DE1905765A1

DE1905765A1 - Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1905765A1
Application number: DE19691905765
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Chiaki Tashiro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1968-02-07
Filing date: 1969-02-06
Publication date: 1969-09-04
Also published as: GB1228736A; DE1905765C3; FR2001472A1; DE1905765B2; BR6906147D0; SE338996B; CH505844A; US3668210A

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

L, den 3.2.1969 Kl/Ax

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,

35 Hiranomachi 3-chome, Higashiku, Osaka (Japan).

Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Dibenzazepinderivate der Formel

/—_ N(R^{1 2}

CH₂CH₂GH₂N

CONH₂

in der R für Cl, OCH,, CH₅ oder COCH₃ und -N(R¹)(R²) für Dimethylamine oder Piperidino steht, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Dibenzazepinderiwate. Die neuen'Dibenzazepinderiyate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise wertvoll als psychotrope Mittel.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten, neuen Dibenzazepinderivate.

Die neuen Dibenzazepinderivate der Formel (I) werden hergestellt 1) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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in der M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall (z.B.Ua) steht, mit einer Verbindung der Pormel

Q-CH₂-CH₂-CH₂-

) (R²)

\_Λ

OKH₂

in der Q ein reaktionsfähiger Rest (z.B. ein Halogen, wie Cl, Br oder I, oder ein reaktionsfähiger Säurerest, z.B. Methylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy) ist, oder 2) durch Umsetzung einer Verbindung der Pormel

in der Q die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

[(R¹Kr²)

' V

ηίτ Y
\——/ \3ora₂

Diese Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt und werden erleichtert, wenn bei erhöh'ter Tempe- ratur von etwa 50 bis 150⁰C, insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Besonders geeignet als Lösungsmittel für die Reaktion (1) sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, während für die Reaktion (2) Alkohole besonders geeignet sind. Je nach der Art der Ausgangsstoffe und den Reaktionsbedingungen können auch beliebige andere geeignete Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Isopropanol, .

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Butanol, Aoeton, Methyläthylketon, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxaß, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und flüssiges Ammoniak, verwendet werden. Säureakzeptoren, z.B. Alkaliamide, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Amine (z.B. Iriäthylamin und Pyridin) können ebenfalls verwendet werden. Ein Überschuss der eingesetzten Piperidinverbindung kann als Säureakzeptor dienen.

Die auf diese Weise hergestellten Dibenzazepinderivate der Pormel (I) können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fm»arsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze bilden.

Die Dibenzazepinderivate der Formel (i) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind ■wertvolle psychotrope Mittel· Bei der Schizophrenie beispielsweise bessern sie den fehlenden Rapport, mangelnde Initiative und Autismus und erleichtern depressive Zustände. Die folgenden Tierversuche wurden durchgeführt, um die pharaakologischen Wirkungen von 3^Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl)-10,11- dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-di(hydrogenmaleat) (nachstehend als Y-4153 bezeichnet) mit denen von Ν-(3-4-ßarbamoyl-4-piperidino-piperidino)propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz-(b,f)azepin-dihydrochloridmonohydrat (als Carpipramin bezeichnet) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepinhydrochlorid (als Imipramin bezeichnet) zu vergleichen.

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Einfluß auf die lokomotorische Aktivität

Der Einfluß wurde nach der Methode von P.B. Dews (Brit. J. Pharmacol. 8, 46, 1953) untersucht. Gruppen von je 5 männlichen Mäusen vom dd-Stamm, die ein Gewicht von je 20 bis 25 g hatten, wurden in Käfigen gehalten, um 20 Minuten ihre lokomotorische Aktivität zu zählen. Die Testverbindung wurde 40 Minuten vor dem Test intraperitoneal verabfolgt. Die Zahl der Bewegungen bei den Vergleichsgruppen in 20 Minuten betrug 247 ± 51 (Durchschnitt + Standardabweichung). Die Dosis, die notwendig war, um die Bewegungszahl auf 100 zu reduzieren, ist als EDjQQ ausgedrückt.

₀₀ (mg/kg)

Y-4153 2,5-5

Oarpipramin - 2,5

Imipramin > 20

Einfluß auf die Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfepisoden wurden bei Mäusen nach der Methode von Tedeschi und Mitarbeitern erzeugt (J.Pharm.Exptl.Therap.,

125. 28, 1959). Gruppen von je 6 (drei Paare) männlichen Mäusen vom dd-Stamm, die 20-25 g 'wogen, wurden in einem Apparat gehalten, der einen Gitterboden hatte, und einer elektrischen Stimulation mit Rechteckstrom von 1,3 IA₁ 530 V, 10 Hz Stimulushäufigkeit' (3 Minuten) unterworfen.

Die Mäasepaare, die mit der !festverbindung behandelt worden waren und in 3 Minuten der Fußschookbehandlung drei oder weniger Kampfepisoden hatten, wurden als negativ ansprechend bezeichnet.

Die ED^₀ wurde aus den Mittelwerten der stündlich ermittelten Hemmungsrate 5 Stunden nach oraler Verabfolgung der Testverbindung berechnet.

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— 5 -

81 Paare der Vergleichsmäuse hatten unter den gleichen Bedingungen die 8,7-fache Zahl von Krampfepisöden, bezogen auf den Durchschnitt.

_n (mg/kg Körpergewicht)

Y-4153	40 - 80
Oarpipramin	160
Imipramin	80-160
Antihistaminwirkung

Männliche Meerschweinchen, die ein Gewicht von 400 bis 600 g hatten, wurden verwendet, nachdem sie 18 Stunden kein Putter erhalten hatten. Die Tiere wurden getötet, um ihr Ileum zu isolieren. Das isolierte Ileum wurde in 10 ml Tyrodelösung von 37⁰C gegeben, die mit Luft begast wurde. Die Heumkontraktionen, die durch eine kumulative Histamindosis induziert wurden, wurden auf einem Kymogrfkghen mit einem isotonischen Frontalschreibhebel aufgezeichnet.

Die Testverbindung wurde 3 Minuten vor der Tötung der Tiere verabfolgt. Die pA«- und pD'p-Werte der Testver-"bindung wurden naoh der Methode von J.M. van Rossum berechnet (Arch, intern. Pharmacodyn., 143 » 299,1963).

PA₉ pD«,

Y-4153	Akute	-	5	,8
Garpipramin		7,2	VJl	,3
Imipramin	Toxizität	7	,2

Die Testverbindung wurde intravenös (i.V.), intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.o.) und oral (ρ.ο.) Mäusen vom dd-Stamm, die ein Gewioht von 20 bis 25 g hatten, und Wistar-Ratten, die 100 bis 130 g wogen, verabfolgt.

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Die LDc₀ ^und ^ie F&ducialgrenze (p = 0,05) wurden aus der Letalität in 7 Tagen nach der litchfield-Wilcoxon-Methode "berechnet (J.Pharmacol, and Exp.Therap., 9J5, 99 , 1949').

IiDcQ, Fiducialgrenze (p=0,05 (mg/kg Körpergewicht)

Y-4153 Qarpipramin

x.v.

Mäuse i„p. p.o.

18(16,2-20,0 16(14,5-17,6) 87(65,0-116,5) 136(100-185) > 2000 > 2000

■jO Rat- i.p. "ten

B . O .

p.o.

125(92-170) 76(64-91)

> 2000 > 2000 6800(4860-9500) 1025(814-1282)

Dekonditionierungawirkung

Die Testyerbindungen wurden Wistar-Ratten, die etwa 150 g wogen, verabfolgt. Ein konditionierter*Reiz wurde viermal für 90 Sekunden jeweils 1, 2, 3 und 5 Stunden später zur Einwirkung gebracht. Die EDcq wurde aus der mittleren Hemmungsrate "berechnet.

*Konditionierter Reia: Hupe
Unkonditionierter Reiz: Gleichstrom 28 V, 1,6 iA

25

Dosis,	Y-4153	Hemmungsrate	(4)	ι _{t y}
mg/kg (i.P,)		Carpipramin	Chlorpromaziir Imipramij;	'2,8 >-i0
10	26
20	70	11	100
40	29	40
^ED50	>40

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•j gem

Y-4153 zeigte nur etwa 1/10 der dekonditionierenden Wirkung von Ghlorpromazin (N-(3-Dimethylaminopropyl)-3~ chlorphenothiazinhydroohlorid).

Antiapomorphineffekt bei Ratten

Dosis 1)	Häufigkeit des Sagereflexes bei	Oarpipramin	Ratten	10/10
mg/kg (oral)	Y-4153	10/10 10/10	Ohlorpromazin Imipramin
5 10 20 40	10/10 10/10	5/10 1/10 0/10

>40

>4O

ca.5

>40

mg/kg

1) Die Testverbindungen wurden 60 Minuten vor der Anwendung von Apomorphin (1,25 mg/kg, i.v«) verabfolgt. Die EDcq wurde aus der durchschnittlichen Hemmung des Auftretens des Nageeffektes berechnet, der 5 Minuten bzw. 20 Minuten nach der oralen Verabfolgung von Apomorphin an Gruppen von je 5 männlichen Ratten vom Wistar-Stamm von je etwa 200 g beobachtet wurde.

X-4153 sowie Garpipramin und Imipramin zeigten keine Antiapomorphinwirkung bei Ratten.

Einfluß auf die Pressoreffekte

Verwendete Amine: Noradrenalin (N.A.) Adrenalin (Ad.) _: Acetylcholin (Ach.) und Histamin (His.).

Der Einfluß der lestverbindungen auf die Eressoreffekte von Aminen wurde 15 Minuten nach der Verabfolgung von 5 mg der Testverbindungen pro kg an 8 Kaninchen, die 3 bis 4 kg wogen, untersucht. Die Ergebnisse sind naohstehend als negativer prozentualer Wert der Veränderung des Pressors im Vergleich zu den Werten bei den Kaninchen vor der Verabfolgung ausgedrückt.

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Zahl der Änderung, $

Tiere Ν·Α. Ad. Ach. His.

Y-4153 2 -75,6 -86,0 -11,0 -22 Garpipramin 3 -69,8 -57,0* -10,3 -25**

* Die hemmende Wirkung wurde nur in einem Fall "beobachtet. Bei den beiden anderen Fällen wurde eine -leicht gesteigerte Wirkung "beobachtet.

** Die hemmende Wirkung wurde nur in zwei Fällen festgestellt. Bei einem anderen Fall zeigte sich eine gesteigerte Wirkung.

Beobachtung von Symptomen

Versuchstiere: Gruppen von männlichen Mäusen, dd-Stamm, Gewicht 20 bis 25 g. .

Y-4153 Sympto me

Ί5 ■ Dosis
kg/kg
oral

10 Kaum verändert

40 Etwas verringerte lokomotorische Aktivität etwa 60 Minuten nach der Verabfolgung. Rückkehr

der Aktivität zum normalen Zustand nach 24 Stunden. Abgesehen hiervon keine bemerkenswerte Anomalitäten.

160 Verringerung der lokomotörischen Aktivität nach 30 Minuten und leichte Ptosis. Dieser sedierte

Zustand dauerte mehr als 7 Stunden an. Rückkehr zum normalen Zustand n_ach 24 Stunden.

640 Offensichtliche Ptosis und verringerte Atmungsfrequenz nach 10 Minuten. Gesenkte Körpertemperatur. Etwa 3 Stunden nach der Verabfolgung

verschwand der Nadelstichreflex. Fast normale Reaktion auf Berührungsreize, wenn auch etwas matt.

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Y-4153 Dosis mg/kg oral

1280

Carpipramin mg/kg

10 160 640

Symptome

Starke Ptosis und Verringerung der Atmungsfre-

quenz. Naoh 60 Ms 120 Minuten verschwand die

oder Bewegungsaktivität mit nur geringen/ohne Anzeichen

der Rückkehr selbst bei Schall- oder Berührungs- ■ reizen. Leicht katatonisch, aber kein paralytisch gezwungener G-ang. Nach 15 bis 18 Stunden Sedierung in normaler Haltung; Erniedrigung der Körpertemperatur und leichte Ptosis blieben, aber die allgemeinen Symptome kehrten fast zum Normalzustand zurück.

Sympt ome

Kaum verändert

Nur leichte sedierende Wirkung

Etwa 30 Minuten nach der Verabfolgung Ptosis,

Erniedrigung der Körpertemperatur und verringerte

Atmungsfrequenz. Diese Symptome besserten sich

nach 5 bis 6 Stunden leicht und normalisierten

sich nach 12 bis 15 Stunden fast vollständig.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben somit in gewissem Umfange die Wirkung von Carpipramin und Imipramin, jedoch zeigen sie eine spezifische Wirkung, die bei diesen beiden Verbindungen nicht beobachtet wird.

Die Verbindung (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können unbedenklich als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger oder Hilfsstoff als psychotrope Mittel oral ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt werden. Als

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pharmazeutische Zubereitungen kommen Tatletten, Granulat, Pulver, Kapseln" usw. für die orale Verabfolgung in Frage,

Die ,Wahl des Trägers hängt von der "bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der örtlichen pharmazeutischen Praxis ab. Nachstehend v/erden Beispiele für die Zusammensetzung von pharmazeutischen Präparaten gegeben, die eine Verbindung gemäß der -^rfinclung enthalten.

A) 25 mg-Kapsel

Y-4153	29,2582 n
Lactose	105,3418
Metolose*	0,4000
Carboxymethyl cellulose (freie Säure)	3,5000
Magnesiumstearat	1,5000
	140,000 mg
B) 25 mg-Tablette.

\ J.

Base)

¹Y-4153

Mikrokristalline
Cellulose

Stärke
Lactose
Metolose-25**
Magnesiumstearat

Celluloseacetatphthalat

Gepulvertes
Gummiarabikum

29,2582 mg (entsprechend 25 mg Base)

10,0000

20,6318

52,0000

2,1100

"1,0000

0,2100 2,5000

Gefälltes Calciumcarbonat 19,0000

Talkum
Saccharose

19,0000 44,2680

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-	- 11 -	O,	0020	mg	1905765
Bienenwachs	0,	0200
Carnaubawachs	200.	0000
Insgesamt

*Methylcellulose, die an etwa zwei von drei Hydroxylgruppen in α er G-lucoseeinheit methyliert ist; Hersteller Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.

*-*Modifiz_ierte >lethylcellulose, die hauptsächlich methyliert und an zwei von drei Hydroxylgruppen der Glucoseeinheit teilweise hydroxypropyliert ist·

Die übliche Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihrer Salze liegt im Bereich von etwa 50 bis 700 mg, insbesondere etwa 75 bis 300 mg beim Erwachsenen. Im Falle von Kapseln oder Tabletten, die je 25 mg der Verbindung (i) oder eines ihrer Salze enthalten, werden somit 3 bis 12 Kapseln bzw. Tabletten pro Tag gegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin, 5,0 g ^Carbamoyl-^—piperidinopiperidin und 50 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden bei 100⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Wach Zugabe von 2$iger Natriumcarbonatlösung zum Kolben wird dieser gerieben, wobei ein Halbfeststoff gebildet wird, der in 50 ml Isopropanol gelöst wird. Eine Lösung von 5 g Maleinsäure in 50 mg Isopropanol wird zugesetzt und die gebildete Fällung abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei werden 5,6g kristallines 3-Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidino-piperidino)propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-dihydrogenmaleat mit 1/2 Molekül Kristallwasaer erhalten. Schmelzpunkt 181-183⁰C.

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Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise werden 6,8 g 3-Ohlor-5-(3-chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H~dibenz(b,f.)-azepin mit 6 g 4-Carbamoyl-4-dimethylaminopiperidin umgesetzt, wobei 4,8 g kristallines 3-Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4-dime thylaminopiperidinopropyl )-10,11 -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-di(hydrogenmaleat) vom Schmelzpunkt 145-15O⁰O erhalten werden.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Dibenzazepinderivate hergestellt?

3) 3-Methoxy~5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-propyl)-1O₁11-dihydro-SH-dibenz(b,f)azepin-di(hydrogenmaleat), Schmelzpunkt 186⁰O

4) 3-Acetyl-5-(3-(4-oarbamoyl-4-piperidinopiperidino)-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-dihydro- chloridmonohydrat, Schmelzpunkt 240-245°C.

5)3-Me thyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-dihydrochloridmonohydrat» Schmelzpunkt 260-263⁰C.

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Claims

Patentansprüche

1) Verbindungen der allgemeinen Formel

wO

worin R Chlor, OCH,, CH, oder COCH, und -N(R¹XR²) Dimethyl amino oder Piperidino bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form der pharmazeutisch unbedenklichen sauren Maleate,

3) 3-Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl)-10,ll-dlhydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

4) 3-Methoxy-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinoplperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

5) 3-Methyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

6) 3-Acetyl-5-(3-(^-carbamoyl-^-piperidinopiperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

7) 3-Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4-dimethylaminopiperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin.

8) Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinen der allgemeinen Formel

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CH₂CH₂C:

«Ο(

CONH₂

(I)

worin R Chlor, OCH,, CH₅ oder COCH₃ und -N(R¹XR²) den Dime thjrlamino-oder Piperidinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X Wasserstoff, ein Alkalimetall oder den Rest
-CH₂-CH₂-CHp-Q bedeuten, wobei Q ein aktiver Rest ist, mit Verbindungen der Formel

worin Y den Rest Q-CHg-CHg-CHg bedeutet, wenn X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist und umgekehrt Y Wasserstoff ist, wenn X den Rest -CHg-CHg-CH₂-Q bedeutet _s umsetzt.

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