DE69029884T2 - 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-anilide und 2-Hydroxyethyliden-cyanoessigsäure-anilide zur Behandlung von Augenkrankheiten - Google Patents
5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-anilide und 2-Hydroxyethyliden-cyanoessigsäure-anilide zur Behandlung von AugenkrankheitenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 5- Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide und 2-Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilide für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunetiologie und pharmazeutische Formulierungen, die zur ophthalmischen Verabreichung angelegt sind, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen, und deren Gebrauch. Die Verbindungen eignen sich auch zur Verlängerung der Transplantatüberlebensfähigkeit von Kornea- oder anderen Augengeweben und als chirurgische Hilfsmittel bei Patienten, die atopisch oder immunschwach sind.
- Die 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide sind in dem hier vollständig durch Bezugnahme aufgenommenen US-Patent Nr. 4087535 insofern generisch offenbart, als es die 5- Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide und ihre Synthese definiert. Die Verbindung 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-4- trifluormethylanilid (Leflunomid), die in der generischen Klasse enthalten ist, ist in den US-Patenten Nr. 4284786 und 4351841 spezifisch offenbart. Der Metabolit von Leflunomid und die Derivate des Metaboliten sind in dem hier vollständig durch Bezugnahme aufgenommenen US-Patent Nr. 4061767 insoweit beschrieben, als es diese Verbindungen, die 2-Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilide sind, und ihre Synthese definiert. Ebenfalls offenbart ist die Verwendung von Leflunomid als ein Antirheumatikum, Antiphlogistikum, Antipyretikum, Analgetikum und als Verbindung für die Bekämpfung von Multipler Sklerose. In der US-Patentanmeldung Nr. 911328, jetzt US-Patent Nr. 4965276, sind Leflunomid und sein Metabolit, hier als AL 3318 bezeichnet, zur Bekämpfung von chronischer Transplantat-Wirt-Erkrankung und Autoimmunerkrankungen offenbart. Augenindikationen und die topische Verabreichung werden nicht diskutiert.
- Scand J. Rheumatology, Bd. 75, 1988, S. 290-299, Bartlett et al., offenbart einige Auswirkungen von HWA 486 auf MRL/pr-Mäuse. Die Behandlung dieser Mäuse mit HWA 486 ergab geringere Autoantikörper, geringere Immunkomplexablagerungen auf den Glomeruli, Wiederherstellung einer unterdrückten Immunreaktion und größere Langlebigkeit der MRL/pr-Mäuse.
- EP-A-0217206 offenbart, daß das 4-Trifluormethylanilid der 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure und sein Metabolit immunmodulatorische Eigenschaften besitzen, so daß sie sich als Medikamente zur Bekämpfung von chronischen Transplantat-Wirt- Erkrankungen und zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischem Lupus erythematodes eignen.
- Steroide und Antimetabolitverbindungen wie Cyclophosphamid werden oral verwendet, um schwere Uveitis, die mit der Behcet-Erkrankung einhergeht, zu behandeln. Die orale Steroidtherapie wird gewöhnlich begleitet von der topischen Verwendung der Steroidtherapie (Auge) zur schnelleren Bekämpfung der Entzündung. Steroide werden ebenfalls im Zusammenhang mit Antivirus-, Antiparasiten- oder Antipilzmitteln verwendet, um Uveitis zu behandeln, die mit Mikrobeninfektionen einhergeht. Antimetabolit- und Steroidtherapie sind allgemeine immunsuppressive Behandlungen mit Augen- und systemischen Nebenwirkungen.
- Cyclosporin A (CsA), ein von Pilzen abstammendes immunsuppressives Mittel, wird seit kurzem verwendet, um trockene Augen (bei Hunden), schwere Uveitis, Frühjahrs-Konjunktivitis zu behandeln, und um Kornea-Transplantatabstoßung beim Menschen zu verhindern, s. bspw. Nussenblatt et al., Survey of Ophthalmology, Bd. 31, Nr. 3 (Nov.-Dez., 1986), und BenEzra et al., American Journal of Ophthalmology, Bd. 101, S. 298 (März 1986). CsA ist wirksam, hat jedoch starke Nebenwirkungen, einschließlich Nierenschädigung, und eine Prädilektion für Tumorbildung. Dies macht eine gewöhnlich notwendige therapeutische Langzeitverwendung nachteilig. CsA ist außerdem aufgrund seiner Größe und Struktur nicht wasserlöslich und muß gegenwärtig in einer geeigneten lipophilen Formulierung dargereicht werden, die für die topische ophthalmische Verwendung nicht optimal ist.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureaniliden und Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilidderivaten für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie, eine pharmazeutische Formulierung, die für die ophthalmische Verabreichung angelegt ist und diese Verbindungen enthält und deren Gebrauch. Die Verbindungen sind außerdem geeignet zur Behandlung von Augen-Krankheitsbildern, die mit systemischen Erkrankungen mit Immunätiologie einhergehen. Die Verbindungen zeigen immunsuppressive, entzündungshemmende und schwache antiallergische Aktivität und eignen sich zur Behandlung von Augenerkrankungen wie Uveitis (einschließlich rheumatoider Noduli), Retinitis, Allergie (Frühjahrskeratokonjunktivitis und allergischer oder großer papillärer Konjunktivitis) und trockenen Augen (Sjögren's Syndrom). Die Verbindungen eignen sich außerdem zur Verlängerung der Transplantatüberlebensfähigkeit von Kornea- oder von anderem Augengewebe und als chirurgische Hilfsstoffe bei Patienten, die atopisch oder immunschwach sind.
- Die Verbindungen sind nicht allgemein cytotoxisch, wodurch die Antimetabolit-Toxizitätsprobleme bei der Verwendung von z.B. Cyclophosphamid beseitigt werden. Man begegnet außerdem nicht den Problemen, die bei der Langzeitverwendung von Steroiden auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten eine Alternative zu Cyclosporin und den mit dessen Langzeitverwendung verbundenen Komplikationen.
- Die Verbindungen können für die Behandlung von Augenerkrankungen und Augen-Krankheitsbildern, die mit systemischen Erkrankungen mit Immunätiologie einhergehen, über orale, intravenöse, intramuskuläre, topische und/oder intraokulare Verabreichung verwendet werden.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Verbindungen mit den folgenden Formeln:
- wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils stehen für eine Alkylgruppe mit 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die teilweise oder vollständig durch identische oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome substituiert sein können;
- Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
- Nitro;
- Cyano;
- Alkoxycarbonylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils weiter stehen für Wasserstoff, R&sub3; in diesem Fall aber nicht für Methyl, jedoch zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe, die ein ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder R&sub1; für Wasserstoff steht, und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen oder zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen; und
- wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils stehen für einen Halogensubstituenten, wie Chlor, Fluor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die vollständig oder teilweise durch identische oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, substituiert sein können; für eine Nitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil; R&sub1; und R&sub2; jeweils weiter stehen für Wasserstoff, R&sub3; in diesem Fall nicht für Methyl, jedoch zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, oder sie zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen, wobei M für Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder Ammonium steht,
- und eines physiologisch verträglichen Trägers für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie.
- Die in [I] und [II] oben beschriebenen Formeln zeigen antiallergische, entzündungshemmende und/oder immunmodulatorische Aktivität. Da die Verbindungen vermutlich keine allgemeinen oder Breitband-Immunsuppressiva sind, wie Antimetabolite und Steroide, und da die Verbindungen vermutlich T- und B-Zellfunktionen anders als CsA unterdrücken, bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen ein alternatives Verfahren zur Behandlung von Augenerkrankungen und Augenkrankheitsbildern von systemischen Erkrankungen mit Immunätiologie, die gemeinsam als "Augenerkrankungen" bezeichnet werden.
- Die durch I und II oben dargestellten Verbindungen können oral, intravenös, intramuskulär, topisch und/oder intraokular für die Behandlung von Augenerkrankungen verabreicht werden. Die Verbindungen können als Tabletten, Lösungen oder Suspensionen formuliert sein. Die Dosis kann von etwa 0,0001 mg/kg/Tag bis etwa 30 mg/kg/Tag variieren. Die topische oder intraokulare Darreichung kann die Verwendung von Salben, Liposomen, Mikrosphären, Bindung an Palmitinsäure oder andere lipidähnliche Moleküle beinhalten, die sich zur Verstärkung der Darreichung in das Auge eignen. Öl oder ölähnliche Vehikel können ebenfalls verwendet werden. Man bevorzugt jedoch ein Vehikel auf Wasserbasis.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Formulierung, die an die opthalmische Verabreichung angepaßt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:
- a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel:
- wobei R&sub1;, R&sub2;, und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils stehen für eine Alkylgruppe mit 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die teilweise oder vollständig durch identische oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome substituiert sein können;
- Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
- Nitro;
- Cyano;
- Alkoxycarbonylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils weiter stehen für Wasserstoff, R&sub3; in diesem Fall aber nicht für Methyl, jedoch zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder R&sub1; für Wasserstoff steht, und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen oder zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen; und
- b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Formulierung, die für die ophthalmische Verabreichung ausgelegt ist, umfassend:
- (a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Metabolitverbindung, wobei der Metabolit die Formel hat:
- wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils stehen für ein Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die vollständig oder teilweise durch identische oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, substituiert sein können; für eine Nitro-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil; R&sub1; und R&sub2; jeweils weiter stehen für Wasserstoff, R&sub3; in diesem Fall nicht für Methyl, jedoch zusätzlich stehen kann für eine Phenylgruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe, die ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen, oder sie zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalenring stehen, wobei M für Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder Ammonium steht, und
- (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ihre Verwendung.
- Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgenden Strukturen:
- N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid (Leflunomid)
- N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid (AL 3318).
- Zusätzliche auf Struktur II basierende Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind u.a.:
- wobei
- Für die Behandlung von Uveitis, trockenem Auge und Konjunktivitis kann Leflunomid oder AL 3318 systemisch bei einer Konzentration von etwa 0,01-10 mg/kg/Tag oder topisch viermal täglich bei einer Konzentration von etwa 0,05-10 Gew.% verabreicht werden.
- Für die Verhinderung von Kornea-Transplantatabstoßung können Leflunomid oder AL 3318 topisch bei etwa 0,05-20 Gew.% oder systemisch bei etwa 0,01 bis 30 mg/kg/Tag verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich für die topische Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere Uveitis, eignen. Sie sind keinesfalls einschränkend. BEISPIEL 1 (Suspension)
- Von der vorstehenden Suspension wurden 10 ml hergestellt, indem zuerst das Vehikel gemacht wurde. Dies erfolgte durch Zugabe und schnelles Rühren von 2,508g HPMC in 250 ml Wasser bei 90-100ºC. Die Zusammensetzung wurde unter Rühren auf 5ºC gekühlt. 1,013 g NaH&sub2;PO&sub4;, 4,002 g NaCl, 0,0535 g EDTA, 5,002 g BAC, 0,2569 g Tween wurden in etwa 200 ml Wasser gelöst, durch eine 0,2 µm Corning-Filtereinheit filtriert und dann zu der HPMC-Zusammensetzung gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser auf 500 ml gebracht. Dann wurde eine Leflunomidsuspension hergestellt, indem 0,1006 g Leflunomid und 10 ml des vorstehend hergestellten Gemischs mit etwa 3 g Glasperlen 2 Stunden in der Kugelmühle gemahlen wurden. Die endgültige Suspension wurde dann mit dem vorstehend hergestellten Gemisch auf das Volumen eingestellt. BEISPIEL 2 (Wäßrig)
- Die vorstehende Formulierung kann nach Verfahren hergestellt werden, die der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Präparate kennt. BEISPIEL 3 (Salbe)
- Die vorstehende Formulierung kann nach Verfahren hergestellt werden, die der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Präparate kennt. BEISPIEL 4 (Suspension)
- Die vorstehende Suspension wurde hergestellt, indem zuerst das Vehikel hergestellt wurde. Es wurden 500 ml des Vehikels hergestellt, indem in einem 600 ml-Becher 10,0095 g Mannitol, 2,0002 g NaCl, 0,0578 g EDTA und 2,510 g Carbopol zu 400 g Wasser gegeben und bis zur Homogenität gerührt wurden. Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7 ± 0,1 eingestellt. In einem 50 ml-Becher wurden 0,1018 g BAC und 1,2616 g Tween zu etwa 30 ml Wasser gegeben und gerührt, dann zu dem Carbopolgemisch gegeben und Wasser auf 500 g zugegeben. Es wurde eine separate Suspension aus 0,1277 g Leflunomid und 25,14 g des vorstehend beschriebenen Vehikels hergestellt. Es wurden 20 g dieser Suspension und 10 g 4 mm-Glasperlen 2 Tage gerührt.
Claims (22)
1. Verwendung
(a) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
mit der Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen teilweise oder
vollständig durch identische oder unterschiedliche
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome,
substituiert sein können;
Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Nitro;
Cyano;
Alkoxycarbonylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, und wobei R&sub1; und R&sub2; je weiterhin für
Wasserstoff stehen, wobei in diesem Fall R&sub3; jedoch nicht
Methyl bedeuten kann, sondern zusätzlich für eine
Phenylgruppe stehen kann, die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine
Phenoxygruppe, die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
tragen kann, oder wobei R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; und
R&sub3; zusammen für eine Methylen-Dioxy-Gruppe stehen oder sie
zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind,
für einen Naphthalinring stehen; und
(b) eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur
Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur
Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie.
2. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel:
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur
Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach
Anspruch 1.
3. Verwendung
(a) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für ein Halogen, wie Chlor, Fluor oder
Brom, eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen vollständig oder
teilweise durch identische oder verschiedene
Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
substituiert sein können; für eine Nitro-, Cyano- oder
Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest; R&sub1; und R&sub2; je weiterhin Wasserstoff bedeuten
können, wobei in diesem Fall jedoch R&sub3; nicht Methyl
bedeuten kann, sondern zusätzlich für eine Phenylgruppe
steht, die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome,
Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen
kann, oder für eine Phenoxygruppe, die 1 oder 2 Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen tragen kann oder R&sub1; für Wasserstoff
steht und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylen-Dioxy-
Gruppe stehen, oder zusammen mit dem Phenylring, an den
sie gebunden sind, für einen Naphthalinring stehen, und
wobei M für Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium
oder Kalium, oder Ammonium steht; und
(b) eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur
Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur
Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach
Anspruch 1.
4. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel:
zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur
Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach
Anspruch 3.
5. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel:
wobei
zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur
Behandlung von Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach
Anspruch 3.
6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer
Konzentration von 0,0001-30 mg/kg/Tag, bevorzugt in einer
Konzentration von 0,01-10,0 mg/kg/Tag, zugeführt wird.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
dadurch gekennzeichnet, daß die Augenerkrankung mit
Immunätiologie zur Gruppe von Uveitis, Retinitis,
Allergie und trockenem Auge ausgewählt wird.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
weiterhin einsetzbar zur Verlängerung der Beständigkeit
von Transplantaten von Cornea- oder anderen Augengeweben
und als chirurgische Zusätze bei Patienten, die atopisch
sind oder an Störungen des Immunsystems leiden.
9. Pharmazeutische Formulierung, die zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegt ist, dadurch gekennzeichnet, daß
sie umfasst:
(a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit
der Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogrupe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen teilweise oder
vollständig durch identische oder unterschiedliche
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom oder Iodatome,
substituiert sein können;
Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Nitro;
Cyano;
Alkoxycarbonylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest, und wobei R&sub1; und R&sub2; je weiterhin für Wasserstoff
stehen, wobei in diesem Fall R&sub3; jedoch nicht Methyl bedeuten
kann, sondern zusätzlich für eine Phenylgruppe stehen kann,
die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen
mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2
oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine
Phenoxygruppe, die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann,
oder wobei R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen für ein
eine Methylen-Dioxy-Gruppe stehen oder sie zusammen mit dem
Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen
Naphthanlinring stehen; und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der nachfolgenden Formel darstellt:
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß sie umfasst:
(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Metaboliten einer
Verbindung des Anspruchs 9, wobei der Metabolit
nachfolgende Formel aufweist:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für ein Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom,
eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die
Gruppen vollständig oder teilweise durch identische oder
verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
substituiert sein können; für eine Nitro-, Cyano- oder
Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest; R&sub1; und R&sub2; je weiterhin Wassestoff bedeuten können,
wobei in diesem Fall jedoch R&sub3; nicht Methyl bedeuten kann,
sondern zusätzlich für eine Phenylgruppe steht, die 1 oder 2
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Alkylgruppen mit 1, 2 , 3
oder 4 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe,
die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen
mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2
oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann oder R&sub1; für Wasserstoff
steht und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylen-Dioxy-Gruppe
stehen, oder zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden
sind, für einen Naphthalinring stehen, und wobei M für
Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder
Ammonium steht; und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß der Metabolit die nachfolgende Formel aufweist:
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der nachfolgenden Formel
aufweist:
wobei
14. Verwendung
(a) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der
nachfolgenden Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen teilweise oder
vollständig durch identische oder unterschiedliche
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome,
substituiert sein können;
Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Nitro;
Cyano;
Alkoxycarbonylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest, und wobei R&sub1; und R&sub2; je weiterhin für Wasserstoff
stehen, wobei in diesem Fall R&sub3; jedoch nicht Methyl bedeuten
kann, sondern zusätzlich für eine Phenylgruppe stehen kann,
die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen
mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1, 2
oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine
Phenoxygruppe, die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomem tragen kann,
oder wobei R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen für
eine Methylen-Dioxy-Gruppe stehen oder sie zusammen mit dem
Phenylring, an den sie gebunden sind, für einen Naphthalinring
stehen; und
(b) eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur
Herstellung einer pharmazeutischen, zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegten Formulierung zur Behandlung von
Augenerkrankungen mit Immunätiologie.
15. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der nachfolgenden Formel:
zur Herstellung einer pharmazeutischen, zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegten Formulierung zur Behandlung von
Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach Anspruch 14.
16. Verwendung von
(a) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der
nachfolgenden Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je stehen für ein Halogen, wie Chlor, Fluor oder Brom,
eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylthiogruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei die
Gruppen vollständig oder teilweise durch identische oder
verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
isubstituiert sein können; für eine Nitro-, Cyano- oder
Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest; R&sub1; und R&sub2; je weiterhin Wasserstoff bedeuten können,
wobei in diesem Fall jedoch R&sub3; nicht Methyl bedeuten kann,
sondern zusätzlich für eine Phenylgruppe steht, die 1 oder 2
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen mit 1, 2
oder 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3
Kohlenstoffatomen tragen kann, oder für eine Phenoxygruppe,
die 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, Alkylgruppen
mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen tragen kann oder R&sub1; für
Wasserstoff steht und R&sub2; und R&sub3; zusammen für eine Methylen-
Dioxy-Gruppe stehen, oder zusammen mit dem Phenylring, an den
sie gebunden sind, für einen Naphthalinring stehen, und wobei
M für Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium,
oder Ammonium steht; und
(b) eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur
Herstellung einer pharmazeutischen, zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegten Formulierung zur Behandlung von
Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach Anspruch 14.
17. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der nachfolgenden Formel:
zur Herstellung einer pharmazeutischen, zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegten Formulierung zur Behandlung von
Augenerkrankungen mit Immunätionlogie nach Anspruch 16.
18. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der nachfolgenden Formel:
wobei
zur Herstellung einer pharmazeutischen, zur ophthalmischen
Verabreichung ausgelegten Formulierung zur Behandlung von
Augenerkrankungen mit Immunätiologie nach Anspruch 16.
19. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14-18,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer
Konzentration von 0,0001-30 mg/kg/Tag, bevorzugt in einer
Konzentration von 0,01-10,0 mg/kg/Tag, zugeführt wird.
20. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14-18,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung dem Auge
topisch in einer Konzentration von 0,05-10,0 Gew.%
zugeführt wird.
21. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14-18,
dadurch gekennzeichnet, daß die Augenerkrankung mit
Immunätiologie zur Gruppe von Uveitis, Retinitis,
Allergie und trockenem Auge ausgewählt wird.
22. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14-18,
weiterhin einsetzbar zur Verlängerung der Beständigkeit
von Transplantaten von Cornea- oder anderen Augengeweben
und als chirurgische Zusätze bei Patienten, die atopisch
sind oder an Störungen des Immunsystems leiden.
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