JPH0390024A - 眼疾患を処置するための５―メチル―イソオキサゾール―４―カルボン酸アニリド類または２―ヒドロキシエチリデン―シアノ酢酸アニリド類含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫性病因による眼疾患を処置するために使
用する５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シアノ酢
酸アニリド類を含有する医薬組成物に関する。本発明は
、また、角膜或いは他の眼の組織の移植生存を延長し、
そしてアトピー性のまたは免疫的に損なわれた患者に、
外科的補助物として有用な化合物を含有する医薬組成物
に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題５−メ
チル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アニリド類は
、一般に、米国特許第４，０８７，５３５明細書に開示
されており、その特許明細書では、５−メチル−イソオ
キサゾール−４−カルボン酸およびその合成の範囲まで
参照によって充分に具体化されている。−殻内クラスに
含まれる化合物：５−メチル−イソオキサゾール−４−
カルボン酸−４−トリフロロメチル−アニリド（レフル
ノマイド）は、米国特許第４，２８４．７８８号および
４，３５１．８４１号明細書に特別に開示されている。

レフルノマイドの代謝産物および代謝産物の誘導体は、
米国特許第４，０６１．７６７号明細書に記載されてお
り、２−ヒドロキシエチリデン−シアノ酢酸アニリド類
およびその合成の範囲まで、参照によって充分に具体化
されている。抗リウマチ、消炎、解熱、鎮病剤としての
および多発性硬化症に有効な化合物として、レフルノマ
イドを使用することもまた開示されている。

米国特許出願第９７７．８２８号において、以下、ＡＬ
３３１８として参照するレフルノマイドおよびその代謝
産物が慢性移植対宿主および自己免疫疾患に有効である
ことが開示されている。しかしながら、眼についておよ
び局所投薬については論議されていない。

ステロイド類およびシクロホスファミドの如き代謝拮抗
化合物は、ベーチェット病に関係するようなひどいブド
ウ膜炎を治療するために、経口的に使用されている。経
口ステロイド療法は、通常、ステロイド療法（＠の）の
局所的使用を伴って、炎症を急速に抑制する。ステロイ
ド類は、また、微生物感染に関連するブドウ膜炎を治療
するために、抗ウィルス剤、駆虫剤又は抗真菌剤と共に
使用される。代謝拮抗物質およびステロイド療法は。

一般に、眼および全身性副作用を伴う免疫抑制療法であ
る。

真菌誘導免疫抑制剤のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、
最近、（犬の）乾燥症（ｄｒｙ　ｅｙｅ）、ひどいブド
ウ膜炎、春季結膜炎を治療し、そして人間の角膜移植拒
絶を防止するために用いられている（例えば、Ｎｕｓｓ
ｅｎｂｌａＬｔ他の「５ｕｒｖｅｙ　ｏｆ’　Ｏｐｈ−
ｔｈａｌｍｏｌｏｇｙＪ　Ｖｏｌ、３Ｌ、　Ｎα３（Ｎ
ｏｖ、　Ｄｅｃ、、１９８Ｂ）　；およびＢｅｎＥｚｒ
ａ他のｒＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’、
　Ｏｐｈ−ｔｈａｌｍｏｌｏｇｙＪ　、Ｖｏｌ、１０１
．ｐ、２９８　（Ｍａｒ、１９８Ｂ）参照）。

ＣｓＡは有効であるが、しかし、腎臓障害および腫瘍発
生を誘導するという大きな副作用を持つ。

このことは、通常必要とされる長期間の治療での使用を
有害なものにする。さらに、そのサイズおよび構造のた
めに、ＣｓＡは水溶性でなく、そして現在、局所的眼科
用途に最適ではない適当な脂肪親和性処方で投与しなけ
ればならない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、５−メチル−イソオキサゾール−４〜カルボ
ン酸アニリド類および２−ヒドロキシエチリデン−シア
ノ酢酸アニリド類を用いて免疫性病因による眼疾患を処
置するための医薬組成物を提供する。本発明におけるこ
れらの化合物は、免疫性病因による全身病に関連する眼
の発症を治療するのに有用である。これらの化合物は、
免疫抑制、抗炎症、温和な抗アレルギー活性を示し、ブ
ドウ膜炎（リウマチ様小結節を含む）、網膜炎、アレル
ギー（春季角結膜炎およびアレルギー性または巨大乳頭
結膜炎）および乾燥症（ＳＪｏｇｒθｎ症候群）の如き
、眼疾患の治療に有用である。さらにこれらの化合物は
、角膜またはその他の眼の組織の移植生存を延長するの
に有用であり、モしてアトピー性または免疫的に損なわ
れた患者における外科的補助物として有用である。

本発明におけるこれらの化合物は、一般に、細胞毒性が
なく、したがって、例えばシクロホスファミドの使用に
関連した代謝拮抗物質毒性の問題・を打開する。さらに
、ステロイドの長期使用に関連した問題に遭遇しない。

本発明における化合物は、シクロスポリンおよびその長
期使用に関連する合併症に対する代替物を提供する。

本発明におけるこれらの化合物は、眼疾患、および経口
による免疫性病因による全身病に関連する眼の発症の治
療に使用することができる。

本発明の医薬組成物は、下記一般式（１）または（ｎ）
で示される化合物の治療有効量と（式中、ＲＩＳＲ２お
よびＲ３は、同一または異なってもよく、それぞれ１．
２または３個の炭素原子を有するアルキル基、１．２ま
たは３個の炭素原子を有するアルコキシ基、１．２また
は３個の炭素原子を有するアルキルチオ基であって、そ
れらの基は、フッ素、塩素、臭素およびよう素より選択
された同一または具なるハロゲン原子で部分的にまたは
完全に置換されていてもよく；フッ素、塩素、臭素およ
びよう素原子より選択されたハロゲン原子； ニトロ基； シアノ基； アルキル部分に１．２または３個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基であり、そしてＲ１およびＲ２の
それぞれは、さらに、水素原子であって、その場合、Ｒ
３はメチル基を意味しないが、１または２個のフッ素、
塩素、臭素またはよう素原子、１．２または３個の炭素
原子を有するアルキル基、または１．２または３個の炭
素原子を有するアルコキシ基を有してもよいフェニル基
、または１または２個のフッ素、塩素、臭素またはよう
素原子、１．２または３個の炭素原子を有するアルキル
基、または１．２または３個の炭素原子を有するアルコ
キシ基を有してもよいフェノキシ基を示し、またはＲ１
は水素原子であって、Ｒ２およびＲ３は、−賭になって
メチレンジオキシ基を示すか、またはフェニル環と共に
それに結合したナフタレン環を示す。）、 ０Ｍ （式中、ＲＸ、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって
もよく、それぞれ塩素、フッ素または臭素より選択され
たハロゲン置換基；１．２．３または４個の炭素原子を
有するアルキル基、１．２または３個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、１．２または３個の炭素原子を有する
アルキルチオ基であって、それらの基は、同一または異
なるフッ素、塩素、臭素またはよう素原子等のハロゲン
原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよく；ニ
トロ基、シアノ基、または、アルキル部分に１．２また
は３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であ
り、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、さらに、水素原子で
あって、その場合、Ｒ３はメチル基を意味しないが、１
または２個のフッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１
．２．３または４個の炭素原子を有するアルキル基、ま
たは１．２または３個の炭素原子を有するアルコキシ基
を有してもよいフェニル基、または１または２個のフッ
素、塩素、臭素またはよう素原子、１．２または３個の
炭素原子を有するアルキル基、または１．２または３個
の炭素原子を有するアルコキシ基を有してもよいフェノ
キシ基を示し、またはＲ，は水素原子であって、Ｒ２お
よびＲ３は、−賭になってメチレンジオキシ基を示すか
、またはフェニル環と共にそれに結合したナフタレン環
を示し、そしてＭは水素、ナトリウムまたはカリウム等
のアルカリ金属、またはアンモニウム基を示す。） 製薬的に許容可能なキャリアとよりなる。

一般式（１）および（Ｉｔ）で示される化合物は、抗ア
レルギー、抗炎症、および／または免疫調整活性（ｉ＋
ｇｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｌｎｇ　ａｃｔｌｖｌｔｙ）
を示す。これらの化合物は、代謝拮抗物質およびステロ
イド類の如き、−膜内なまたは広いスペクトルの免疫制
御剤ではないと思われ、そしてこれらの化合物は、Ｃｓ
Ａとは異なってＴおよびＢ細胞機能を抑制すると思われ
るので、これらの化合物を含有する本発明の医薬組成物
は、眼疾患および免疫性病因による全身病の眼への発症
（以下、これらを−績に「眼疾患」という）の治療のた
めの、代替方法を提供する。

一般式（１）および（ＩＩ）で示される化合物を含有す
る本発明の医薬組成物は、眼疾患の治療のために、経口
的に、静脈に、筋肉に、局所的に、および／または眼内
に投与することができる。これらの化合物を含有する医
薬組成物は、錠剤、溶液または懸濁液として調剤するこ
とができる。投与量は、約０．０００１■／ｋｇ／日な
いし約３０ｗ／ｋｇ／日、好ましくは０．Ｏ１■／ｋｇ
／日ないし１０■／ｋｇ７日である。局所的または眼内
への投与は、軟膏、リボゾーム、マイクロカプセル、バ
ルミチン酸付着物、その他眼への投与を高めるのに有用
な脂質様分子を使用することができる。油または油状ベ
ヒクルもまた使用することができるが、しかし水性ベヒ
クルが好ましい。

本発明における好ましい化合物は、次の構造式％式％ ） ） 本発明において使用することができる一般式（ＩＩ）で
示されるその他の化合物としては、式中、 ＲＩ　　　Ｘ　　　　　　　Ｒ２ ＨＣＨ４−ｏ＋ｃｔ ＨＣＨ３，４−ジＣ１ ＨＣＨ４−ＣＩ ＨＣＨ２−ＣＨ３，３−ＣＩ ＨＣＨ３−Ｂｒ ＨＣＨ４−Ｎ０２ ＨＣＨ３−ＣＩ ブドウ膜炎、乾燥症および結膜炎の治療のために、レフ
ルノマイドまたはＡＬ　３３１８は、約０．Ｏｌ〜１０
■／ｋｇ／日の濃度で全身的に、又は約０．０５〜１０
重量％の濃度で一日４回局所的に投与することができる
。

角膜移植拒絶を防止するために、レフルノマイドまたは
ＡＬ　３８１８は、約０．０５〜２０重量％の濃度で局
所的に、又は約０．Ｏ１〜３０■／ｋｇ／日の濃度で全
身的に投与することができる。

〔発明の効果〕

本発明における上記化合物は、免疫抑制、抗炎症、温和
な抗アレルギー活性を示し、したがって、本発明の医薬
組成物は、免疫性病因による全身病に関連する唾の発症
を治療するのに有用である。

また、ブドウ膜炎（リウマチ様小結節を含む）、網膜炎
、アレルギー（春季角結膜炎およびアレルギー性または
巨大乳頭結膜炎）および乾燥症（ｓｊｏｇｒｅｎ症候群
）の如き、眼疾患の治療に有用である。さらに本発明の
医薬組成物は、角膜またはその他の眼の組織の移植生存
を延長するのに有用であり、モしてアトピー性または免
疫的に損なわれた患者における外科的補助物として有用
である。

また、本発明の医薬組成物は、細胞毒性がなく、したが
って、例えばシクロホスファミドの使用に関連した代謝
拮抗物質毒性の問題がない。さらに、ステロイドの長期
使用に際して遭遇する問題も生じない。

〔実施例〕

以下の実施例は、眼疾患、特にブドウ膜炎の局所的治療
に有用な本発明の処方を示すが、本発明は、それらに限
定されるものではない。

ヒドロキシプロピルメチル セルロースＣＩＩＰＭｃ） Ｎａ２１１ＰＯ４ ＮａＣｌ ＤＴＡ ベンザルコニウムクロライ （１３ＡＣ） ツイーン（Ｔｖｅｅｎ）ＩｉＯ 純水 Ｈ ０，５ ０，２ ０，８ ｏ、ｏｉ ド　　　　０４０１ ０．０５ 残部 ７．４ 浸透性（Ｏｓｍｏｌａｌｌｔｙ）　　　　　２９０　ｍ
０５ｍ／ｋｇレフルノマイド　　　　　　　１．ｏ　＋
２％×８調製方法 まず、ベヒクルを作成することによって上記懸濁物１Ｏ
ｆｆｌｊ！を作成した。これは、９０〜１００℃におい
て水２５０−にＩＩＰＭｃ　２．５０８ｇを添加し、急
激に攪律することによって行った。混合物を攪拌しなが
ら、５℃に冷却した。　Ｎａｘ　ｌｌＰＯ４１−０１３
ｇｓ　Ｎ　ａ　Ｃ１４、ＱＯ２ｇｌＥＤＴＡＯ，（１５
３５ｇＳＢＡＣ５，００２ｇ、ツイーン０．２５［）９
ｇを、水約２００−に溶解し、０．２７ａフイルターで
濾過し、次いでＩＩＰＭＣ組成物に添加した。得られた
混合物を水で５００−にした。次いで、レフルノマイド
０．１００６．および上記の混合物１０ｄを、約３ｇの
ガラスピーズを用いて２時間ボールミルで処理して、レ
フルノマイド懸濁物を調製した。次いで、上記した混合
物を用いて最終懸濁物を得た。

Ｎａ、ｌｌＰＯ４ ０，２ Ｎ　ａ　Ｃ１０，８ ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１
Ｂ　Ａ　ＣＯ，ＯＬ ツイーン（Ｔｖｅｅｎ）８０　　　　　　０．０５純水
　　　　　　　　　　　　　残部 ｐＨ７，４２ 浸透性（ＯｓＩＩｌｏｌａｌｌｔｙ）　　　　　２９１
　ｍ０ｓａ＋／ｋｇレフルノマイド　　　　　　　　１
．０調製方法 上記処方は、製薬調合の分野の当業者において周知の方
法によって作成することができる。

レフルノマイド メチルパラバン プロピルパラバン 無水液状ラノリン 鉱油 ホワイトペトロラタム 調製方法 り、０ ０．０５ ０．０１ ４．０ １５．０ ７９．９４ 上記処方は、製薬調合の分野の当業者において周知の方
法によって作成することができる。

レフルノマイド　　　　　　　　０．５＋２％×ｓカル
ボボール９３４Ｐ　　　　　　　　０．５塩化ナトルウ
ム、ＵＳＰ　　　　　　　０．４マンニトール、ＵＳＰ
　　　　　　　２．０ポリソルベート８０．ＮＦ　　　
　　　　Ｏ，２５ベンザルコニウムクロリド、ＮＦ　　
Ｏ，Ｏ１＋５％×ｓジナトリウムエデテート、ＵＳＰ　
　　０．０１塩酸、ＮＰおよび／または　　　　０．０
１水酸化ナトリウム、ＮＦ ｐ　Ｈ７，２ 注射川水、ＵＳＰ　　　　　　　　　　残部（容ｆｆ１
）調製方法 まず、ベヒクルを作成することによって、上記懸濁物を
作成した。６００−のビーカーに、マンニトール１０．
００９５　　ｇ、　ＮａＣｌ　　２．０００２　　ｚ、
　ＥＤＴＡｏ、０５７８ｇおよびカルボボール２．５１
０　ｇを、水４００ｇに添加し、均質になるまで攪拌し
てベヒクル５００−を調整した。ｐＨをＮａ１ｌで７＋
０．１に調整した。

５０ｍ１ビーカーに約３０−の水を入れ、ＩＩＡＣ０，
１０１８ｇおよびツイーン１．２ＥｉｌＢｇを加えて攪
押し、そしてカルボボール混合物を加え、水を加えて５
００ｇにした。レフルノマイドＯ，１２７７ｇおよび上
記のベヒクル２５．１４　ｇの懸濁物が得られた。その
懸濁物２０ｇおよび４＋ｌｌ１１のガラスピーズｌｏｇ
を２日間攪拌した。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）下記一般式で示される化合物の治療有効量
   と ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異
   なってもよく、それぞれ１、２または３個の炭素原子を
   有するアルキル基、１、２または３個の炭素原子を有す
   るアルコキシ基、１、２または３個の炭素原子を有する
   アルキルチオ基であって、それらの基は、フッ素、塩素
   、臭素およびよう素より選択された同一または異なるハ
   ロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよ
   く；フッ素、塩素、臭素およびよう素原子より選択され
   たハロゲン原子； ニトロ基； シアノ基； アルキル部分に１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルコキシカルボニル基であり、そしてＲ＿１およびＲ＿
   ２のそれぞれは、さらに、水素原子であって、その場合
   、Ｒ＿３はメチル基を意味しないが、１または２個のフ
   ッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１、２または３個
   の炭素原子を有するアルキル基、または１、２または３
   個の炭素原子を有するアルコキシ基を有してもよいフェ
   ニル基、または１または２個のフッ素、塩素、臭素また
   はよう素原子、１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキル基、または１、２または３個の炭素原子を有する
   アルコキシ基を有してもよいフェノキシ基を示し、また
   はＲ＿１は水素原子であって、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
   一緒になってメチレンジオキシ基を示すか、またはフェ
   ニル環と共にそれに結合したナフタレン環を示す。） （ｂ）製薬的に許容可能なキャリア よりなることを特徴とする免疫性病因による眼疾患を治
   療するための医薬組成物。
2. （２）上記化合物を０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日
   の濃度で投与する量含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. （３）上記化合物を０．０５〜１０．０重量％の濃度で
   含有することを特徴とする眼に局所的に投与するための
   特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
4. （４）下記構造式で示される化合物の治療有効量を含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
5. （５）上記化合物を０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日
   の濃度で投与する量含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第４項に記載の医薬組成物。
6. （６）上記化合物を０．０５〜１０．０重量％の濃度で
   含有することを特徴とする眼に局所的に投与するための
   特許請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。
7. （７）（ａ）特許請求の範囲の化合物の代謝産物である
   下記一般式で示される化合物の治療有効量と▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異
   なってもよく、それぞれ塩素、フッ素または臭素より選
   択されたハロゲン置換基；１、２、３または４個の炭素
   原子を有するアルキル基、１、２または３個の炭素原子
   を有するアルコキシ基、１、２または３個の炭素原子を
   有するアルキルチオ基であって、それらの基は、同一ま
   たは異なるフッ素、塩素、臭素またはよう素原子等のハ
   ロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されていてもよ
   く；ニトロ基、シアノ基、または、アルキル部分に１、
   ２または３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
   基であり；Ｒ＿１およびＲ＿２のそれぞれは、さらに、
   水素原子であって、その場合、Ｒ＿３はメチル基を意味
   しないが、１または２個のフッ素、塩素、臭素またはよ
   う素原子、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
   ルキル基、または１、２または３個の炭素原子を有する
   アルコキシ基を有してもよいフェニル基、または１また
   は２個のフッ素、塩素、臭素またはよう素原子、１、２
   または３個の炭素原子を有するアルキル基、または１、
   ２または３個の炭素原子を有するアルコキシ基を有して
   もよいフェノキシ基を示し、またはＲ＿１は水素原子で
   あって、Ｒ＿２およびＲ＿３は、一緒になってメチレン
   ジオキシ基を示すか、またはフェニル環と共にそれに結
   合したナフタレン環を示し、そしてＭは水素、ナトリウ
   ムまたはカリウム等のアルカリ金属、またはアンモニウ
   ム基を示す。） （ｂ）製薬的に許容可能なキャリア よりなることを特徴とする免疫性病因による眼疾患を治
   療するための医薬組成物。
8. （８）上記化合物を０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日
   の濃度で投与する量含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第７項に記載の医薬組成物。
9. （９）上記化合物を０．０５〜１０．０重量％の濃度で
   含有することを特徴とする眼に局所的に投与するための
   特許請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。
10. （１０）下記構造式で示される化合物の治療有効量を含
    有する特許請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
11. （１１）上記化合物を０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／
    日の濃度で投与する量含有することを特徴とする特許請
    求の範囲第１０項に記載の医薬組成物。
12. （１２）上記化合物を０．０５〜１０．０重量％の濃度
    で含有することを特徴とする眼に局所的に投与するため
    の特許請求の範囲第１０項に記載の医薬組成物。