DE2137988C3 - Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2137988C3 DE19712137988 DE2137988A DE2137988C3 DE 2137988 C3 DE2137988 C3 DE 2137988C3 DE 19712137988 DE19712137988 DE 19712137988 DE 2137988 A DE2137988 A DE 2137988A DE 2137988 C3 DE2137988 C3 DE 2137988C3
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Description

CH2 V-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N
H,C
quaternisiert, in der R1, R2, RJ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5. Arzneimittel mit spasmolytischer und muskulotroper Wirksamkeit, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Norpinanderivate der allgemeinen Formel
R1
<CH2 "V- CH2 — CH2 — O — CH2 — CH2 — N — R2 XR H3C \-^ I
\ d3
CH3
in der R1 und R2 jeweils Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholin- oder Piperidinring bedeuten, R3 ein unsubstituierter Benzylrest oder ein durch Brom in 2-Stellung sowie 2 Methoxy- oder Äthoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest ist und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
In der deutschen Auslegeschrift 1 126 383 sind bereits Äther tertiärer Amine, die einen Norpinenring enthalten, beschrieben; die spasmolytische Wirkung dieser Verbindungen befriedigt jedoch noch nicht ganz.
Im Journal of Pharmaceutical Science, Bd. 53 (1964) S. 444 und 445 werden Verbindungen beschrieben, die der obigen Formeln (I) entsprechen, in denen jedoch R3 einen Methylrest bedeutet. Insbesondere die muskulotropc Wirkung dieser Verbindungen läßt aber noch zu wünschen übrig.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I quaternisiert man in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer Verbindung R3X ein 6,6-Dimethylnorpinan der folgenden Formel
<ch7Vch2-ch2-o-ch2-ch2-n^
*~^3 (in
in der R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen besitzen.
Es wird empfohlen, diese Quaternisierung in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Aceton, Melhyläthylketon) bei seinem Siedepunkt mit einem Überschuß an R3X durchzuführen. Wenn letzteres flüchtig ist, arbeitet man untci
6« Druck in einem Autoklav, beispielsweise zwischer etwa 10 und 20 kg/cm2.
Zur Herstellung eines Hydrochlorids kann man zu nächst das Hydrobromid herstellen, dann seine Lösunj über ein Anionenaustauschcrharz in der OH-Forrr laufen lassen und die aus der Kolonne eluicrte wäßrigi Ammoniumhydroxydlösung mit Chlorwasserstoff säure neutralisieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Benzyl-N-!2-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-piperidiniumbromid
R3 = Benzyl, Code-Nr. = 1708.
Man bringt 12 Stunden lang zum Rückfluß:
250 ml wasserfreies Aceton,
27,9 g 2-[2'-(2"-Piperidinoäthoxy)-äthyl>
6,6-dimethylnorpinan, '"
18,8 g (0,11 Mol) Benzylbromid.
Das Produkt kristallisiert aus Aceton. Man saugt ab und wäscht mit Äther. Man erhält etwa 32 g des Produktes, Fp.: 182° C.
Das gleiche Verfahren ist anwendbar zur Herstellung der Derivate, in denen das Piperidinium durch das Dimethylammonium, Diäthylammonium oder Morpholinium ersetzt ist.
Beispiel 2
N,N-Diäthyl-N-(2-brom-4,5-dimethoxybenzyl)-
i2-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy~|-äthyl}-
ammoniumbromid
R3 = 2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl, Code-Nr. 1712.
Man bringt 26,7 g(0,l Mol)2-[2'-(2"-Diäthylaminoathoxy)-äthyl]-6,6-dimethylnorpinan, 31 g (2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)bromid in 250 ml Melhyläthylketon 8 Stunden zum Sieden. Man engt das Methyläthylketon ein und gibt eine ausreichende Menge Äther zu. Man läßt auskristallisieren. Man erhält 50 g des Produktes, Fp.: 900C.
Das gleiche Verfahren ist anwendbar zur Herstellung der Derivate, in denen das Diäthylammonium durch das Dimethylammonium, Morpholinium oder Piperidinium ersetzt ist.
35
Beispiel 3
N-(2-Brom-4,5-diäthoxy-benzyl)-!2-[2'-(6",6"-dimethyI-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-morpholinium-
bromid
R3 = 2-Brom-4,5-diäthoxybenzyl, Code-Nr. 1716.
Man bringt 2,81 g (0,1 Mol) 2-(2-Morpholino-2 - äthoxyäthyl) - 6,6 - dimethylnorpinan und 3,4 g 2-Brom-4,5-diäthoxybenzylbromid in 250 ml wasserfreiem Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt die Lösung ein und gibt eine ausreichende Menge Äther zu. Man läßt auskristallisieren und erhält das kristallisierte quaternäre Ammoniumderivat in einer Menge von etwa 5 g, Fp.: 130° C.
Beispiel 4
N-Benzyl-N-dimethyi-N-2-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl-ammoniumchlorid
R3 = Benzyl.
Diese Verbindung erhält man aus dem entsprechenden Bromid durch Anionenaustausch, wobei man wie folgt arbeitet:
Eine wäßrige Lösung von 3 g des entsprechenden Bromids in 25 ml Wasser wird über eine Anionenaustauscherharzkolonne in der OH-Form (8 g Harz für eine Kolonne mit einer Höhe von 30 cm und einem Durchmesser von 1,2 cm) geschickt. Der Abfluß der Kolonne wird gesammelt, bis die Flüssigkeit neutral geworden ist. Die gesammelte wäßrige Lösung wird anschließend mit Salzsäure neutralisiert, dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 3 ml Melhyläthylketon aufgenommen.
In der folgenden Tabelle 1 sind diese und weitere Beispiele von Derivaten I zusammengefaßt, wobei ihre Code-Nr. (Spalte 1), ihre Struktur (Spalten 2 bis 5), ihr Molekulargewicht, ihr Prozentgehalt an Halogen und ihr Schmelzpunkt in "C angegeben sind.
Tabelle I
Code-
Nr 		Ri Äthyl Äthyl Äthyl Äthyl R, Benzyl X Molekuliirgcwichi gefunden "/0 Brom 0 Jod gefunden Ip
Methyl Benzyl ic.echnet 439 jercchnct 18,5
1691 Äthyl Morpholin Methyl Piperidin Benzyl Br- 438 406 18 18,8 125
1699 Methyl Äthyl Morpholin 2-Brom-4,5-dimethoxy- Br~ 410 430 19,5 18,1 136
1703 Morpholin Piperidin benzyl Br' 452 593 17,7 14,2 180
1712 Methyl 2-Brom-4,5-diäthoxy- Br" 577 13,9 90
Äthyl Äthyl 2-Brom-4,5-diäthoxy-
benzyl
2-Brom-4,5-dimethoxy-		 587 13,8
1715 benzyl Br 577 629 13,9 12,5 70
1716 2-Brom-4,5-diäthoxy- Br 619 605 12,9 13,9 130
1717 benzyl Br 591 13,5 170
2-Brom-4,5-dimethoxy-
1720 benzyl Br hygro
2-Brom-4,5-diäthoxy- 576 13,75 skopisch
1722 nenzyl Br 589 13,55 163
Methyl 622 12,70
1723 Br 617 12,95 102
1964 r Bezugssubstanz
Es wurde gefunden, daß die Derivate der Formel 1 gleichzeitig eine bedeutendere musculotrope spasmolvtische Aktivität als Papaverin und eine stärkere neurotrope anticholinergische Aktivität aufweisen als Papaverin. Daraus folgt, daß die Derivate der Formel I wertvolle Therapeutika sind. Sie werden besonders
geschätzt in der Gastroenterologie und in der Hepatologie.
In der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen wiedergegeben, die die Wirksamkeiten von bestimmten Verbindungen 1 und Papaverinhydrochlorid und der bekannten Verbindung 1964 zeigen.
Die Messungen wurden nach dem klassischen Magnus-Verfahren an einem Meerschweinchenileum durchgeführt. Es wurde die minimale Menge an Produkt bestimmt, die, gelöst in 50 ml Tyrode-Flüssigkeit, in der Lage ist, zu 100% innerhalb einer Zeit zwischen 1 und 5 Minuten Spasmen zu lösen. Diese Spasmen werden zum Nachweis der neurotropen Wirkung durch Verabreichung von 20 y Acetylcholin, zum Nachweis der musculotrop^n Wirkung durch 10 mg Bariumchlorid hervorgerufen.
Tabelle II
Anlicholinergische Wirkung Musculotrope Wirkung Ι-Ί-Μι ert
Codc-Nr. des Derivates I (50 ml Tyrode + 2<> ;■ Acetylcholin; (50 ml Tyrode + 10 mg BaCl,)
Dekontraktion durch: Dekontraktion durch: i.V. p.o.
40 1000
1712 125 y m 3 Min. 30 Sek. 125 γ in 1 Min. 10 Sek. 20 600
1699 125 γ in 5 Min. 125 γ in 40 Sek. 8 600
1703 50 γ in 40 Sek. 125 γ in 1 Min. 30 Sek. 5 330
1691 125 γ in 3 Min. 25O7 in 2 Min. 15 Sek.
1708 100 γ in 1 Min. 125y in 1 Min. 30 Sek.
1964 500 γ in 4 Min. 1000 y in 30 Sek.
Papaverinhydrochlorid 500 y in 3 Min. 500 y in 1 Min. 30 Sek.
Daraus ist zu ersehen, daß die Verbindung 1703 bei einer um den Faktor 10 geringeren Dosis als 1964 sechsmal schneller wirkt als letztere. Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen (I) Medikamente sind, die als Antispasmolytika auf dem Verdauungswege besonders brauchbar sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament zweckmäßig formuliert Tür die orale Verabreichung in einer Menge von etwa 1 mg bis 2 mg pro Einnahmeeinheit, für die topische Verabreichung in Form von Pomaden und Tropfen in 0,1- und 0,5%iger Lösung in einem flüssigen pharmazeutisch verabreichbaren Trägerstoff oder Tür die parenterale Verabreichung in täglichen Dosen von etwa 0,5 bis etwa 2 mg pro Säugetier mit einem Gewicht von etwa 60 kg. Nachfolgend sind die verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen sowie die Indikationen derselben angegeben:
Suppositorien
Verb. (1) 0,010 g
Hilfsstoff ad 3 g
Tropfen J0
Verb. (I) 0,20 g
Chloroform wasser ad 10 g,
Indikationen: in der Hepatologie
Injizierbare Lösung 5J
Verb. (I) 2 g
Isotonische Natriumchloridlösung ad 100 ml
zum Verteilen in Ampullen von.. 1 ml,
Indikationen: spasmolylisch
Dragierte Tabletten:
Für die Verwendung in der Gaslro-
enterologie:
Verb. (I) 0,02 g &5
für eine dragierte Tablette
Indikationen: Spasmoplcgic und
in der Gynäkologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen /xigen Wirkungen vom Papaverin-Typ, während ihre Wirkung vom Typ des Atropins verhältnismäßig schwach ausgebildet ist. Diese schwache neurotrope Aktivität verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen eine vorteilhafte, spezifische spasmolytische Aktivität vom Typ des Papaverins. Für Vergleichsversuche wurde eine handelsübliche Substanz herangezogen, die eine spasmolytische Aktivität vom Typ des Papaverins besitzt und von der bekannt ist, daß sie dem Papaverin überlegen ist. Es handelt sich hierbei um Mebeverin.
In den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Vergleichsversuchen wurden Papaverinchlorhydrat und Atropinchlorhydrat als Bezugssubstanzen für die beiden Arten der durchgeführten Versuche gewählt. Diese wurden nach der weiter oben näher erläuterten Methode durchgeführt und die Aktivität der Verbindungen, bezogen auf die beiden Bezugssubstanzen, bestimmt. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der anliegenden Tabelle zusammengestellt, aus der auch die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen entnommen werden können.
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R3 einen Benzyl- oder einen durch Brom in 2-Stellung sowie durch 2 Methoxy- oder Äthoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest bedeutet, eine hohe antispasmische Aktivität besitzen, die durch eine sehr hohe muskulotrope Aktivität gekennzeichnet ist. Gegenüber dem Papaverinchlorhydrat wird eine vergleichbare Wirkung mit Dosierungen erzielt, die bis zu lOmal schwächer sein können.
Ihre neurotrope (anticholinerge) spasmolytische Wirkung ist schwach und beträgt etwa ein lOOstel von der des Atropinchlorhydrates; trotzdem is«, sie im Mittel etwa 4mal stärker als die des Papaverinchlorhydrates. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gegenüber der Vergleichssubstanz Mebeverin eine überlegene muskulotrope Wirkung. Wie aus Arch. Int. de Pharmacologie et Therapie, Bd. 145, 1963, S. 378, bekannt ist, liegt die Toxizität von Mebeverin bei 995
bis 1130 mg/kg per os und bei 23,5 bis 27,2 mg/kg i. v. Der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deshalb eindeutig dem des Mebeverins überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen außerdem keine schädlichen pharmakologischen Nebenwirkungen, wirken spasmoly tisch, ohne die Peristaltik und den lntestinaldurchgang zu verändern, sie wirken in situ und durchdringen die Wände der Verdauungsorgane mit größerer Schwierigkeit als das Papaverin, iu was eine selektive Wirkung des per os eingenommenen Arzneimittels gestattet.
Für die erfindungsgemäße Verbindung, in der R1 und R2 einen Morpholinrest und R3 einen 2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl-rest bedeuten, wurde im bcsonderen folgendes experimentell gefunden:
1. Die Peristaltik des lleum von Meerschweinchen blieb erhalten, während sie durch Papaverin und Verbindungen dieses Typus zum Verschwinden gebracht wird.
2. Der lntestinaldurchgang bei Mäusen wurde bei Dosen von bis zu 10 mg/kg i. v. und 350 mg/kg per os, d. h. bei sehr hohen Dosierungen, die ein Drittel des DL50 erreichen, nur schwach gestört.
3. Es treten keine Störungen des Zentralnervensystems bei Mäusen auf, und die Verbindung zeigt nur eine äußerst schwache depressive Wirkung.
Diese Eigenschaften wurden bei Versuchen in vivo bestätigt.
Tabelle
Äthyl Äthyl
Morpholin
Piperidin
Äthyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Morpholin
Piperidin
Piperidin
Mebeverin
Benzyl
Benzyl
Benzyl
2-Brom-4,5-di-
methoxybenzyl 2-Brom-4,5-diäthoxy-
4,5-benzyl 2-Brom-4,5-di-
methoxybenzyl 2-Brom-4,5-di-
methoxybenzyl 2-Brom-4,5-diäthoxy-
benzyl
Toxizitäl (K ä r her Toxizität
und Behrens) i.V.
η mg/kg (Körpergewicht) 5
Toxi/ititl 4
per (is 10
330 40
400 80
540 66
1000 52
1420 54
1400 23,5
1075 bis
918 272
995
bis
1130
antieholinergc Aktivität
im Verhältnis zu Atropin
Spasmulylische Wirkung
Muskulolmpe
Aktivität im Verhältnis
zu Papaverin
Entspannung
X 0,01
X 0,012 x 0,012 χ 0,0075 χ 0,005
im Ver
hältnis zu Papaverin
x 4 χ 10 χ 20
χ 4
χ 4
χ 7
χ 4
χ 2
50°/;,
χ χ χ 4,5 χ
100%
χ
χ
χ
χ
χ 2,1
χ
χ
bis
Tabelle IV
Verbindung <^V>-CH2-
N<\		 Rk
-CH2-O-CH2-CH2-N \
R R' '
R3 		Toxizität
DL5n i.v.
rag kg 		Antikran
vorbeu
DI. 50 BaO2
mcg/20 ml 		ipf-Wirkung ir
lend
DI. 50/AC
mcg/20 ml 		ι vitro
kurativ
DI. 100,BaC
mcg/20 ml
1691 /C2H5
N\		 -CH2 -C6H5 12 ±0,66 5 bis 10 1 bis 5 120
1699 /CH3
^CH3 		-CH2-C6H5 24 ±1,8 0,5 1 60
1703 N O -CH2-C6H5 10 ±52 0,5 bis 2 0,1 bis 0,5 50 bis 1
1708 O -CH2-CH5 8,75 ±0,75 0,5 bis 0,6 3 80
509616/
Fortsetzung
10
Verbindung /Rl
XR2 		Rl,,
-CB1-O-CH2-CH2-N 'j
R R··'
R3 		Toxizitäl
DL50 i.v.
mg/kg		 Antikrair
vorbeui
Di. 50/BaCI,
mcg/20 ml		 ipf-Wirkung i
»end
Dl. 50/AC'
mcg/20 ml		 ι vilro
kuraliv
Dl. 100/BaCI2
mcg/20 ml
1712 /Q2H5
XQH5 		-CH2-QH2(OCH3J2Bi 37 ±2,1 9 10 50
1717 N O -CH2- QH2(OCH3J2Br 37 ±2,4 5 bis 7 1,8 bis 4,5 100
1722 -CH2-C6H2(OCH3J2Br 103 ±5,6 8 bis 10 1 oberhalb
von 200
1715 /CH3
N\
XCH3 		-CH2-QH2(OC2H5)I1Br 60 ±4,8 6 bis 8 9 oberhalb
von 200
1723 ^/' -CH2-QH2(OC2Hs)2Br 34 ±3,6 25 0,8 bis 3 —
Vergleichs
substanz		 Papaverinchl orhydrat 33,1 50 100 1000
Vergleichs
substanz		 Atropinsulfat 90 0,5 0,005 75
Vergleichs
substanz		 Mebeverinchlorid 23,5 40 0,11 >200
Die in der Tabelle IV gemachten Angaben beziehen sich einerseits auf die Toxizität und andererseits auf die gegen muskulotrope Krämpfe gerichtete Wirksamkeit durch vorbeugende und kurative Methoden bei In - vitro-Versuchen am Krummdarm des Meerschweinchens (Bariumchloridtest). Die in der Tabelle gemachten Angaben zeigen, daß der therapeutische Index, nämlich das Verhältnis von toxischer Dosis zu wirksamer Dosis im Hinblick auf die gegen muskulotrope Krämpfe gerichtete Wirksamkeit bei den in der Tabelle angeführten erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens 2mal höher ist als die des Mebeverins, das als eines der wirksamsten Mittel gegen krampfartige Zustände gilt. Die Überlegenheit hinsichtlich der spasmolytischen muskulotropen Wirksamkeit aller erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit ihrer abgewogenen bzw. abgestuften anticholinergen Wirksamkeit macht diese Verbindungen zu pharmakologisch sehr interessanten Substanzen.

Claims (4)

  1. Patentansprüche: 1. Norpinanderivate der allgemeinen Formel
    CK2 V- CH, — CH2 — O — CH2 — CH2 — N — R2 X^ V^ " I
    in der R1 und R2 jeweils Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholin- oder Piperidinring bedeuten, R3 ein unsubstituierter Benzylrest oder eiü durch Brom in 2-Stellung sowie durch zwei Methoxy- oder Äthoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest ist und X ein Halogenatom bedeutet.
  2. 2. N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-{2-[2'-(6 ",6 " - dimethyl - 2 " - norpinanyl) - äthoxy ] - äthyl}-morpholiniumbromid.
  3. 3. N,N-Diäthyl-N-(2-brom-4,5-dimethoxybenzyl) - {2 - [2' - (6",6" - dimethyl - 2" - norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-ammoniumbromid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer Verbindung R3X ein 6,6-Dimethylnorpinan der Formel
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