SE451069B - Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom - Google Patents
Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukomInfo
- Publication number
- SE451069B SE451069B SE8000245A SE8000245A SE451069B SE 451069 B SE451069 B SE 451069B SE 8000245 A SE8000245 A SE 8000245A SE 8000245 A SE8000245 A SE 8000245A SE 451069 B SE451069 B SE 451069B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- dihydrocarbostyril
- carbon atoms
- butylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
15 20 25 30 35 451 069 OH -ocH2cHcH2NnR4, ver-via :<4 har angiven betydelse, när :<2 betecknar väte, eller R3 betecknar väte, hydroxi, ureido, alkynyloxi med 2-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer och med en (C2-C5)-alkanoylsubstituent, alkanoylamíno med 1-4 kol- atomer eller alkenyloxi med 2-4 kolatomer, när R2 betecknar OH- -OCH2èHCH2NHR4, varvid R4 har angiven betydelse, och vari kol-kolbidningen mellan karbostyrilskelettets 3-ställning och 4-ställning är en enkelbindning eller en dubbelbindning.
Föreliggande uppfinning baseras därpå, att föreningarna med angiven formel (I) och hörande till en helt annan kategori än de effektiva beståndsdelarna i kända glaukombehandlings- kompsitioner verkar effektivt för sänkning av det intraokulära trycket sasom glaukombehandlingsmedel och har lag toxicitet och är användbara med säkerhet utan att àstadkomma knappast nagon biverkan.
Föreningarna med formeln (I) beskrivas exempelvis i DE-OS-2 302 027 och 2 711 719 och US-PS-3 953 456, 4 081 447 och 4 147 869 eller kan lätt framställas genom de förfaranden, som beskrives i dessa publikationer, t.ex. genom reaktion av epiklorhydrin med ett lämpligt hydroxikarbostyrilderivat och reaktion av en lämplig amin med erhàllen 2,3-epoxi-propoxi- förening eller 3-klor-2-hydroxi-propoxiförening eller en blandning av sådana föreningar. Publikationerna anger att den serie av föreningar som àskàdliggöres av formeln (I), är effektiva sàsom medel för behandling av arytmi och angina, pectoris och även sàsom hypotensiva medel, men icke nagot som helst beskrivas däri om den aktivitet hos dessa föreningar, som minskar det intraokulära trycket, och den eventuella användningen av föreningarna sásom glaukombehandlingsmedel.
Làgalkylgrupperna i föreningarna med formeln (I) är alkylgrupper med rak eller grenad kedja och med 1-4 kolatomer och innefattar exempelvis metyl, butyl, t-butyl, etyl, propyl, isopropyl, etc.
Lagalkenylgrupperna är alkenylgrupper med rak eller grenad kedja och med 2-4 kolatomer och innefattar exempelvis vinyl, allyl, krotyl, 1-metylallyl, etc.
Lagalkylgrupperna, som är substituerade med fenyl med' 10 15 20 25 30 35 40 451 069 eller utan làgalkoxisubstituent i fenylkärnan, är sàdana som innefattar en alkylengrupp med rak eller grenad kedja och med 1-4 kolatomer och en fenylgrupp bunden vid alkylengruppen och eventuellt med 1-3 alkoxigrupper med rak eller grenad kedja och med 1-4 kolatomer vid fenylkärnan. Exempel pà sådana lag- alkylgrupper är bensyl, N-fenetyl,,ß-fenetyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, Ä-3,4-dimetoxifenetyl, 4-metoxiben- syl, ß-3,4,5-trimetoxifenetyl, etc.
Làgalkynyloxigrupperna är sådana med 2-4 kolatomer och innefattar etynyloxi, propynyloxi, butynyloxi, 2-metylpropy- nyloxi, etc.
Làgalkoxigrupperna med en làgalkanoylsubstituent är sàdana med 1-4 kolatomer och en alkanoylsubstituent med 2-5 kolatomer. Exempel pà sàdana làgalkoxigrupper är metylkar- bonylmetoxi, 3-me- 2-metylkarbonyletoxi, 2-etylkarbonyletoxi, tylkarbonylpropoxi, 4-metylkarbonylbutoxi, etylkarbonylmetoxi, butylkarbonylmetoxi, 4-butylkarbonylbutoxi, etc.
Làgalkanoylaminogrupperna är alkanoylaminogrupper med rak eller grenad kedja och med 1-4 kolatomer, t.ex. formyl- amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.
Lágalkenyloxigrupperna är alkenyloxigrupper med rak eller grenad kedja och med 2-4 kolatomer, eàsom vinyloxi, allyloxi, krotyloxi, 1-metylallyloxi, etc.
Svraadditionesalterna av karbostyrilderivaten med á formeln (I) är sådana som vanligen är farmakologiskt godtag- bara. Exempel pà anvandbara salter är salter av oorganieka eller organiska syror, sàsom saltsyra, svavelsyra, salpeter- syra, bromvätesyra, oxalsyra, äppelsyra, fumarsyra, citron- syra, vinsyra, etc.
Bland föreningarna med formeln (I) och farmakologiskt godtagbara syraadditionesalter därav, vilka är användbara sàaom aktiva beståndsdelar vid användningen enligt uppfin- ningen,-är speciellt lämpliga sadana som àekàdliggöres av formeln (I) vari R1 och R3 vardera betecknar väte, R3 beteck- nar en grupp QH -OCHZCHCHZNHR4, varvid R4 betecknar lagaikyl, och ko1-ko1b1na- ningen mellan karbostyrilskelettets 3-ställning och 4-atäll- ning är en enkel bindning. Dessa lämpliga föreningar aekàdlig- göres av formeln (1-A): 10 15 20 25 30 35 40 451 069 4 OH I ?CH2CHCH2NHR §çf\fi//^\ï (1_a) \ \N,/“\\ H vari R betecknar lágalkyl.
Andra lämpliga föreningar är sàdana som àskàdliggöres med formeln (I~A), vari kol-kolbindningen mellan karbostyril- skelettets 3-ställning och 4-ställning är en dubbelbindning. I det följande angives typiska exempel pà föreningar med formeln (I), vilka är användbara såsom aktiva beståndsdelar i glaukom- behandlingskompositionerna enligt uppfinningen: 5-(2-hydroxi~3-t-butylamino)-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 5-(2-hydroxi-3-isopropylamino)-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 5-(2-hydroxi-3-etylamino)-propcxi-3,4-dihydrokarbostyril; 5-f2-hydroxi~3-<ß~3,4~dimetoxifenetylamino)]-propoxi-3,4- dihydrokarbostyril; 8-metylkarbonylmetoxi-5-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxifenetyl- amino)]propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 8-hydroxi-5-[2-hydroxi-3-Q5~3,4-dimetoxifenetyletylamino)]- propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 5-<2-hyàréxi-3-bensy1am1n°>-propoxi-3,4-ainydrøkarboatyfiif 5-<2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4-dihydrokarbo- styril; 1-etyl-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4-dihydro- karbostyril; 8-(2-hydroxi-3-isopropylamino)-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; B-<2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-prøpoxi-3,4-dihydrokarbo- styril; 8~[2-hydroxi-3~<ß-3,4~dimetoxifenetylam1no)]-propox1~3,4-d1- hydrokarbostyril; 8-(2-hydroxi-3-t-butylamino)~propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 8-ureido-5-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxifenetylamino)]propoxi- 3,4~dihydrokarbostyril; 8-ureido-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi-3,4-dihydro- karbostyril; 8-propynyloxi~5-[2-hydroxi-3-QQÄB,4-dimetoxifenetylamino)]- propoxi-3,4~dihydrokarbostyril; 10 15 20 25 30 35 40 451 069 8~propynyloxi-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4- dihydrokarbostyril; 8-ureido-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4~dihydro~ karbostyril; 8-propynyloxi-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril; 8-butyn§loxi-5-[2-hydroxi-3-Cßß,4-dimetoxifenetylamino)j¥ propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 8-hydroxi~5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi-3,4~dihydro- karbostyril; 8-hydroxi-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril; 8-metylkarbonylmetoxi-5-(2~hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi~ 3,4-dihydrokarbostyril; 8-metylkarbonylmetoxi-5-(2-hydroxi~3-cyklohexylamino)-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyril; 8-etylkarbonylmetoxi-5-(2-hydroxi-3~isopropylamino)-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyril; 8-(4-butylkarbonylbutoxi)-5-[2-hydroxi-3~q%3,4-dimetoxifen- etylamino)]-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 5-(2-hydroxi-3-cyklooktylaminoJ-propoxi-3,4~dihydrokarbo- styril; 8-metylkarbonylmetoxi-5-[2~hydrox1-3-(4-fenylbutylamino)]- propoxi:3;4~dihydrokarbostyril; _ 8-propynyloxi-5-[2-hydroxi~3-93-3,4,5-trimeLox1fenetylaminoL/- propoxl-3,4~dihydr0karbostyril; 8-ureido-5-(?-hydroxi-3-(4-metoxibensylamino)]-3,4-dihydro- karbostyril; 1-metyl-5-(2-hydroxi-3-t~butylamino)-propoxl-3,4-dihydrokarbo~ styril; 1-butyl~5-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dlmetoxifenetylam1no)]~propoxi- 3,4-dihydrokarbostyril; 1-metyl=8-metylkarbonylmetox1-5-[2-hydroxi~3-(H-3,4-dimetoxi~ fenetylamino)]-propoxi-3,4-dihydrokarbostyrll; 1-metyl-8-hydroxi-5-(2-hydroxi-3-t-butylamlno)-propoxi-3,4-d1~ hydrokarbostyril; 8-acetylamino-5-[2-hydroxi-3-QQ-3,4-dimetoxifenetylaminolf- propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 8-propionylamino-5-(2-hydroxi-3-t-butylaminoT-propoxi-3,4- dihydrokarbostyril; 10 15 20 25 35 451 Ü69 8-allyloxi-5-[2-hydrøxi-3-QQ3,4-dimetoxifenetylamino)7- propoxi-3,4-dihydrokarbostyril; 1~allyl-5-(2-hydroxi~3-t-butylamino)-propoxi-3,4-dihydro- karbostyril; 1-krotyl-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril; 1-al1yl;5-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxifenetylamino)]-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyril; 1~allyl-8-metylkarbonylmetoxi-5-[2-hydroxi-3-q3~3,4-dimetoxi- fenetylamino)]~propoxi-3,4-dihydrckarbostyril; 8-allyloxi-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi-3,4-dihydro- karbostyril; 8-krotyloxi-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)~propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril; 5~(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxikarbostyril; 5-(2-hydroxi-3-isopropylamino)-propoxikarbostyril; 5-(2-hydroxi-3-etylamino)-propoxikarbostyril; 8-metylkarbonylmetoxi-5-[2-hydroxi-3-(ß~3,4-dimetoxifenetyl- amino)]propoxikarbøstyril; 5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxikarbostyril; 5~[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxifenetylamino17-propoxikarbo styril; 1-metyl-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxikarbostyril; 8-hydr0§i¿5-[2~hydroxi-3-QZ-3,4-dimetoxifenetylaminoL]-pro: poxikarbøstyril; 8-ureido-5-[2-hydroxi-3-(H-3,4-dimetoxifenetylamino)]-pro- poxikarbostyril; 8-propynyloxi-5-[2-hydroxi~3-§§8,4-dimetox1fenetylamino)] propoxikarbostyril; 8-hydroxi-5-<2-hydroxi-3-t-butylamino)~propoxikarbostyril; 8-<2-hydroxi-3-cyklohexylamino>-propoxikarbostyril; 8-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxifenetylamino)]-propoxikarbo~ styril;- 8-(2-hydroxi-3~t-butylamino)-propoxikarbostyril_ De lämpligaste av angivna föreningar är 5-(2-hydroxi- -3-t-butylamino)-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril och 5-(2- -hydroxi-3~t-butylamino)-propoxikarbostyril.
Användningen enligt uppfinningen leder till läkemedel, som är lämpliga för administrering, vanligen genom blandning 10 15 20 25 30 35 451 Û69 av ett derivat med formeln (I) eller ett syraadditionssalt därav med ett lämpligt utdrygningsmedel eller spädningsmedel för oftalmiska preparat. Läkemedlet är vanligen anpassat för topisk administrering, sàeom i form av en oftalmisk lösning eller salva.
Ehuru doseringen av det genom användning av föreliggande uppfinning framställda läkemedlet icke är speciellt begränsad, gives det vanligen i en dygnsdos om cirka 0,01 - cirka 5 mg, företrädesvis cirka 0,01 - cirka 1,0 mg, lämpligast cirka 0,01 - cirka 0,5 mg för vuxna, räknat sàsom aktiv beståndsdel i läkemedlet. Lämpligen administreras läkemedlet i tva eller tre delade dygnsdoser. Mängden aktiv beståndsdel, som finnes i läkemedlet, är ehuru varierbar, beroende pà preparatformen, lämpligen dock cirka 0,1 - cirka 70 viktprocent. Mängden är företrädesvis cirka 0,1 ~ cirka 2 viktprocent, speciellt i oftalmiska lösningar.
Det genom användning av föreliggande uppfinning fram- ställda läkemedlet kan beredas pà vanligt sätt under använd- ning av karbostyrilderivatet med formeln (I) eller ett syra- additionssalt darav säsom aktiv beståndsdel genom blandning av den aktiva bestàndsdelen med ett lämpligt utdrygningsmedel och eventuellt beredning av blandningen i önskad form. Läkemedlen steriliseras vidare, när de är beredda i form av oftalmiska salvor eller lösningar. Lämpliga utdrygningsmedel och späd~* ningsmedel väljes för användning alltefter läkemedlens form.
Exempel pä utdryningsmedel, som är användbara för framställ- ning av oftalmiska salvor, är emulgerbara utdrygningsmedel, vattenlösliga utdrygningsmedel och suspenderbara utdrygnings~ medel. Typiska sådana utdrygningsmedel är vit vaselin, renad, vattenfri lanolen, paraffin i vätekeform, etc. Typiska späd- ningsmedel för framställning av oftalmiska lösningar är ste- rilt, destillerat vatten.
Solubiliserande medel, stabiliseringsmedel, buffert~ medel, antioxidanter, konserveringsmedel, etc. kan vidare in~ förlivas i föreliggande läkemedel. Exempel pà solubiliserings- medel, som är användbara för framställning av oftalmiska lös- ningar, är natriumkarboximetylcellulosa, polyoxietylenetrar, sasom polyoxietylenlauryleter och polyoxietylenoleyleter, högre fettsyraestrar av polyetylenglykol, säsom polyetylen- 10 15 20 25 30 35 40 451 Û69 glykolmonolaurat och polyetylenglykolmonooleat, fettsyraest av polyoxietylen, såsom polyoxietylensorbitanmonolaurat och polyoxietylensorbitanmonooleat, etc. Exempel pà värdefulla stabiliseringsmedel är hydroxipropylmetylcellulosa, polyvin alkohol, karboximetylcellulosa, hydroxietylcellulosa, glyce Iaf Yl- Um" a: rol, EDTA, etc. Exempel pà användbara buffertmedel är natri divätefosfat, dinatriumvätefosfat, kaliumvätefosfat, borsyr natriumborat, citronsyra, natriumcitrat, vinsyra, natrium- tartrat, etc. Exempel på användbara antioxidanter är natrium- bisulfit, natriumtiosulfit, askorbinsyra etc. Exempel pà användbara konserveringsmedel är klorbutanol, bensetonium- klorid, bensalkoniumklorid, timerosa cetylpyridiniumklorid, fenetylakohol, metyl-p-hydroxibensoat, propyl-p-hydroxiben- soat, etc.
Läkemedel framställda genom användning av uppfinninge bör företrädesvis göras isotoniska i förhållande till tärar när de är i form av oftalmiska lösningar. För detta ändamàl kan koksalt eller liknande sättas till läkemedlen efter önskan. Det är önskvärt att inställa de oftalmiska lösningarnas pH pà ca 5,5 - cirka 8,5, företrädesvis cirka - cirka 7,5.
De genom användning av föreliggande uppfinning fram- ställda läkemedlen för behandling av glaukom gives till patienterna genom olika metoder alltefter preparatformen.
Oftalmiska lösningar anbringas droppvis pa ögat fràn en lämplig behållare eller sprutas pà ögat fran en páförings- anordning. Oftalmiska salvor anbringas även pä ögat.
Uppfinningen beakrives närmare i följande framställ- ningsexempel och provningar av den medicinska verkan.
Framställninqsexemoel 1 5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi-3,4- 10 mg dihydrokarkbostyrilhydroklorid bensetonäumklorid 0,1 mg natriumklorid 3 mg natriumdivätefosfat 5 mg dinatriumvätefosfat-12 H20 11,6 mg dest. totalt vatten lämplig mä 1 ml Bestàndsdelarna löses i dest. vatten och lösningen filtreras med lämpligt filtrerpapper och steriliseras för beredning av läkemedlet i form av en oftalmisk lösning. l, fl I nqd al; 10 15 20 25 30 35 451 069 Framställningsexempel 2 5(2-hydroxi-3-t-butylaminø)-propoxi- 10 mg karbostyrilhydroklorid bensetoniumklorid 0,1 mg natriumklorid 3 mg natriumdivätefosfat 5 mg dinatrigmvätefosfat'12 H20 11,8 mg dest. vatten lämplig mängd totalt 1 ml Pá samma sätt som i framställningsexempel 1 framställes en oftalmisk lösning för behandling av glaukom fràn angivna beståndsdelar enligt uppfinningen.
Framställningsexemgel 3 8-metylkarbonylmetoxi~5-[2~hydroxi-3- 20 mg (ß-3,4-dimetoxifenetylamino)]-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyriloxalat bensetoniumklorid 0,1 mg natriumklorid 3 mg natriumdivätefosfat 5 mg dinatriumvätefosfat-12 H20 11,8 mg dest, vatten total lämplig mängd 1 ml Pà samma sätt som i framställningsexempel 1 framställes en oftalmisk losning för behandling av glaukom av angivna beståndsdelar enligt uppfinningen.
Framställninqsexemnel 4 5-(2-hydroxi-3-t-butylamino>-propoxi- 10 mg 3,4-dihyddrokarbostyrilhydroklorid 10-procentig lösning av bensalkoniumklorid 1 pl natriumklorid 6,9 mg natriumdivätefosfat 0,4 mg dinatriumvätefosfat-12 H20 1,0 mg dest. vatten lämplig mängd totalt 1 ml Pa samma sätt som i framställningsexempel 1 beredes en oftalmisk lösning för behandlling av glaukom av angivna beståndsdelar enligt uppfinningen. 10 15 20 25 30 35 451 069 10 Framställninqsexemoel 5 5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)propoxi- 20 mg 3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid 10-procentig lösning av bensalkoniumklorid 1 Pl natriumklorid 5,0 mg natriumvätefosfat 0,4 mg dinatriumvätefosfat-12 H20 1,0 mg dest vatten lämplig mängd totalt 1 ml Pà samma sätt som i framställningsexempel 1 beredes en oftalmisk lösning för behandling av glaukom av angivna be- ståndsdelar enligt uppfinningen.
Effektívitetsprovninq 1 Tva droppar av den oftalmieka lösning, som erhållits i framställningsexempel 1, indrypes i ögat hos tre patienter med glaukom. Det intraokulära trycket mätes mellan kl 10 och 11 fcre indrypningen och 1 och 2 dygn efter indrypningen med en tonometer enligt Goldmann. Resultaten visas i tabell 1.
Tabell 1 Patient Patient A ... Indrypning i vänstra ögat, som var pàverkat av sekundär glaukom.
Patient B ... Indrypning i bada ögonen med öppet _ vinkelglaukom.
Patient C ... Indrypning i vänstra ögat med misstankt glaukom och påverkat av konjunktivit och primär grà starr.
Tabell 1 visar att de genom användning av uppfinningen framställda läkemedlen har hbg aktivitet för minskning av intraokulärt tryck och är verksamma för behandling av glaukom. 10 15 20 25 30 35 451 069 11 En observation av ögat hos patienten efter provningen visar icke nagon abnormalitet pà grund av provningen.
Effektivitetsprovninq 2 Tvà droppar av den enligt framställningsexempel 2 er- hållna oftalmiska lösningen indrypes i ögat hos tre patienter med glaukom. Pà samma sätt som vid effektivitetsprovning 1 mätee det intraokulära trycket före indrypning och 1, 4 och 24 h efter indrypningen. Tabell 2 visar resultaten.
Tabell 2 Patient D Indrypning i bada ögonen, som var påverkade av enkelt glaukom.
Patient E Indrypning i vänstra ögat, som var pàverkat av sekundärt glaukom.
Patient F Indrypning i vänstra ögat, som var " påverkat av enkelt glaukom.
Av tabell 2 framgàr liksom av tabell 1 även att det genom användning av föreliggande uppfinning framställda läke- medlet för behandling av glaukom åstadkommer en utomordentlig terapeutisk effekt.
En observation av ögonen hos patienter efter provningen visar icke nagon abnormalitet pà grund av indrypningen av föreningen.
Eflfektivitetsprovning 3 Metod Hankaniner av stammen New Zeland Albino vägande 1,8-2,5 kg anvandes easom försöksdjur. Det intraokulära trycket mätes med en penumatiak tonometer enligt Alcon utan lokalanestesi, medan djuret hàlles i en cylindrisk kaninhàllare. 10 15 20 25 30 35 451 069 12 Föreningen, som provas, löses i en fysiologisk lösning av NaCl till en koncentration av 1% (vikt/vol) och den erhåll- na lösningen inställee pa pH 6,5-7,0 med en 0,01N, vattenhal- tig natriumhydroxidlösning. Lösningen indrypes i ett av ögonen pá djuren i en noggrant avpassad mängd av 100 Pl med en mikro- spruta efter mätning av ögats intraokulära tryck. Ögonlocket hàlles stängt under 1 min efter indrypningen för förhindrande av lösningens avlägsnande.
Den provade föreningens effektivitet bestämmas genom mötning av det intraokulära trycket 30 min och 1 h efter indrypningen och jämförelse av mätningarna med trycket, som mätta före indrypningen. En mängd om 100 Fl fysiologisk salt- lösning, som icke innehàll någon provningeförening, provas pà linande sätt pà en kontrollgrupp.
Tabell 3 visar resultaten.
Föreningar för provning Förening A: 5-(2~hydroxi-3-t-butylamino)-propoxi- 3,4~dihydrokarbostyrilhydroklorid Förening B: 5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-proposi- karbostyrilhydroklorid Förening C: 8-metylkarbonylmetyl-5-[2-(hydroxi-3- (ß-3,4-dimetoxifenetylamino)J-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyriloxalat Förening D; s-hydfoxi-s-fz-nydwxi-a-qg-s,4-dimetoxi* fenetylamino)]-propoxi~3,4-dihydrokarbo~ styrilhydroklorid Förening E: 5-(2-hydroxi~3-etylamino)-propoxi-3,4-di hydrokarbostyrilmaleat Förening F: 5-(2-hydroxi~3-bensylamino)-propoxi-3,4 dihydrokarbostyrilhydroklorid Förening G: 5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino)-propoxi 3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid Förening H: 1-etyl-5-(2-hydroxi-3-cyklohexylamino>- propoxi-3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid Förening I: 8-(2-hydroxi-3-isopropylamino)-propoxi- 3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid Förening J: 8-ureido-5-[2-hydroxi-3-(ß-3,4-dimetoxi- fenetylamino)]-pr0poxi~3,4-dihydrokarbo- styrilhydroklorid* I) fâ; nu 10 Förening K: Förening L: Förening M: Förening N: 451 069 13 B-propynyloxi~5-[2~hydroxi-3-(Å-3,4~di metoxifenetylamino)]-propoxi-3,4~dihydro- karbostyriloxalat 8-acetylamino-5-[2-hydroxi-3-99-3,4-di- metoxifenetylamino)]-propoxi-3,4-dihydro- karbostyrilhydroklorid 8-allyloxi-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)' propoxi-3,4-dihydrokarbostyrílhydroklorid 1-allyl-5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)-pro- poxi-3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid. 451 069 14 Tabell 3 ' Provad Djur ' ' " ' 'Intraokulärt tryck (mm Hg) förening nr Före in- _ 30 min efter 1 h efter in-' , . ' . drypníng ' . índrypning . drypning 1 , 23 20 20 2 22 , 17 18 3 18 16 15 , A 4 19 16 16 5 20 17 18 Medelvär- 20,4 17,2 17,4 _ de . . . 1 _ 18 16 16 B 2 ' 18 18 17 biedelvär- 18,0 17,0 16,5 de 1 20 ' 18 17 C Z 21 16 18 ruedelvär- 20,5 17,0 17,0 de _ 1 18 I 17 13 D 2 18 17 15 nedelvär- 18,0 17,0 14,0 de 1 20 19 18 E 2 18 17 16 Medelvär- de 19,0 10,0 17,0 _ 1 20 19 19 F 2 19 18 18 Medelväï* 19,5 18,5 18,5 de 451 069 15 Tabell 3 (forts.) Provad Djur Intraokulärt tryck (mm Hg) förening nr Före in- '30 min efter 1-h efter in- drypning Å ¿¿indrypníng ' drypning 1 17 16 16 G 2 19 17 ' 17 Medel- 18,0 = 15,5 16,5 värde > - - - 1 18 _16 16 H 2 18 15 15 Medel- 18,0 15,5 " 15,5 värde 1 18 17 16 I 2 19 16 17 Medel- 18,5 16,5 16,5 värde 1 20 17 16 I Z 19 18 18 1112051- 19,5 17,5 17,0 värde , ,1 20 19 18 _ K 2 19 18 18 Medel- 19,5 15,5 1s,0 värde 1 20 18 17 L 2 _ 19 18 18 ïfššâå' 19,5 13,0 17,5 1 20 19 18 FI 2 21 19 18 - 'Vïqel- 20,5 19,0 13,0 vuide 1 19 18 17 N 2 18 17 16 Medel- värde 15,5 17,5 16,5 10 15 20 25 30 35 451 069 16 Tabell 3 (šorts.)' provad Djur ' Intraokulärt tryck (mm Eg) förening nr Pörein- 30 min efter 1 h efter drypníng índrxpning índrypníng Fysiolo- 1 21 ^ 21 21 gisk salclös- 2 17 17 18 “ing m d 1- 19 19 19,5 (kontroll) Vârâe _ = 7 Tabell 3 visar att de aktiva föreningar, som prövades (föreningarna A-N), ger ungefär liknande minskningsverkningar pa det intraokulära trycket hos normala kaniner. Dessa resul- tat samt föregaende provningsresultat visat att föreliggande föreningar ar hoggradigt verksamma för botande av glaukom.
Provning av akut tgxicitet Aktiva föreningar, som är användbara för framställning av ett lakemedel för behandling av glaukom enligt föreliggande uppfinning, administreras intravenöst pà möss för provning av föreningarnas akuta toxicitet. Tabell 4 visar de bestämda LD50-värdena.
Tábeil 4 " Prov nr Förening LD50 (mg/kg) 1 A 54,4 2 B 44,6 3 C 1260* 4 I 81,6 5 J 143 x Bestämt genom oral administrering av förening C på hanràttor Andra aktiva föreningar enligt föreliggande uppfinning provades även pà akut toxicitet pà samma sätt som angivits, dvs. genom intravenös administrering av dem pà möss. De be- stämda-LD50-värdena är alla icke lägre än ca 40 mg/kg.
W- »a
Claims (2)
1. Användning av ett karbostyrilderivat eller ett farma- kologiekt godtagbart syraadditionssalt därav för framställning av ett läkemedel i form av en oftalmisk lösning eller salva för behandling av glaukom, varvid karbostyrilderivatet har formeln (I): (I) vari R1 betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkenyl med 2-4 kolatomer, R2 betecknar väte eller en grupp QH -OCHZCHCHZNHR4, varvid R4 betecknar alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-8 kolatomer eller alkyl med 1-4 kolatomer substituerad med fenyl med eller utan (C¿-C4)-alkox1substi- tuent vid fenylkärnan, R3 betecknar en grupp ?H -OCHZCHCHZNHR4, varvid R4 her engiven betydelse, när R2 betecknar väte, eller R3 betecknar väte, bydroxi, ureido, alkynyldxi med 2-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer och med en (C2-C5)-alkanoylsubstituent, alkanoylamino med 1-4 kol- atomer eller alkenyloxi med 2-4 kolatomer, när R2 betecknar OH -OCH2åHCH2NHR4, varvid R4 har angiven betydelse, och vari kol-kolbidningen mellan karbostyrilskelettets 3-ställning och 4~ställn1ng är en enkelbindning eller en dubbelbindning.
2. Användning enligt krav 1, varvid karbostyrilderivatet är valt bland 5-(2-hydroxi-3-t-butylamino)~propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril och farmakologiskt godtagbara syraadditions- salter därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54010108A JPS5951927B2 (ja) | 1979-01-30 | 1979-01-30 | 緑内障治療剤 |
| JP54070361A JPS5951928B2 (ja) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | 緑内障治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8000245L SE8000245L (sv) | 1980-07-31 |
| SE451069B true SE451069B (sv) | 1987-08-31 |
Family
ID=26345304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8000245A SE451069B (sv) | 1979-01-30 | 1980-01-11 | Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309432A (sv) |
| AT (1) | AT371340B (sv) |
| AU (1) | AU518814B2 (sv) |
| CA (1) | CA1139669A (sv) |
| CH (1) | CH646057A5 (sv) |
| DE (1) | DE3001011C2 (sv) |
| DK (1) | DK11580A (sv) |
| ES (1) | ES487642A0 (sv) |
| FI (1) | FI800089A (sv) |
| FR (1) | FR2447721A1 (sv) |
| GB (1) | GB2042338B (sv) |
| IT (1) | IT1141662B (sv) |
| NL (1) | NL191575C (sv) |
| NO (1) | NO800059L (sv) |
| SE (1) | SE451069B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0056420A1 (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-28 | Schering Corporation | Ophthalmic gel |
| FR2539413A1 (fr) * | 1983-01-17 | 1984-07-20 | Pos Lab | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
| US5198448A (en) * | 1988-08-10 | 1993-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| US5053514A (en) * | 1988-08-10 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| DE69019774T2 (de) * | 1989-03-28 | 1995-11-09 | Nisshin Flour Milling Co | Isochinolin-Derivate zur Behandlung des Glaukoms oder der okulären Hypertonie. |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5776482A (en) * | 1996-03-29 | 1998-07-07 | University Of Iowa Research Foundation | Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment |
| MY116782A (en) | 1997-12-22 | 2004-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Water-soluble eye drop |
| CA2671747C (en) * | 2006-12-06 | 2016-03-15 | U.S. Borax Inc. | Animal feed compositions |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS48103590A (sv) * | 1972-04-13 | 1973-12-25 | ||
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
| JPS5239035B2 (sv) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
| US3975391A (en) * | 1973-12-26 | 1976-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| AU467612B2 (en) * | 1973-07-31 | 1975-12-04 | Novel organophosphorous pesticide | |
| JPS5082218A (sv) * | 1973-11-10 | 1975-07-03 | ||
| US3994901A (en) * | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| CH619453A5 (sv) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| DE2719562C2 (de) * | 1976-05-08 | 1986-05-07 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo | 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| JPS552631A (en) * | 1978-06-19 | 1980-01-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivative |
| JPS5513241A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Remedy for glaucoma |
-
1979
- 1979-12-28 AU AU54265/79A patent/AU518814B2/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-02 US US06/109,057 patent/US4309432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-07 GB GB8000411A patent/GB2042338B/en not_active Expired
- 1980-01-09 IT IT05106/80A patent/IT1141662B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-01-10 DK DK11580A patent/DK11580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-11 AT AT0014480A patent/AT371340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 FR FR8000552A patent/FR2447721A1/fr active Granted
- 1980-01-11 CA CA000343491A patent/CA1139669A/en not_active Expired
- 1980-01-11 NO NO800059A patent/NO800059L/no unknown
- 1980-01-11 FI FI800089A patent/FI800089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-11 ES ES487642A patent/ES487642A0/es active Granted
- 1980-01-11 SE SE8000245A patent/SE451069B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 CH CH22080A patent/CH646057A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-12 DE DE3001011A patent/DE3001011C2/de not_active Expired
- 1980-01-14 NL NL8000211A patent/NL191575C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11580A (da) | 1980-07-31 |
| ES8100268A1 (es) | 1980-11-01 |
| US4309432A (en) | 1982-01-05 |
| DE3001011C2 (de) | 1986-02-06 |
| NL191575C (nl) | 1995-10-03 |
| NL8000211A (nl) | 1980-08-01 |
| IT8005106A0 (it) | 1980-01-09 |
| FR2447721A1 (fr) | 1980-08-29 |
| SE8000245L (sv) | 1980-07-31 |
| IT1141662B (it) | 1986-10-08 |
| GB2042338A (en) | 1980-09-24 |
| DE3001011A1 (de) | 1980-08-28 |
| AT371340B (de) | 1983-06-27 |
| ATA14480A (de) | 1982-11-15 |
| GB2042338B (en) | 1983-11-30 |
| AU5426579A (en) | 1980-08-07 |
| ES487642A0 (es) | 1980-11-01 |
| FI800089A (fi) | 1980-07-31 |
| CA1139669A (en) | 1983-01-18 |
| AU518814B2 (en) | 1981-10-22 |
| CH646057A5 (de) | 1984-11-15 |
| FR2447721B1 (sv) | 1983-03-11 |
| NL191575B (nl) | 1995-06-01 |
| NO800059L (no) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5061714A (en) | Isoquinoline composition for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US4910225A (en) | Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease | |
| EP0235544B1 (en) | Ocular antihypertensive composition for topical use | |
| CA2029657C (en) | Compositions and their use in lowering intraocular pressure | |
| SE451069B (sv) | Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom | |
| EP2114398B1 (en) | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of ocular hypertension | |
| US4861783A (en) | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases | |
| EP0633025A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one for the treatment of ophthalmological diseases | |
| RU2027435C1 (ru) | Вещество, снижающее внутриглазное давление | |
| AU668024B2 (en) | Agent for prophylaxis or treatment of cataract | |
| KR980008226A (ko) | 시각기능장애의 예방 및 치료제 | |
| EP0140789B1 (en) | Use of peripherally selective dopamine antagonists for the preparation of a medicament for the topical treatment of ocular hypertension | |
| US4322425A (en) | Compositions for treating glaucoma | |
| SE451070B (sv) | Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom | |
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| EP0728480A1 (en) | Use of ifenprodil for treatment of elevated intraocular pressure | |
| EP0277814B1 (en) | Anti-glaucoma use of trifluoromethanesulfonamide | |
| CA2644810A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agents for allergic ophthalmic diseases or allergic nasal diseases, comprising tricyclic triazolobenzazepine derivative | |
| US5252583A (en) | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US5428030A (en) | Method of reducing elevated intraocular pressure | |
| JPS6232171B2 (sv) | ||
| US4826812A (en) | Antiglaucoma agent | |
| JPS5951928B2 (ja) | 緑内障治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8000245-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8000245-4 Format of ref document f/p: F |