CH643143A5 - Mittel zur behandlung von glaukomen und verfahren zur herstellung des mittels. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Glaukom-Behandlung.

Ein Glaukom entsteht hauptsächlich durch die anhaltende oder immer wiederkehrende Zunahme des intraokularen Durckes, welcher zuerst funktionelle und im weiteren organische Störungen und Veränderungen im Auge hervorruft. Zur Behandlung dieser Krankheit ist es dringend empfohlen, den zunehmenden intraokularen Druck so rasch wie möglich wieder auf normale Verhältnisse abzusenken, um die visuellen Funktionen erhalten zu können (Masakichi Mikuni und Kazuo Iwata, «Glaucoma», Kanehara Shuppan Co., Ltd., 1968).

Das Mittel zur Glaukom-Behandlung der vorliegenden Erfindung enthält als aktive Komponente ein Carbostyrilderivat mit folgender Formel:

OH R1

1 ' 2

CH-CHNHR

OH H

worin R1 und R2 jeweils niedrige Alkylgruppen sind und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der dritten Position und der vierten Position des Carbostyrilkörpers eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer Säure oder mit dem Salz einer Säure enthält.

Die durch R1 und R2 in der Formel I dargestellten Alkylgruppen sind unverzweigte oder verzweigte Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Tertiärbutyl usw. Brauchbare saure Salze zur Anlagerung an die Carbostyrilderivate, wie sie durch die Formel I dargestellt sind, sind Salze, die üblicherweise in der Pharmazeutik verwendet werden, beispielsweise Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure usw.

Nachfolgend sind einige typische Beispiele der aktiven Verbindungen aufgeführt, wie sie durch die Formel I dargestellt sind und sich eignen als Verbindungen zur Glaukom-Behandlung gemäss der vorliegenden Erfindung: 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyril 8-Hydroxy-5-( 1 -hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbo-styril

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-äthylaminobutyl)-3,4-dihydro-carbostyril

8-Hydroxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihy-drocarbostyril.

Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen als aktive Komponente zur Glaukom-Behandlung sind bekannte Verbindungen, welche beispielsweise gemäss der japanischen Patentanmeldung Nr, 10 994/1978 hergestellt werden können. Die aktiven Verbindungen haben auch eine bronchialdilatorische Wirkung und eignen sich damit zur Behandlung von Bronchialasthma.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass eine Gruppe von Carbostyrilderivaten, bekannt als Mittel zur Behandlung des Bronchialasthmas, Verbindungen enthält, welche die Fähigkeit haben, bei Glaukomen den intraokularen Druck zu reduzieren, dies völlig unerwartet, da sie in keinem Zusammenhang mit einem Asthmabehandlungsmittel steht.

Die Verbindung zur Behandlung von Glaukomen gemäss der vorliegenden Erfindung kann in einer Zusammensetzung für eine geeignete Dosierung aus einer Mischung von Derivaten der Formel I oder einem ihrer Salze zusammen mit einer üblichen ophthalmischen Verdünnungslösung. Das Präparat kann in verschiedenen üblichen Formulierungen und Dosierungen vorliegen, wie ophthalmische Salben, ophthal-mische Lösungen usw. zur lokalen Anwendung sowie Tabletten, Granulate und Injektionslösungen für eine generelle Anwendung. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von ophthalmischen Lösungen verwendet.

Obschon die Konzentrationen der vorliegenden Behandlungsverbindung nicht speziell begrenzt sind, werden übli5

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cherweise tägliche Dosen von 0,01 bis 0,5 mg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg, für Erwachsene verwendet, wobei diese Konzentrationsangaben sich auf die aktive Komponente des Präparates beziehen. Vorzugsweise wird das Präparat in zwei oder drei getrennte Dosen pro Tag angewendet. 0,04 bis ungefähr 2 Gew.-% der aktiven Verbindung für ein ophthal-misches Präparat gemäss der vorliegenden Erfindung ist der bevorzugte Konzentrationsbereich.

Das Präparat kann in üblicher Weise hergestellt werden, wobei ein Derivat der Formel I oder eines ihrer Salze als aktive Komponente verwendet wird, indem sie in der gewünschten Konzentration in ein geeignetes Lösungsmittel oder Vehikel eingebracht wird. Bei der Herstellung von ophthalmischen Salben, ophthalmischen Lösungen oder ophthalmischen Injektionslösungen ist zusätzlich eine Sterilisation erforderlich. Geeignete Vehikel oder Lösungsmittel werden entsprechend der Art des Präparates ausgewählt. Vehikel, die für die Herstellung von ophthalmischen Salben verwendet werden können, sind emulgierbare Stoffe, wasserlösliche Stoffe und suspendierbare Stoffe. Typisch für solche Stoffe sind Vaseline, gereinigtes Lanolin, flüssiges Paraffin usw. Typische Lösungsmittel für die Herstellung von ophthalmischen Lösungen sind sterilisiertes und destilliertes Wasser.

Im weiteren können Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Puffer, Antioxydantien, Konservierungsmittel usw. für die Präparation benützt werden. Lösungsvermittler sind beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose; Polyoxy-äthylenäther, wie Polyoxyäthylenlauryläther und Polyoxy-äthylenoleyläther; höhere Fettsäureester des Polyäthylen-glykols, wie Polyäthylenglykolmonolaurat und Polyäthylen-glykolmonooleat; Fettsäureester von Polyoxyäthylen, wie Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Polyoxyäthylensor-bitanmonooleat; usw. Als Stabilisatoren können verwendet werden Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Glycerin, EDTA usw. Beispiele für Puffersubstanzen sind Natriumhy-drogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Borsäure, Natriumborat, Zitronensäure, Natriumzitrat, Weinsäure, Na-triumtartrat usw. Als Antioxydantien können angewendet werden Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit, Askorbinsäure usw. Beispiele für Konservierungsmittel sind Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridinchlorid, Phenylquecksil-bersalze, Thimerosal, Phenäthylalkohol, Methylparaben, Propylparaben usw.

Ist die Präparation gemäss der vorliegenden Erfindung eine ophthalmische Lösung, so wird sie vorzugsweise in Form einer isotonen Tränenlösung hergestellt. Für diesen Zweck können einfache Salze od.dgl. zur gewünschten Präparation verwendet werden. So es erwünscht ist, kann man den pH-Wert der ophthalmischen Lösung zwischen 5,5 und 8,5 einstellen, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5.

Die hergestellten Präparate zur Glaukom-Behandlung werden den Patienten auf verschiedene Art und jeweils dem Präparat entsprechend appliziert. Ophthalmische Lösungen werden tropfenweise auf das Auge gegeben oder aber aus ei-s nem entsprechenden Behälter auf den Augapfel gesprüht. Ophthalmische Salben werden in bekannter Weise in der unteren Lidfalte im Auge deponiert. Tabletten und Granulate werden oral verabreicht, während Injektionslösungen subkutan, intramuskulär oder intravenös gespritzt werden. Delio erwünschte therapeutische Effekt kann auf irgendeine Art von diesen Anwendungen erreicht werden.

Mit Hilfe der nachfolgenden Herstellungsbeispiele und medizinischen Wirkungstests soll die Erfindung näher beschrieben werden.

15 Herstellungsbeispiel 1

8-Hydroxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropyl-aminobutyl)carbostyrilhydrochlorid 0,2 g

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

Natriumdihydrogenphosphat 0,56 g

20 Kaliumdihydrogenphosphat 0,8 g

Destilliertes Wasser

Total ad 100 ml

Die Ingredienzien werden in destilliertem Wasser gelöst 25 und die fertige Lösung durch Filtrieren durch geeignete Papierfilter sterilisiert, so dass die fertige Lösung als ophthalmische Lösung verwendet werden kann.

Herstellungsbeispiel 2 30 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropyl-aminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril-

hydrochlorid 0,2 g

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

Kaliumdihydrogenphosphat 0,56 g

35 Potassiumdihydrogenphosphat 0,8 g Destilliertes Wasser

Total ad 100 ml

Die Ingredienzien werden in destilliertem Wasser gelöst 40 und die Lösung durch Filtrieren durch geeignete Papierfilter sterilisiert; die fertig hergestellte Lösung ergibt eine ophthalmische Lösung zur Behandlung von Glaukomen.

Wirkungstest

45 Ein Tropfen (ungefähr 25 jal) ophthalmische Lösung, hergestellt nach dem Herstellungsbeispiel 1, wird zweimal pro Tag, am Morgen und am Abend, während drei Tagen auf jedes Auge von drei männlichen Patienten mit akutem Winkel-Glaukom gegeben. Der intraokulare Druck wird je-5o weils zwischen 10 und 11 Uhr morgens mit einem Goldmann-Aplanationstonometer festgestellt. Tabelle 1 zeigt die Resultate.

Tabelle 1

Patient Intraokularer Druck (mm Quecksilber)

vor der

1 Tag

2 Tage

3 Tage

Anwendung später später später

A

L.A.*

31,64

21,35

13,46

18,58

R.A.**

25,32

17,42

14,75

15,67

B

L.A.

38,85

23,78

24,52

21,27

R.A.

35,43

21,47

23,38

20,69

C

L.A.

23,57

18,68

14,75

16,37

R.A.

26,17

17,95

15,74

14,65

* Linkes Auge ** Rechtes Auge

643 143

4

Die Tabelle 1 zeigt, dass das Glaukom-Behandlungspräparat gemäss der vorliegenden Erfindung im grossen Masse fähig ist, den intraokularen Druck bei Glaukom-Patienten zu senken und dass damit ein ausserordentlicher therapeutischer Effekt erzielt werden kann.

Das Glaukom-Behandlungspräparat, hergestellt nach dem Herstellungsbeispiel 2, wurde in derselben Weise wie oben auf die Wirksamkeit überprüft. Dieses Präparat erzielt im wesentlichen denselben therapeutischen Effekt im Reduzieren des intraokularen Druckes.

Claims (3)

1. 643143
2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die niederen Alkylgruppen R1 und R2 geradkettige oder ver-zweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Mittel zur Behandlung von Glaukoma, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Carbostyrilderivat • der allgemeinen Formel (I)

   OH R1

   CH-CHNHR

   OH H

   worin R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind und die Bindung zwischen dem dritten und vierten Kohlenstoff des Car-bostyrilkörpers eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer Säure oder mit dem Salz einer Säure enthält.
3. 3. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine pharmakologisch wirksame Menge wenigstens eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (I)

   CH-CHNHR

   OH H

   worin R' und R2 niedere Alkylgruppen sind und die Bindung zwischen dem dritten und vierten Kohlenstoff des Car-bostyrilkörpers eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist oder eines Additionssalzes dieser Verbindung mit einer Säure oder mit dem Salz einer Säure, mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen und/oder Bindemitteln mischt.