CH646057A5 - Mittel zur behandlung von glaucoma. - Google Patents
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Description
Diese Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Glaucoma.
Glaucoma wird im wesentlichen zurückgeführt auf wiederholte und langzeitige Erhöhung des Intraoculardruckes.
Diese Erhöhung führt zu funktionellen und später auch zu organischen Schäden im Auge. Für die Behandlung dieser Erkrankung wird als dringend die Verringerung des Intraoculardruckes angegeben. Der Druck muss auf ein normales Niveau herabgesetzt werden, um so die richtigen Sehfunktionen wieder zu erlangen (Masakichi Mikuni und Kazuo Iwa-ta, «Glaucoma», Kanehara Shuppan Co., Ltd., 1968).
Bis anhin waren verschiedene Verbindungen bekannt, die die Behandlung von Glaucoma erlaubten. Beispiele solcher Verbindungen sind Alkaloide wie Pilocarpin, Carbacholin, usw. und Cholinesteraseinhibitoren wie Eserin, Neostigmin, Demecarium, weiter organische Phosphorverbindungen wie Isoflurophat (Diisopropylfluorophosphat) und Echothiopat-iodid.
Es ist Aufgabe dieser Erfindung, ein neues Mittel zur Behandlung von Glaucoma bereitzustellen, das Verbindungen enthält, die - verglichen mit den obigen Verbindungen - in völlige andere Verbindungskategorien fallen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein effektives Mittel zur Behandlung von Glaucoma aufzuzeigen, welches die obengenannten, spezifischen Verbindungen enthält; diese weisen eine sehr tiefe Toxizität auf, aber zeigen ein grosses Verringerungsvermögen für den intraocularen Druck.
Eine weitere bevorzugte Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung von Glaucoma bereitzustellen, das die obengenannten Verbindungen enthält und das sehr gut geeignet ist, um es als ophthalmische Lösung zu erhalten.
Das erfindungsgemässe Mittel zur Behandlung von Glaucoma ist im Patentanspruch 1 definiert.
Die im erfindungsgemässen Mittel enthaltenen, pharmakologisch effektiven Verbindungen der Formel (I) gehören also in ganz andere Verbindungsgruppen, wie Verbindungen, die bis anhin zur Behandlung dieser Krankheit verwendet worden sind. Sie zeigen tiefe Toxizität und weisen praktisch keine Nebeneffekte auf.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannt; siehe unter anderem die DE-Offenlegungsschrift Nr. 2 302 027 und 2 711 719 sowie die US-Patentschriften Nrn. 3 953 456, 4 081 447 und 4 147 869. Die Verbindungen können auch relativ leicht erhalten werden durch die Verfahren, die in den genannten Veröffentlichungen aufgeführt sind. Beispielsweise können die Verbindungen durch Reaktion zwischen Epi-chlorhydrin und geeigneten Hydroxycarbostyrilderivaten oder durch Reaktion zwischen geeigneten Aminen mit Erhalt von 2,3-Epoxy-propoxy-Verbindungen oder 3-Chlor-2-hydroxy-propoxy-Verbindüngen erhalten werden.
Die genannten Veröffentlichungen führen die obengenannten Verbindungen auf als pharmakologisch geeignete Wirkstoffe für die Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris. Ebenso sollen die Verbindungen hypotensive Wirkstoffe darstellen. In keiner der Veröffentlichungen wird jedoch die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) als Mittel zur Erniedrigung des intraocularen Druckes erwähnt oder'auch nur angedeutet.
Die in den Verbindungen der Formel (I) enthaltenen Al-kylgruppen sind entweder geradkettig oderverzweigtkettig. Sie weisen 1 bis 4 C-Atome auf und umfassen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, usw.
Die Alkenylgruppen der gleichen Verbindungen sind entweder geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen. Sie umfassen beispielsweise Vinyl, Al-lyl, Crotyl, I-Methylallyl, usw.
Die Cycloalkylgruppen der gleichen Verbindungen sind diejenigen, die 3 bis 8 C-Atome aufweisen. Sie umfassen beispielsweise Cycloproypl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooc-tyl.
Die Alkylgruppen, weiche mit Phenyl mit oder ohne Alk-oxysubstituenten am Phenyikern substituiert sind, sind dieje5
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nigen, welche geradkettige oder verzweigtkettige Alkylen-gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen und dem daran befestigten, substituierten oder nicht substituierten Phenylkern umfassen. Die Alkoxysubstituenten am Phenylkern sind 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Benzyl, a-Phenäthyl, ß-Phenäthyl, 4-Phenylbutyl, l,l-Dimethyl-2-phenyläthyl, ß-3,4-Dimethoxyphenäthyl, 4-Methoxybenzyl, ß-3,4,5-Trimethoxyphenäthyl, usw.
Die Alkynyloxygruppen in der Formel (I) sind diejenigen mit 2 bis 4 C-Atomen und umfassen Äthynyloxy, Propynyl-oxy, Butynyloxy, 2-Methylpropynyloxy, usw.
Die Alkoxygruppen in der gleichen Verbindungsgruppe, die einen Alkanoylsubstituenten aufweisen, sind diejenigen, die 1 bis 4 C-Atome haben und in denen der Alkanoylsubsti-tuent 2 bis 5 C-Atome aufweist. Beispiele solcher Gruppen sind Methylcarbonylmethoxy, 2-Methylcarbonyläthoxy, 2-Äthylcarbonyläthoxy, 3-Methylcarbonylpropoxy, 4-Me-thylcarbonylbutoxy, Äthylcarbonylmethoxy, Butylcarbonyl-methoxy, 4-Butylcarbonylbutoxy, usw.
Die Alkanoylaminogruppen in der Formel (I) sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen wie beispielsweise Formylamino, Acetylami-no, Propionylamino, Butyrylamino, usw.
Die Alkenyloxygruppen sind entweder geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppen mit 2 bis 4 C-Atomen wie beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy, Crotyloxy, 1-Me-thylallyloxy, usw.
Die Säureadditionssalze der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I im erfindungsgemässen Mittel sind all diejenigen, die pharmakologisch annehmbar sind. Beispiele solcher Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarinsäure, Essigsäure, Weinsäure, usw.
Unter den Verbindungen der Formel (I) werden speziell diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R1 und R3
OH
I
Wasserstoff und R2 die Gruppe -OCH2CHCH2NHR4 mit R4 C[_4-alkyl ist und in denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Stellungen 3 und 4 des Carbostyrilge-rüstes eine Einfachbingung ist.
Diese bevorzugten Verbindungen werden durch die Formel (Ia) dargestellt:
OH
0CHoCHCHoNHR
H
in ihr steht R4 für C^-alkyl.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen der Formel (I-a), in denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Stellungen 3 und 4 des Carbostyrilgerüstes eine Doppelbindung ist.
Im folgenden wird nun eine Liste von speziell bevorzugten Verbindungen für den Einsatz im erfindungsgemässen Mittel gegeben:
5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril
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5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril
5-(2-Hydroxy-3-äthylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-[2-Hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenätylamino)]propoxy-
3,4-dihydrocarbostyril 8-MethyIcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimetho-
xyphen-tylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenätylami-
no)]-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbosty-ril
5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril l-Äthyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihy-drocarbostyril
8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril
8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril
8-[2-Hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propo-
xy-3,4-dihydrocarbostyril 8-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril
8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthyl-
amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-
3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-
3,4-dihydrocarbostyril 8-Butynyloxy-5-f2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthyl-
amino)Jpropoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butyIami-
no)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylami-
no)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Äthyl-carbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-
propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-(4-Butylcarbonylbutoxy)-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimetho-
xyphenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclooctylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-bostyril
8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylbutyl-
amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4,5-trimethoxyphen-
äthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxybenzylamino)]-3,4-
dihydrocarbostyril l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril l-Butyl-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]-
propoxy-3,4-dihydrocarbostyril l-Methyl-8-methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril l-Methyl-8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)pro-
poxy-3,4-dihydrocarbostyriI 8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
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8-Propionylamino-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamìno)propo-
xy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Allyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril l-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihy-
drocarbostyril l-Crotyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]-
propoxy-3,4-dihydrocarbostyril l-Allyl-8-methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril
8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 8-Crotyloxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-äthylamino)propoxycarbostyril 8-Methylcarbonylmethoxy-5-f2-hydroxy-3-(ß-3,4-diraetho-
xyphenäthylamino)]propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril 5-[2-Hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propo-xycarbostyril l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbo-styril
8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxycarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxycarbostyril 8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthyl-
amino)]propoxycarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbo-styril
8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril 8-[2-Hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propo-xycarbostyril
8-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbostyril
Die weitaus bevorzugten beiden Verbindungen zum Einsatz im erfindungsgemässen Mittel sind das 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und das 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbostyril.
Das Mittel zur Behandlung von Glaucoma gemäss dieser Erfindung kann in Form von üblichen Präparaten hergestellt werden. Normalerweise wird eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner Säureadditionssalze mit dem geeigneten Ex-cipientien oder Lösungsmittel für ein ophthalmisches Präparat eingesetzt. Die erfindungsgemässen Mittel sind normalerweise zur topischen Behandlung geeignet. Sie liegen also entweder als ophthalmische Salben oder Lösungen vor. Die Mittel können aber auch in Form von Tabletten, Granulaten, Injektionslösungen, usw. zur allgemeinen Verabreichung präpariert werden. Die beste Verabreichung geschieht aber in Form von ophthalmischen Lösungen.
Wenn auch die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) im erfindungsgemässen Mittel nicht speziell beschränkt ist, liegt die tägliche verabreichte Menge doch im allgemeinen zwischen 0,01 bis 5 mg, vorteilhafterweise zwischen 0,01 und 1,0 mg und noch vorteilhafter zwischen 0,01 und 0,5 mg. Die genannten Zahlen beziehen sich auf einen erwachsenen Patienten. Die Mittel werden vorteilhafterweise zwei- bis dreimal täglich aufgetragen. Die in den Mitteln enthaltenen aktiven Substanzen liegen normalerweise zwischen 0,1 und 70 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Präparat, vor. Der Gehalt liegt bevorzugterweise zwischen 0,1 und 2 Gew.-%, wenn die Mittel für die topische Verabreichung gedacht sind. Die letzten Werte gelten beispielsweise für ophthalmische Lösungen.
Die erfindungsgemässen Mittel werden, nachdem sie gemäss den oben beschriebenen Verfahren in den verschiede-s nen Präparaten hergestellt worden sind, sterilisiert. Bei der Herstellung der verschiedenen Präparate müssen daher auch die verschiedenen Zusatz- und Verdünnungsmittel sterilisierbar sein. Geeignete Zusätze sind emulgierbare Excipientien, wasserlösliche Excipientien und suspendierbare Excipien-lo tien. Beispiele solcher Excipientien sind weisses Vaselin, gereinigtes Hydrolanolin, flüssiges Paraffin, usw. Typisches Lösungsmittel für die Herstellung der obengenannten ophthalmischen Lösungen ist steriles, destilliertes Wasser.
Solubilisatoren, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Anti-15 oxidantien und weitere Präservative können weiter in die erfindungsgemässen Mittel eingebaut werden. Beispiele für So-lubilisierungsmittel in den ophthalmischen Lösungen sind Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyäthylenäther wie Polyoxyäthylenlauryläther und Polyoxyäthylenolyläther, 20 höhere Fettsäureester von Polyäthylenglykol wie Polyäthy-lenglykolmonolaurat und Polyäthylenglykolmonooleat, Fettsäureester von Polyoxyäthylen wie Polyoxyäthylensorbi-tanmonolaurat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, usw. Beispiele für in den erfindungsgemässen Mitteln einzusetzen-25 den Stabilisatoren sind Hydroxypropylmethylcellulose, Po-lyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellu-lose, Glycerin, EDTA, usw. Beispiele für nützliche Puffersubstanzen sind Natriumdihydrogenphosphat, Dinatrium-hydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Borsäure, 30 Natriumborat, Essigsäure, Natriumeitrat, Weinsäure, Na-triumtartrat, usw. Beispiele für nützliche Antioxidiantien sind Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit, Aseorbinsäure,
usw.
Beispiele für nützliche Präservative sind Chlorbutanol, 35 Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridi-niumchlorid, Thimerosal, Phenäthylalkohol, Methyl p-hydroxybenzoat, Propyl p-hydroxybenzoat, usw.
Wenn das erfindungsgemässe Mittel in Form einer ophthalmischen Lösung vorliegt, sollte diese Lösung vorteilhaf-40 terweise isotonisch zu Tränen gemacht werden. Zu diesem Zweck können Natriumchlorid oder ähnliche Salze dem Mittel zugesetzt werden. Es ist von Vorteil, den pH einer solchen ophthalmischen Lösung auf den Bereich von 5,5 bis 8,5, vorteilhafterweise auf den Bereich von 6,5 bis 7,5 einzu-45 stellen.
Die erfindungsgemässen Mittel in den verschiedenen Formen werden entsprechend ihrer Konsistenz angewandt.
Ophthalmische Lösungen werden tropfenweise in das Auge gegeben. Sie können aber auch aufgesprüht werden. 50 Ophthalmische Salben können ebenfalls auf und um das Auge aufgetragen werden. Tabletten und Granulate werden oral eingenommen und Injektionslösungen subcutan, intramuskulär oder intravenös gespritzt. Der therapeutische Effekt zeigt sich unabhängig von der Verabreichungsart.
Im weiteren wird nun die Beschreibung detailliert anhand von Beispielen und pharmakologischen Testresultaten beschrieben.
60 Präparationsbeispiel 1
5-(2-Hydroxy-3-tert,-butylamino)propoxy-
3,4-dihydrogencarbostyrilhydrochlorid 10 mg
Benzethoniumchlorid 0,1 mg
Natriumchlorid 3 mg
65 Natriumdihydrogenphosphat 5 mg
Dinatriumhydrogenphosphat • 12 H20 11,8 mg
Destilliertes Wasser Auffüllen
55
Total
1 ml
5
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Die Ingredientien werden in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch geeignetes Filterpapier filtriert. Anschliessend wird die Lösung sterilisiert, um so eine erfin-dungsgemässe ophthalmische Lösung zur Behandlung von Glaucoma zu erhalten.
Präparationsbeispiel 2 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-
carbostyrilhydrochlorid 10 mg
Benzethoniumchlorid 0,1 mg
Natriumchlorid 3 mg
Natriumdihydrogenphosphat 5 mg
Dinatriumhydrogenphosphat • 12H20 11,8 mg
Destilliertes Wasser Auffüllen
Total 1 ml
Aus den obigen Ingredientien wurde auf die gleiche Art und Weise wie im Beispiel 1 eine ophthalmische Lösung gemäss der Erfindung hergestellt.
Präparationsbeispiel 3 8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylamino)]propoxy-
3,4-dihydrocarbostyriloxalat 20 mg
Benzethoniumchlorid 0,1 mg
Natriumchlorid 3 mg
Natriumdihydrogenphosphat 5 mg
Dinatriumhydrogenphosphat • 12 H20 11,8 mg
Destilliertes Wasser Auffüllen
Total 1 ml
Auch hier wurden die Ingredientien wie im Beispiel 1 in destilliertem Wasser gemischt, filtriert und dann sterilisiert. Erhalten wurde ebenfalls eine erfindungsgemässe Lösung zur Behandlung von Glaucoma.
Präparationsbeispiel 4 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-
3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid 10 mg
10%ige Lösung von Benzalkoniumchlorid 1 jj.1
Natriumchlorid 6,9 mg
Natriumdihydrogenphosphat 0,4 mg
Dinatriumhydrogenphosphat • 12 H20 1,0 mg
Destilliertes Wasser Auffüllen
Total 1 ml
Aus den obigen Ingredientien wurden gemäss dem Vorgehen des Beispiels 1 eine ophthalmische Lösung zur Behandlung von Glaucoma erhalten.
Präparationsbeispiel 5 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-
3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid 20 mg
10%ige Lösung von Benzalkoniumchlorid 1 (il
Natriumchlorid 5,0 mg
Natriumdihydrogenphosphat 0,4 mg
Dinatriumhydrogenphosphat • 12 H20 1,0 mg
Destilliertes Wasser Auffüllen
Total 1 ml
Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 1 wurden die Ingredientien mit dem destillierten Wasser gemischt, filtriert und dann sterilisiert. Erhalten wurde eine erfindungsgemässe ophthalmische Lösung für die Behandlung von Glaucoma.
Die Untersuchungen betreffend pharmakologischer Wirksamkeit der oben erhaltenen Lösungen sind in den folgenden Resultatebeschreibungen enthalten.
Zwei Tropfen der ophthalmischen Lösung, die im Präparationsbeispiel 1 erhalten worden war, wurden in je ein Auge von drei Patienten mit Glaucoma gegeben. Der intraoculare
Druck wird zwischen 10 und 11 Uhr vormittags vor der Verabreichung des Heilmittels und dann ein und zwei Tage nach der Verabreichung mittels des Goldmann Applanationsto-nometers gemessen. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
Tabelle 1
Patient Intraocularer Druck (mm Hg)
Vor der 1 Tag 2 Tage
Behandlung später später
. linkes Auge 42 16 16
rechtes Auge 26 18 14
R linkes Auge 28 20 16
rechtes Auge 28 19 15
c linkes Auge 28 18 13
rechtes Auge 15 12 12
Patient A: Linkes Auge sekundäres Glaucoma;
Patient B: Beide Augen Weitwinkelblock-Glaucoma;
Patient C: Linkes Auge: Vermutung auf Glaucoma zusätzlich mit Konjunctivitis und primärem Cataract.
Die Daten der Tabelle 1 zeigen, dass die erfindungsgemässe Mittel eine hohe Aktivität in bezug auf die Reduzierung des intraocularen Druckes aufweisen; sie sind also sehr effektiv in der Behandlung von Glaucoma. Die Kontrolle der Augen der behandelten Patienten wies auf keinerlei Abnormitäten hin, die durch die obige Behandlung entstanden wären.
Eine entsprechende Untersuchung wurde mit drei weiteren Patienten ausgeführt. Die intraocularen Drücke der hier behandelten Patienten werden vor der Behandlung, sowie 1, 4 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. In der Tabelle 2 sind die entsprechenden Resultate zusammengestellt.
Tabelle 2
Patient Intraocularer Druck (mm Hg)
Vor der Be
1 Std.
4 Std.
24 Std.
handlung später später später linkes Auge
27
16
18
21
rechtes Auge
28
18
18
21
linkes Auge
41
38
22
17
rechtes Auge
25
20
20
18
linkes Auge
25
22
20
22
rechtes Auge
22
21
19
17
Patient D: Beide Augen einfaches Glaucoma; Patient E: Linkes Auge sekundäres Glaucoma; Patient F: Linkes Auge einfaches Glaucoma.
Auch die Untersuchungsresultate der Tabelle 2 zeigen, dass das Mittel gemäss dieser Erfindung zur Behandlung von Glaucoma sehr gut geeignet ist. Auch bei diesen drei Patienten erwies eine Kontrolle der Augen nach der Behandlung keinerlei Nebeneffekte und sonstiger Abnormalitäten auf.
Eine analoge Untersuchung wurde an Tieren ausgeführt. Männliche Kaninchen des New Zealand Albino Stammes wurden als Untersuchungstiere verwendet. Sie wogen zwischen 1,8 und 2,5 kg. Der intraoculare Druck wurde wiederum mittels eines Alcon pneumatischen Tonometers ges
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messen und zwar ohne lokale Anästhesie. Das Tier wurde während der Messung in einem zylindrischen Kaninchenkäfig gehalten.
Die zu untersuchende Verbindung wird in einer physiologischen Lösung von Natriumchlorid zu einer Konzentration von 1 g auf 100 ml (1 % W/V) gelöst. Die derart erhaltene Lösung wurde mittels Zugabe von 0,01N NaOH auf einen pH zwischen 6,5 und 7,0 gebracht. Die Lösung wird nun auf eines der Augen des Tieres gegeben und zwar jeweils genau 100 |xl. Vor der Zugabe der Testlösung wird der intraoculare Druck des Auges bestimmt. Das Augenlid wird anschliessend eine Minute lang nach der Verabreichung des Mittels geschlossen gehalten, um sö das Ablaufen der Testlösung zu verhindern.
Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindung wird dadurch erhalten, dass der intraoculare Druck des behandelten Auges sowohl 30 Minuten wie auch 1 Stunde nach der Behandlung gemessen wird und dass dieses Messresultat mit dem Druck vor der Behandlung verglichen wird.
An einer Versuchsgruppe wurde eine physiologische Salzlösung ohne die erfindungsgemässen Mittel verabreicht; die so erhaltenen Resultate dienen als Vergleichswerte.
Die untersuchten Verbindungen waren die folgenden: Verbindung A:
5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-
bostyrilhydrochlorid Verbindung B:
5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxycarbostyrilhy-
drochlorid Verbindung C:
8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimetho-xyphenäthylamino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyriloxa-lat
Verbindung D:
8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid Verbindung E:
5-(2-Hydroxy-3-äthylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbosty-
rilmaleat Verbindung F:
5-(2-Hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbosty-
rilhydrochlorid Verbindung G:
5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocar-
bostyrilhydrochlorid Verbindung H:
l-Äthyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihy-
drocarbostyrilhydrochlorid
Verbindung I:
8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-
styrilhydrochlorid Verbindung J:
8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthylami-
no)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid Verbindung K:
8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenäthyl-
amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyriloxalat Verbindung L:
8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxypenäthyl-
amino)]propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid Verbindung M:
8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-
dihydrocarbostyrilhydrochlorid Verbindung N:
l-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihy-drocarbostyrilhydrochlorid
In der Tabelle 3 sind die entsprechenden Untersuchungsresultate zusammengestellt:
Tabelle 3
Untersuchte Tier Intraocularer Druck (mm Hg)
Verbindung Nr.
Vor 30 Min. nach 1 Std. nach
Aufbringung Aufbringung Aufbringung
1
23
20
20
2
22
17
18
A
3
18
16
15
A
4
19
16
16
5
20
17
18
Mittel
20,4
17,2
17,4
1
18
16
16
B
2
18
18
17
Mittel
18,0
17,0
16,5
1
20
18
17
C
2
21
16
18
Mittel
20,5
17,0
17,0
1
18
17
13
D
2
18
17
15
Mittel
18,0
17,0
14,0
1
20
19
18
E
2
18
17
16
Mittel
19,0
18,0
17,0
1
20
19
19
F
2
19
18
18
Mittel
19,5
18,5
18,5
1
17
16
16
G
2
19
17
17
Mittel
18,0
16,5
16,5
1
18
16
16
H
2
18
15
15
Mittel
18,0
15,5
15,5
1
18
17
16
I
2
19
16
17
Mittel
18,5
16,5
16,5
1
20
17
16
J
2
19
18
18
Mittel
19,5
17,5
17,0
1
20
19
18
K
2
19
18
18
Mittel
19,5
18,5
18,0
1
20
18
17
L
2
19
18
18
Mittel
19,5
18,0
17,5
1
20
19
18
M
2
21
19
18
Mittel
20,5
19,0
18,0
1
19
18
17
N
2
18
17
16
Mittel
18,5
17,5
16,5
Physiologische
Salzlösung (Kontrolle^
1
2
Mittel
21 17 19
21 17 19
21 18 19,5
Die Resultate der Tabelle 3 zeigen, dass die erfindungsgemässen Lösungen, enthaltend Verbindungen der Formel (I), alle der intraocularen Druck der untersuchten Tiere reduzieren. Auch diese Werte weisen also daraufhin, dass die erfindungsgemässen Mittel geeignet sind zur Behandlung von Glaucoma.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden auch auf ihre akute Toxizität untersucht. Wirksame Verbindungen gemäss. dieser Erfindung zur Behandlung von Glaucoma wurden intravenös Mäusen verabreicht zur Bestimmung der akuten Toxizität LDS0. Die Tabelle 4 zeigt die dabei erhaltenen Werte:
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabelle 4
Untersuchung Nr. Verbindung LDS0 (mg/kg)
1 A 54,4
2 B 44,6
3 C 1260*
4 I 81,6
5 J 143
* Orale Verabreichung von Verbindung C an männliche Ratten.
Weitere Untersuchungen betreffend die LDS0 von erfin-dungsgemäss verwendeten Verbindungen ergaben ähnliche Werte; sie lagen alle über dem Wert 40 mg/kg.
Claims (5)
- 646 057
- 2. Mittel gemäss Patentanspruch 1 gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt entweder an mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Karbostyrilde-rivate der Formel (I), in der R1 und R3 je für H ste-OHIhen und in der R2 die Gruppe-OCH2CHCH2NHR4 darstellt, mit R4 Cj^-Alkyl, und in der die Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung zwischen den Stellungen 3 und 4 des Karbo-styrilgerüstes eine einfache Bindung ist, oder an mindestens einem pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz eines der obigen Karbostyrilderivate der Formel I.2PATENTANSPRÜCHE 1. Mittel zur Behandlung von Glaucoma, gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt entweder an mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Karbo-styrilderivate der Formel (I)in derR1 für H, Cj^-alkyl oder C2_Jt-alkenyl,R2 für H oder -OCH2CHCH2NHR4 mit R4 für C,^-alkyl, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen oder C^-alkyl, substituiert mit einem Phenylrest, der gegebenenfalls bis zu 3 CH-Alkoxysubstituenten aufweist,OHIR3 für entweder -OCH2CHCH2NHR4 mit R4 wie oben, wenn R2 H ist, oder für H, Hydroxyl, Ureido, C2_4-alkynyl-oxy, C,_4-alkoxy mit einem C2_5-alkanoyl-substituenten, Ci_4-alkanoylamino oder C2_4-alkenyloxy, wenn R2 OH I-OCH2CHCH2NHR4 ist, stehen, und in der die Kohlen-stoff-Kohlenstoffbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 des Carbostyrilgerüstes entweder eine einfache oder eine Doppelbindung ist, oder an mindestens einem pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz eines der obigen Kar-bostyrilderivats der Formel (I).
- 3. Mittel gemäss Patentanspruch 2, gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung aus der Gruppe von 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrokarbostyril und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindung.
- 4. Mittel gemäss Patentanspruch 1, in Form einer oph-thalmischen Lösung.
- 5. Mittel gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmakologisch wirksame Substanz zu 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, vorliegt.
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