumchloride, phynylkwikzout, thimerosdl, phenetylalcohol, methylparaben, propylparaben enz.

De samenstellingen volgens de uitvinding dienen, wanneer 5 zij ofthalmische oplossingen zijn, bij voorkeur isotonisch te worden gemaakt met tranen. Hiervoor kan gewoon zout of een dergelijke verbinding naar wens aan de samenstellingen worden toegevoegd. Het is gewenst de pH van de ofthalmische oplossingen op 5,5 tot 8,5 , bij voorkeru 6,5 tot 7,5 , te brengen.

10 De aldus bereide samenstellingen volgens de uitvinding voor de behandeling van groene staar worden op verschillende wijzen aan patiënten gegeven, in overeenstemming met de vorm van de preparaten. Ofthalmische oplossingen worden druppelsgewijze uit een geschikte houder op het oog gebracht of op het oog verstoven met een verstuiver.

15 Ofthalmische zalven worden eveneens op het oog gebracht. Tabletten en korrels worden oraal toegediend, terwijl injektieoplossingen sub-cutaan,intramusculair of intraveneus worften toe gediend. De gewenste genezende werking kan in elk van deze gevallen worden verkregen.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van 20 niet-beperkende bereidingsvoorbeelden en het onderzoek naar de medicinale werking.

Voorbeeld I.

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)- carbostyrilhydrochloride 0,2 .g 25 Benzalkoniumchloride 0,01 g

Natriumdiwaterstoffosfaat 0,56 g

Kaliumdiwaterstoffosfaat 0,8 g

Gedestilleerd water_geschikte hoeveelheid

Totaal 100 ml 30 De bestanddelen lost men op in gedestilleerd water, en men steriliseert de oplossing door deze met een geschikt filtreerpapier te filtreren om een samenstelling voor het behandelen van groene 7920004 -5- staar in de vorm van een ofthalmische oplossing te verkrijgen. Voorbeeld II.

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl- 3,4-dihydrocarbostyril hydrochloride 0,2 g 5 Benzalkoniumchloride 0,01 g

Natriumdiwaterstoffosfaat 0,56 g

Kaliumdiwaterstoffosfaat 0,8 g

Gedestilleerd water_geschikte hoeveelheid

Totaal 100 ml 10 Men lost de bestanddelen op in gedestilleerd water, en steriliseert de oplossing door filtreren met een geschikt filtreer-papier om een samenstelling voor de behandeling van groene staar volgens de uitvinding in de vorm van een ofthalmische oplossing te 15 verkrijgen.

Werkzaamheidsproef.

Men brengt een druppel (ongeveer 25 μΐ) van de ofthalmische die oplossing/volgens voorbeeld I is verkregen, twee maal per dag, 's morgens en 's avonds, gedurende drie dagen op beide ogen van drie 20 mannelijke patiënten met open hoek-groene staar.

De intra-oculaire druk van het oog meet men tussen 10 uur en 11 uur 's avonds met behulp van een Goldmann applanatie tonometer. In tabel A zijn de resultaten weergegeven.

792 00 0 4

-6-TABEL A

Intro-oculaire druk (mm Hg)

Patient Voor na 1 dag na 2 dagen na 3 dagen toediening 5 1 L.O.* 3ÏT64 2ÏT35 Ϊ3Γ46 ΊΟδ A --TT------ R.O. * 25.32 17.42 14.75 15.67 UO 38.85 23.78 24.52 21.27 B ------ R.O. 35.43 21.47 23.38 20.69 L.O. 23.57 18.68 14.75 16.37 C ------ 10 R.O. 26.17 17.95 15.74 14.65

Linker oog ** Rechter oog

Tabel A toont dat de samenstelling volgens de uitvinding voor de behandeling van groene staar de intra-oculaire druk bij de 15 patiënten met groene staar sterk vermindert en een uitstekende therapeutische werking verschaft.

De groene staar behandelende samenstelling, verkregen in Voorbeeld II, is op dezelfde wijze onderzocht op de werkzaamheid. De samenstelling verschaft vrijwel dezelfde vermindering van de intra-20 oculaire druk.

7920004

Claims (1)

1. -7- Samenstelling voor het behandelen van groene staar, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel een carbostyrilverbinding met formule 1 van het formuleblad , waarin R^ en Rg elk een lagere alkylgroep voorstellen en de koolstof-5 koolstofbinding tussen plaats 3 én 4 van de carbostyrilketen een enkele of dubbele binding is, of een zuuradditiezout hiervan, bevat. 792 000 4