DE69028877T2

DE69028877T2 - Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Medikamenten gegen Augenleiden

Info

Publication number: DE69028877T2
Application number: DE69028877T
Authority: DE
Inventors: Luciano Manara
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1990-06-12
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2010-06-13
Also published as: JP2844109B2; EP0403360B1; DE69028877D1; JPH0331212A; EP0403360A2; US5236951A; ATE144139T1; DK0403360T3; EP0403360A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung verschiedener Phenylethanolamin-Analoga und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und des Glaukoms, bestimmt sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen für die gleichen Indikationen.
Das Glaukom ist eine Augenerkrankung, die neben weiteren Symptomen durch eine langsame oder schnelle Erhöhung des Augeninnendrucks gekennzeichnet ist. Das Glaukom führt zur Zerstörung der Fasern des Sehnervs und kann zum Verlust der Sehkraft führen.
Eine der hauptsächlichen Behandlungen des Glaukoms besteht darin, den Augeninnendruck zu vermindern. Die gegenwärtig bekannten Medikamente zur Behandlung des Glaukoms sind mit Schwierigkeiten bei der Anwendung verbunden. So weist beispielsweise das Pilocarpin lokale Nebenwirkungen auf, wogegen Wirkstoffe wie Epinephrin oder der adrenergische Beta-Blocker Timolol bei verschiedenen Patienten nur mit Schwierigkeiten angewendet werden können, die an kardiovaskulären Krankheiten leiden oder die allgemeinen kardiovaskulären Wirkungen dieser Arzneimittel nicht vertragen.
Die europäischen Patentanmeldungen, die unter den Nummern 6735, 7204, 21636, 23385, 25331, 28105, 40000, 40915, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 89154, 91749, 95827, 99707, 101069, 140359, 146392, 164700, 170121, 170135, 171519 veröffentlicht wurden, das belgische Patent 900.983, die Patentanmeldung UK 2133986, die australische Patentanmeldung, die unter der Nummer 84/31944 veröffentlicht wurde, die internationale Patentanmeldung, die unter der Nummer WO 84/00956 veröffentlicht wurde und das Patent US 4 391 826 beschreiben Phenylethanolamine, die ggfs. modifiziert wurden, so daß sie Ether, Ester oder cyclische Derivate bilden, und Wirksamkeit gegen Hyperglykämie und/oder Fettleibigkeit aufweisen.
Die europäische Patentanmeldung 255415 gibt an, daß Phenylethanolamine, ihre Derivate oder Analoga, die in den vorgenannten Patenten beschrieben sind, sowie ihre Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, die auf die glatte Darmmuskulatur wirken und zur Behandlung von mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur verbundenen Beschwerden bestimmt sind, ohne wesentliche kardiale oder respiratorische Nebenwirkungen hervorzurufen, mit der Maßgabe, daß diese Produkte keine Hydroxygruppen am Phenylring des Phenylethanolamins enthalten.
Die europäischen Patentanmeldungen, die unter den Nummern 211721, 303545 und 303546 veröffentlicht wurden, und die europäische Patentanmeldung Nr. 90 400 405.8 beschreiben Phenylethanolamine, die durch eine an die Aminogruppe gebundene Tetrahydronaphthalingruppe gekennzeichnet sind und eine Wirksamkeit gegen Fettleibigkeit sowie eine modulierende Wirkung auf die Darmmotorik aufweisen.
Es wurde nun festgestellt, daß die in den oben genannten Patentanmeldungen beschriebenen Phenylethanolamin-Analoga zur Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere von erhöhtem Augeninnendruck und des Glaukoms, eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher nach einem ihrer Aspekte die Verwendung von Phenylethanolamin-Analoga oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Augenerkrankungen und insbesondere zur Kontrolle des Augeninnendrucks und zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukomen bestimmt sind, wobei das Phenylethanolamin-Analogon die Formel
A- CH&sub2;- -T (I)
aufweist, worin bedeuten:
- A eine Benzofuran-2-yl-Gruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen oder einer niederen Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sind,
- X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe,
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;-, wobei A' identisch mit A ist, aber nicht Benzofuran-2- yl bedeutet,
oder
- X und Y zusammen eine Methylengruppe, die ggf. mit einer niederen Carbalkoxygruppe substituiert ist, eine Ethylengruppe, die ggf. mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist, oder eine 1,3-Propylengruppe,
- T eine Gruppe der Formel II
worin bedeuten:
. n 1, 2 oder 3;
. Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe;
. W eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom;
. R'
Wasserstoff;
eine niedere Alkylgruppe;
eine funktionelle Gruppe, die unter folgenden Gruppen ausgewählt ist: Hydroxy; niederem Alkoxy; niederem Alkenyloxy; niederem Alkinyloxy; Cycloalkyloxy; Cycloalkylalkoxy mit niederer Alkylgruppe; Benzyloxy; Phenoxy; Mercapto; niederem Alkylthio; niederem Alkenylthio; niederem Alkinylthio; Cycloalkylthio; Cycloalkylalkylthio mit niederer Alkylgruppe; Benzylthio; Phenylthio; niederem Alkylsulfinyl; niederem Alkenylsulfinyl; niederem Alkinylsulfinyl; Cycloalkylsulfinyl; Cycloalkylalkylsulfinyl mit niederer Alkylgruppe; Benzylsulfinyl, Phenylsulfinyl; niederem Alkylsulfonyl; niederem Alkenylsulfonyl; niederem Alkinylsulfonyl; Cycloalkylsulfonyl; Cycloalkylalkylsulfonyl mit niederer Alkylgruppe; Benzylsulfonyl; Phenylsulfonyl; Cyano; Nitro; Amino, das unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sind und unter niederem Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit niederer Alkylgruppe, Benzyl und Phenyl ausgewählt sind; Carboxy; niederem Carbalkoxy; niederem Alkenyloxycarbonyl; niederem Alkinyloxycarbonyl; Cycloalkyloxycarbonyl; Cycloalkylalkoxycarbonyl mit niederer Alkylgruppe; Benzyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl oder Carbamoyl, das unsubstituiert oder an der Aminogruppe mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sind und unter niederem Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit niederer Alkylgruppe, Benzyl und Phenyl ausgewählt sind;
eine Gruppe R, die ausgewählt ist unter: niederen Alkylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, niederen Alkenylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, niederen Alkinylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenylalkyl-Gruppen mit niederen Alkylgruppen, die an der Phenylgruppe mit niederem Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenylalkenyl-Gruppen mit niederen Alkylgruppen, die an der Phenylgruppe mit niederem Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenylalkinyl-Gruppen mit niederen Alkylgruppen, die an der Phenylgruppe mit niederem Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Benzylgruppen, die an der Phenylgruppe mit niederem Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, oder Phenylgruppen, die unsubstituiert oder mit niederem Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, wobei die funktionelle Gruppe die oben definierte Bedeutung aufweist;
eine Gruppe O-R, S-R, SO-R oder SO&sub2;R, wobei R wie oben definiert ist;
eine Gruppe NRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung von R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist;
eine Gruppe COOR oder eine Gruppe CO-SR, wobei R wie oben definiert ist;
eine Gruppe CONRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist;
oder
eine Gruppe SO&sub2;NRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist,
und
. R"
Wasserstoff;
Halogen;
eine niedere Alkylgruppe;
eine der oben definierten funktionellen Gruppen;
eine Gruppe O-R, wobei R die oben definierte Bedeutung aufweist;
eine Gruppe COOR, wobei R die oben definierte Bedeutung aufweist;
eine Gruppe CONRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist,
- oder T ferner, wenn A eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, und X und Y Wasserstoff bedeuten, eine Gruppe der Formel III
worin
R"' Wasserstoff, eine ggf. mit einer Carboxy- oder niederen Carbalkoxygruppe substituierte Methylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die mit einer Carboxy- oder einer niederen Carbalkoxygruppe substituiert ist, bedeutet.
Die Ausdrücke "niederes Alkyl", "niederes Alkenyl" und "niederes Alkinyl", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen einwertige Gruppen, die von gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen abgeleitet sind oder eine Doppel- oder eine Dreifachbindung enthalten und bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, terl.-Butyl, Allyl, Crotyl und Propargyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet die einwertige Gruppe eines alicyclischen Kohlenwasserstoffs mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt werden.
Die Ausdrücke "niederes Alkoxy", "niederes Alkenyloxy", "niederes Alkinyloxy", "Cycloalkyloxy" und die entsprechenden Schwefelderivate bezeichnen, wie sie hier verwendet werden, eine Hydroxygruppe oder Thiol, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkenylgruppe, einer niederen Alkinylgruppe oder einer Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, verethert sind.
Der Ausdruck "niederes Carbalkoxy" bezeichnet einen niederen Alkylester der Carboxygruppe, wobei der Ausdruck "niederes Alkyl" die oben definierte Bedeutung aufweist; die Ausdrücke "Carbalkoxy", "Carbomethoxy" und "Carboethoxy" werden hier insbesondere als Synonyme der Ausdrücke Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl verwendet.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet die mit einem oben definierten niederen Alkyl substituierte Carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier geläufigen Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom und Tod, wobei Fluor und ganz besonders Chlor bevorzugt werden.
Die Verbindungen der oben genannten Formel I können in optisch inaktiver Form oder in optisch aktiver Form als Enantiomere, Diastereomere und deren Gemische vorliegen. Alle diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Oxalat, das Maleat, das Fumarat und das Naphthalin-2-sulfonat, werden durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Alkohol wie Isopropanol gelöst ist, mit der gewählten Säure in dem gleichen Lösungsmittel erhalten.
Wenn die Verbindung der Formel I eine freie Carboxygruppe aufweist, können aufgrund ihres amphoteren Charakters Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen hergestellt werden. Die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen sind vorzugsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, aber auch Salze mit organischen Basen, wie das Salz mit Trometamol, sind geeignet.
Verbindungen der oben genannten Formel I, worin A eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, X und Y Wasserstoff und T eine Gruppe der Formel III bedeuten, worin R"' die oben definierte Bedeutung aufweist, sind besonders bevorzugt.
Noch bevorzugter sind Verbindungen der Formel I, worin A eine 3-Chlorphenylgruppe, X und Y Wasserstoff und T eine Gruppe der Formel III bedeuten, wobei R"' Wasserstoff oder Carbomethoxymethyl, Carboethoxymethyl, Carbomethoxybutyl, Carboethoxybutyl, 2-Carbomethoxy-2-propyl oder 2-Carboethoxy-2-propyl bedeuten.
Besonders vorteilhafte Wirkstoffe sind:
-2-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-amino]-1-(3- chlorphenyl)-ethanol ("Verbindung A") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 211721);
-N-[(25)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2- (3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung B") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303545);
-N-[(2R-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2- (3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung C") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303 545);
-N-[(25)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2- (3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung D") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303545);
-N-[(2R)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(25)-2- (3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung E") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303545);
-N[(2R)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth- 2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung F") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303546);
-N-[(2S)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth- 2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung G") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EF 303546);
-N-[(2S)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth- 2-yl]-(2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung H") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303546);
-N-[(2R)-7-Methoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung I") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (EP 303546);
-N-[7-(Ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung J") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (europäische Patentanmeldung Nr. 90 400 405.8);
-N-[7-(2-Ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin ("Verbindung K") und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (europäische Patentanmeldung Nr. 90 400 405.8).
Ferner sind auch Verbindungen der oben genannten Formel I bevorzugt, worin bedeuten:
- A Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;
- X Wasserstoff;
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;-, wobei A' identisch mit A ist und Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl bedeutet; und
- T eine Gruppe der Formel II, worin bedeuten:
. n 1 oder 2;
. R'
eine funktionelle Gruppe, die unter Hydroxy, niederem Carbalkoxy, Carboxy und Carbamoyl ausgewählt ist, oder
eine Gruppe O-R, wobei R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe bedeutet, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert ist, die unter niederem Carbalkoxy und Carboxy ausgewählt ist;
. R" Wasserstoff;
. W eine Einfachbindung und
. Z eine niedere Alkylgruppe, insbesondere Methyl.
Noch bevorzugter für die Verwendung nach der vorliegenden Erfindung sind Phenylethanolamine, die durch die oben genannte Formel I dargestellt werden, worin bedeuten:
- A Phenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;
- X Wasserstoff;
- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;-, wobei A' mit A identisch ist und Phenyl bedeutet; und
- T eine Gruppe der Formel II, worin bedeuten:
. n 1 oder 2;
. R' Hydroxy, Carbomethoxy, Carbethoxy, Carboxy, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Carbomethoxymethoxy oder Carboethoxymethoxy;
. R" Wasserstoff;
. W eine Einfachbindung und
. Z Methyl.
Unter diesen Verbindungen sind besonders vorteilhafte Wirkstoffe:
-N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- phenylethylamin, im nachfolgenden als "Verbindung L" bezeichnet, beschrieben in Beispiel 21 des europäischen Patents 6735, in Form des Gemisches der Diastereomeren mit dem niedrigsten Schmelzpunkt, hergestellt wie in der "Beschreibung 15" des europäischen Patents 21636 beschrieben, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das neutrale Fumarat;
-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-phenylethylamin, im nachfolgenden als "Verbindung M" bezeichnet, hergestellt durch Verseifung der Verbindung L, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze;
-(R,S)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin, im folgenden als "Verbindung N" bezeichnet, in Beispiel 10 des Patents US 4 391 826 beschrieben, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
-(R,S)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylamin, im folgenden als "Verbindung O" bezeichnet, in Beispiel 15 des Patents US 4 391 826 beschrieben, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
-p-[(R)-3-[Bis[(R)-β-hydroxyphenethyl]amino]-butyl]-benzamid, im folgenden als "Verbindung P" bezeichnet, beschrieben in Beispiel 12 der europäischen Patentanmeldung 101069, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Maleat und das Fumarat;
-p-[(S)-3-[Bis[(R)-β-hydroxyphenethyl]amino]-butyl]-benzamid, (im folgenden als "Verbindung Q" bezeichnet, in Beispiel 8 der europäischen Patentanmeldung 101069 beschrieben; und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze;
-(RR,SS)-N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylamin, im folgenden als "Verbindung R" bezeichnet, in Beispiel 19 des europäischen Patents 40915 beschrieben, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid;
-(RR,SS)-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl] -2-hydroxy- 2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylamin, im folgenden als "Verbindung S" bezeichnet, hergestellt durch Verseifung der Verbindung R; und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze;
-N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethylamin] im folgenden als "Verbindung T" bezeichnet, in Beispiel 6 des europäischen Patents 23385 beschrieben, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrobromid in seiner Form (RR,SS) ("Beschreibung 21" des europäischen Patents 70133);
-N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- (3-chlorphenyl)-ethylamin, im folgenden als "Verbindung U" bezeichnet, durch Verseifung der Verbindung T hergestellt, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die Verbindung der oben genannten Formel I können hergestellt werden, wie in den europäischen Patentanmeldungen mit den Nummern 6735, 7204, 21636, 23385, 25331, 28105, 40000, 40915, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 89154, 91749, 95827, 99707, 101069, 140359, 146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 211721, 255415, 262785, 303545 und 303546, in dem belgischen Patent 900.983, in der englischen Patentanmeldung 2133986, in der australischen Patentanmeldung 84/31944, in der internationalen Patentanmeldung WO 84/00956, in dem amerikanischen Patent US 4 391 826 und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 90 400 405.8 beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind wenig toxisch. Ihre akute Toxizität liegt weit unter der Dosis, die für die therapeutische Behandlung vorgesehen ist. Sie werden nach Verabreichung am Auge lokal gut vertragen.
Bestimmte Verbindungen der Formel I wurden insbesondere als potentielle therapeutische Mittel in der Behandlung der Fettleibigkeit (Nature 309 (1984) 163-165) angegeben, und eine dieser Verbindungen wurde klinisch getestet (Int. J. Obesity 9 (1985) 230; ibid. 9 (1985) 231).
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner nach einem weiteren ihrer Aspekte ein Verfahren zur Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere zur Kontrolle des Augeninnendrucks und zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und des Glaukoms bei Säugern einschließlich des Menschen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß den Säugern eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verabreicht wird.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Phenylethanolamin-Analogons der Formel I oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit einem weiteren für die Behandlung des Glaukoms indizierten Wirkstoffs. Der in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendete Wirkstoff kann ein entzündungshemmendes Mittel und insbesondere ein steroides oder corticosteroides entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung des Glaukoms sein, dessen Nebenwirkung die Erhöhung des Augeninnendrucks ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Phenylethanolamin-Analogon der Formel I oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält und zur Behandlung der Erhöhung des Augeninnendrucks als Folge einer Behandlung mit steroiden entzündungshemmenden Mitteln ist.
Die nach der vorliegenden Erfindung verwendeten Phenylethanolamin-Analoga werden vorzugsweise in ophthalmischen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur topischen Anwendung am Auge, wie als Lösungen, Suspensionen oder Salben, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Formulierungen können 0,00001 bis 1 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung und insbesondere 0,0001 bis 0,2 % enthalten. Jede Dosiereinheit (Tropfen) enthält eine Menge an Phenylethanolamin im Bereich von 10 ng bis 1 mg und bevorzugt im Bereich von 100 ng bis 0,2 mg.
Die Verabreichung der Formulierungen kann durch Anwendung von 1 bis 2 Tropfen am Auge 1 bis 3mal täglich durchgeführt werden, um eine Tagesdosis von 10 ng bis 1 mg und vorzugsweise von 100 ng bis 0,2 mg des Wirkstoffs zu gewährleisten.
Der Ausdruck "Kontrolle des erhöhten Augeninnendrucks", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet die Regulierung, Verminderung und Modulierung des erhöhten Augeninnendrucks, der das erste Symptom darstellt, anhand dessen ein Glaukom diagnostiziert werden kann. Der Ausdruck bedeutet ferner, daß die durch Verwendung eines Phenylethanolamin-Analogons der Formel I oder eines seiner Salze nach der Erfindung erhaltene Verminderung des Augeninnendrucks über eine ausreichende Zeitdauer aufrechterhalten wird, beispielsweise zwischen der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden Dosen.
Die Wirkung der Senkung des Augeninnendrucks durch eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann am Tier, beispielsweise am Kaninchen, in einem Test bestimmt werden, der die orale Verabreichung von großen Mengen Wasser, wie beispielsweise in Arch. Ophthal. 82 (1969) 381- 384 oder in J. Ocul. Pharmacol. 1(2) (1985) 161-168 beschrieben ist, oder die intravenöse schnelle Injektion einer Glucoselösung vorsieht, wie dies beispielsweise in Boll. Ocul. 58(7-8) (1979) 359-366 beschrieben ist.
Um geeignete Formulierungen herzustellen, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Vehikel vermischt werden, das entweder für eine topische ophthalmische Verabreichung oder eine allgemeine Verabreichung geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Vehikel für eine ophthalmische Verabreichung sind Wasser, Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, pflanzliche Öle oder Mineralöle, die 0,5 bis 5 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und weitere in Wasser lösliche, nichttoxische und für eine ophthalmische Anwendung geeignete Polymere enthalten, beispielsweise Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Alkalimetallderivate von Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylate, wie die Salze der Polyacrylsäuren, Ethylacrylate, Polyacrylamide, natürliche Produkte, wie Gelatine, Alginate, Pektine, Tragant, Karaya, Carragen, Agar, Gummi arabicum, Stärkederivate, wie Stärkeacetat, Hydroxyethylstärkeether, Hydroxypropylstärke, sowie weitere synthetische Derivate, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethylether, Polyethylenoxid, neutrales Carbopol oder Xanthan oder Gemische dieser Polymere. Die pharmazeutische Präparation kann ferner nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel, Texturmittel und weitere Mittel, wie beispielsweise die Polyethylenglykole 200, 300, 400, 600, Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000, 10000, antibakterielle Stoffe, wie quaternäre Ammoniumsalze, Salze von Phenylquecksilberverbindungen, die für ihre in der Kälte sterilisierenden Eigenschaften bekannt sind, ohne daß sie aggressiv sind, Thimerosal, Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, Puffer, wie Alkalichloride, Borat-, Acetat- oder Gluconatpuffer, Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol oder ähnliche Mittel oder weitere Mittel, die üblicherweise verwendet werden, wie Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyethylensorbitanmonopalmitat, ein Alkalimetallsalz von Dioctylsulfosuccinat, Monothioglycerin, Ethylendiamintetraessigsäure u. dgl. .
Ferner können ophthalmisch akzeptable Grundstoffe verwendet werden, wie beispielsweise Phosphatpuffer, isotonische Borsäure, isotonische Alkalichloridlösung oder Tromethamin.
Die pharmazeutische Präparation kann ferner als Suspension vorliegen, in der die löslichen Teilchen in Wasser lösliche oder unlösliche Polymere sind. Eine solche Suspension kann Mikroteilchen enthalten, wie Mikropartikel oder Nanopartikel.
Die nach der vorliegenden Erfindung verwendeten Phenylethanolamin-Analoga können ferner in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine enterale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden; diese Zusammensetzungen und Dosierungen sind in den Druckschriften EP 211721, EP 255415 und in der europäischen Patentanmeldung 90 400 405.8 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Zusätze weitere therapeutische Wirkstoffe enthalten. So können Antibiotika, Anästhetika oder weitere Mittel vorliegen, die den Augeninnendruck senken.

Beispiel 1

Ophthalmische Lösung:
Verbindung G (als Hydrochlond) 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5, 0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 2

Ophthalmische Lösung:
Verbindung F (als Hydrochlorid) 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 3

Ophthalmische Lösung:
Verbindung K (als Hydrochlond) 1,0 mg
Betamethason-Natriumphosphat 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 4

Ophthalmische Lösung:
Verbindung L (als neutrales Fumarat) 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 5

Ophthalmische Lösung:
Verbindung U (als Hydrobromid) 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer opthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 6

Ophthalmische Lösung:
Verbindung U 1,0 mg
Betamethason-Natriumphosphat 1,0 mg
NaH&sub2;PO&sub4; 10,4 mg
Na&sub2;HPO&sub4; 2,4 mg
Chlorbutanol 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
NaOH 1N q.s. pH = 7,4
destilliertes Wasser ad 1,0 ml.
Die Bestandteile der Lösung werden unter Bedingungen vermischt, wie sie üblicherweise zur Herstellung einer ophthalmischen Lösung angewendet werden.

Beispiel 7

Pharmakologische Beurteilung

Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I nach der vorliegenden Erfindung auf den Augeninnendruck wird am Kaninchen hinsichtlich hervorgerufenem hohem Augeninnendruck unter Verwendung des experimentellen Modells des Glaukoms bestimmt, das von L. Bonomi (1976) entwickelt wurde. In diesem Modell wird eine unmittelbare Erhöhung des Augeninnendrucks (AID) des Kaninchens durch schnelle intravenöse Injektion von 10 mg/kg einer 5%igen Glucoselösung hervorgerufen. Der AID erreicht sein Maximum (29 ± 1,6 mmHg) in 5 min und kehrt in 40 min auf einen fast normalen Wert (22 ± 1,6 mmHg) zurück. In diesem Test werden pigmentierte weibliche Kaninchen (Fauve de Bourgogne, 3 bis 4 kg) verwendet, die an beiden Augen einen normalen Grundwert des Augeninnendrucks (AID-Grundwert) aufweisen (19 ± 0,6 mmHg). Als Blindversuch wird eine einmalige Dosis von 50 µl Augentropfen (eines der zu testenden Produkte in einer physiologischen Lösung oder das Vehikel alleine) an einem Auge instilliert (das andere Auge dient als nichtbehandelter Vergleichsversuch). 10 min nach der Instillation wird eine zweite Messung des AID durchgeführt.
Unmittelbar nach dieser Messung werden 15 mg/kg einer 5%igen Glucoselösung schnell in die äußere Vene des Ohrs injiziert. Der AID wird dann 5 min, 10 min, 20 min, 30 min und 40 min nach dem Ende der Injektion gemessen. Die Messungen werden mit einem pneumatischen Tonometer durchgeführt.
Da durch die Instillation des Vehikels kein signifikanter Unterschied in der Kurve der Erhöhung des AIDs, bezogen auf den AID des nichtbehandelten Auges, hervorgerufen wurde, zeigen die mit den für die vorliegende Erfindung repräsentativen Verbindungen erhaltenen Resultate, daß die Verbindungen der Formel I in dem Modell für das akute Glaukom wirksam sind.
Die Instillation der Verbindung G (als Hydrochlorid) ruft beispielsweise keine Verminderung des Grundwerts des AID 10 min nach der Instillation hervor, wogegen der nach 5 min erreichte Maximalwert des AID unter 21 ± 2,3 mmHg gehalten wird und der AID sehr schnell auf seinen Normalwert zurückgebracht werden kann.

Claims

1. Verwendung eines Phenylethanolamin-Analogons oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Augenerkrankungen bestimmt sind, wobei das Phenylethanolamin-Analogon die Formel

A- CH&sub2;- -T (I)

aufweist, worin bedeuten:

- A eine Benzofuran-2-yl-Gruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sind,

- X Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl,

- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;-, wobei A' identisch mit A ist, aber nicht Benzofuran-2-yl bedeutet, oder

X und Y zusammen eine Methylengruppe, die ggfs. mit einer Carbalkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Ethylengruppe, die ggfs. mit einer Oxo-Gruppe substituiert ist, oder eine 1,3-Propylengruppe,

- T eine Gruppe der Formel II

worin bedeuten:

. n 1, 2 oder 3;

. Z Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;

. W eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom;

. R'

Wasserstoff;

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl

eine funktionelle Gruppe, die unter folgenden Gruppen ausgewählt ist: Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyloxy; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyloxy; Cycloalkyloxy; Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy; Benzyloxy; Phenoxy; Mercapto; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylthio; C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylthio; Cycloalkylthio; Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylthio; Benzylthio; Phenylthio; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylsulfinyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylsulfinyl; Cycloalkylsulfinyl; Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfinyl; Benzylsulfinyl, Phenylsulfinyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylsulfonyl; C&sub2;-&sub4;- Alkinylsulfonyl; Cycloalkylsulfonyl; Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfonyl; Benzylsulfonyl; Phenylsulfonyl; Cyano; Nitro; Amino, das unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sind und unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-&sub4;- Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Benzyl und Phenyl, ausgewählt sind, Carboxy, Carbalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyloxycarbonyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyloxycarbonyl; Cycloalkyloxycarbonyl; Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl; Phenoxycarbonyl; Carbamoyl, das unsubstituiert oder an der Aminogruppe mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Benzyl und Phenyl ausgewählt sind;

eine Gruppe R, die ausgewählt ist unter: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylgruppen, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen, die an der Phenylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl- Gruppen, die an der Phenylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl-Gruppen, die an der Phenylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, Benzylgruppen, die an der Phenylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, oder Phenylgruppen, die unsubstituiert oder mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder einer funktionellen Gruppe substituiert sind, wobei die funktionelle Gruppe die oben definierte Bedeutung aufweist;

eine Gruppe O-R, S-R, SO-R oder SO&sub2;R, wobei R wie oben definiert ist;

eine Gruppe NRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung von R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist;

eine Gruppe COOR oder eine Gruppe CO-SR, wobei R wie oben definiert ist;

eine Gruppe CONRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist;

oder

eine Gruppe SO&sub2;NRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist, und

. R"

Halogen;

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;

eine der oben definierten funktionellen Gruppen;

eine Gruppe O-R, wobei R die oben definierte Bedeutung aufweist;

eine Gruppe COOR, wobei R die oben definierte Bedeutung aufweist;

eine Gruppe CONRR , wobei R wie oben definiert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die oben definierte Bedeutung für R aufweist oder R und R mit dem Stickstoffatom, an das gebunden sind, eine Gruppe bilden, die unter Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino ausgewählt ist,

- oder T kann ferner, wenn A eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, und X und Y Wasserstoff bedeuten, eine Gruppe der Formel III

worin

R"' Wasserstoff, eine ggf. mit einer Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierte Methylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die mit einer Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch 1 angebene Formel I aufweist, worin bedeuten:

- A eine Phenylgruppe, die ggf. mit einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist,

- X und Y Wasserstoff und

- T eine Gruppe der Formel III, worin R"' wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch 1 angegebene Formel I aufweist, worin bedeuten:

- A eine Phenylgruppe, die ggf. mit einem Halogenatom, einer C&sub1;-&sub4;-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist,

- X und Y Wasserstoff

und

- T eine Gruppe der Formel III, in der R"' Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, die ggf. mit einer Carboxy- oder Carbalkoxy-Gruppe substituiert ist, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.

4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin die Formel I aufweist, worin A 3-Chlorphenyl und R"' Wasserstoff, Carbomethoxymethyl, Carboethoxymethyl, Carbomethoxybutyl, Carboethoxybutyl, 2-Carbomethoxy-2-propyl oder 2-Carboethoxy-2-propyl bedeuten.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin ausgewählt ist unter:

-2-[(7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)-amino]- 1-(3-chlorphenyl)-ethanol und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]- (2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2R-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)- 2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen; -N-[(2S)-7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]- (2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2R)-7-Hydroxy-i,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]- (2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2R)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2S)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2S)-7-Ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2S)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[(2R)-7-Methoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[7-(Ethoxycarbonylbutan-4-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen;

-N-[7-(2-Ethoxycarbonylpropan-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl]-2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethylamin und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch 1 angegebene Formel I aufweist, worin bedeuten:

- A Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;

- X Wasserstoff;

- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH(OH)-CH&sub2;-, wobei A' identisch mit A ist und Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl bedeutet; und

- T eine Gruppe der Formel II, worin bedeuten:

. n 1 oder 2;

. R'

eine funktionelle Gruppe, die unter Hydroxy, Carbalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Carboxy und Carbamoyl ausgewählt ist, oder

eine Gruppe O-R, wobei R eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert ist, die unter Carbalkoxy, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und Carboxy ausgewählt ist;

. R" Wasserstoff;

. W eine Einfachbindung und

. Z C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon die in Anspruch 1 angegebene Formel I aufweist, worin bedeuten:

- A Phenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl;

- X Wasserstoff;

- Y Wasserstoff oder eine Gruppe A'-CH-(OH)-CH&sub2;-, wobei A' mit A identisch ist und Phenyl bedeutet, und

- T eine Gruppe der Formel II, worin bedeuten:

. n 1 oder 2;

. R' Hydroxy, Carbomethoxy, Carbethoxy, Carboxy, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Carbomethoxymethoxy oder Carboethoxymethoxy;

. R" Wasserstoff;

. W eine Einfachbindung und

. Z Methyl.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon unter folgenden Verbindungen ausgewählt ist:

-N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy- 2-phenylethylamin;

-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- phenylethylamin;

-(R,S)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4- hydroxyphenyl)-propylamin;

-(R,S)-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4- aminocarbonylphenyl)-propylamin;

-p-[(R)-3-[Bis[(R)-ß-hydroxyphenethyl]amino]-butyl]- benzamid;

-(RR,SS)-N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylamin;

-(RR,SS)-N-[2-(4-Carboxyphenyl)-l-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethylamin;

-N-(2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethylamin;

-p-[(S)-3-[Bis[(R)-β-hydroxyphenethyl]amino]-butyl]- benzamid;

-N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2- hydroxy-2-(3-chlorphenyl)-ethylamin; oder

einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon das neutrale Fumarat von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2- phenylethylamin in Form des Gemisches der Diastereomeren mit dem niedrigsten Schmelzpunkt ist.

10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylethanolamin-Analogon das (RR,SS)-N-[2-(4- Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (3-chlorphenyl)-ethylamin oder sein Hydrobromid ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck oder des Glaukoms bestimmt sind.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Augenerkrankungen bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung zur ophthalmischen Anwendung vorliegt und 0,00001 bis 1 % eines Phenylethanolamin-Analogons oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen Excipiens enthält.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,0001 bis 0,2 % Wirkstoff in einem ophthalmischen, zur topischen Anwendung geeigneten Excipiens enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck oder des Glaukoms bestimmt ist.