DE3873234T2 - Zusammensetzung fuer die lokale behandlung von glaukom oder augen-hypertonie. - Google Patents

Zusammensetzung fuer die lokale behandlung von glaukom oder augen-hypertonie.

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DE3873234T2 DE8888902968T DE3873234T DE3873234T2 DE 3873234 T2 DE3873234 T2 DE 3873234T2 DE 8888902968 T DE8888902968 T DE 8888902968T DE 3873234 T DE3873234 T DE 3873234T DE 3873234 T2 DE3873234 T2 DE 3873234T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines adrenergen Agonisten und eines Phosphodiesterase-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck.
  • Glaukom ist ein Augenleiden, das durch einen erhöhten Augeninnendruck, Bedeckung der Sehnervpapille und einen Sehfeldverlust gekennzeichnet ist. Obwohl der pathophysiologische Mechanismus des Weitwinkelglaukoms noch unbekannt ist, liegen ausreichend Beweise für den Vorschlag vor, daß erhöhter Augeninnendruck für das Auge schädlich ist und daß der erhöhte Augeninnendruck bei Glaukom der wichtigste Faktor ist, der degenerative Veränderungen in der Netzhaut verursacht. In einer speziellen Glaukomform, dem Niederdruckglaukom, kann die tatsächliche Situation einfach die sein, daß das Auge ungewöhnlich druckempfindlich ist und es daher zu einer Schädigung bei Augeninnendrücken, die normalerweise als physiologisch normal gelten, kommt. Andererseits können einige Personen einen abnormal hohen Augeninnendruck zeigen, ohne daß sich irgendwelche Schäden im Sehfeld oder an der Sehnervpapille manifestieren. Solche Personen werden als augenhypertensive Personen bezeichnet. Ohne Behandlung führt Glaukom fast ausnahmslos zur Blindheit. Der Verlauf der Krankheit ist typischerweise langsam, mit schrittweisem Verlust der Sehfähigkeit. Das Grundprinzip der Glaukombehandlung ist die Erniedrigung des Augeninnendrucks, entweder durch Arzneimittel, Laserbehandlung oder einen chirurgischen Eingriff. Die Behandlungsmodalität mit Arzneimitteln umfaßt typischerweise das Eintropfen von Pilocarpin, Epinephrin oder die topische Behandlung mit einem Beta-Blocker, beispielsweise mit Timolol, ebenso wie die systemische Verabreichung von Carboanhydrase-Hemmstoffen, wie beispielsweise Acetazolamid. Cholinesterase-Hemmstoffe, wie beispielsweise Physostigmin und Echothiopat, können auch verwendet werden und haben einen ähnlichen Effekt wie Pilocarpin.
  • Obwohl bei vielen derartigen Arzneimitteln die positiven Wirkungen, die erhalten werden, mindestens spürbar sind, trifft man oft auf begleitende ungünstige Nebenwirkungen, die dazu neigen, die Nützlichkeit der Arzneimittel zu verringern und die Patientverträglichkeit negativ beeinflussen können. Diesbezügliche Verbesserungen sind wünschenswert, ebenso wie Verbesserungen bezüglich der Wirksamkeit der Arzneimittel.
  • Der Augeninnendruck (IOP) kann gemäß der Formel (I) definiert werden:
  • (1) IOP = Pe + F x R,
  • worin Pe für den episkleralen venösen Druck, im allgemeinen um 9 mmHg, F für den Fluß der wäßrigen Flüssigkeit und R für den Widerstand gegenüber dem Ausfluß der wäßrigen Flüssigkeit durch das trabekuläre Netzwerk und das benachbarte Gewebe in den Schlemm-Kanal steht. Arzneimittel, die entweder F oder R erniedrigen, erniedrigen somit auch den Augeninnendruck. Die wäßrige Flüssigkeit wird kontinuierlich in den Ziliarprozessen hinter der Iris gebildet, aber es ist nicht bekannt, ob eine neurale oder hormonale Regulation dieses Prozesses vorliegt.
  • Adrenerge Agonisten können in zwei Hauptgruppen geteilt werden: adrenerge α- und adrenerge β-Agonisten. Jede dieser Gruppen kann weiter in α1 und 2 bzw. β 1 und 2 unterteilt werden. Im allgemeinen sind die α-Rezeptoren des vaskulären glatten Muskels im Auge vom α1- oder -2-Typ, während die präsynaptischen Rezeptoren in den adrenergen Nerven vom α 2-Typ sind. Die Rezeptoren des Ziliarepithels sind vorwiegend vom β 2-Typ. Die adrenergen β-Rezeptoren in den Ausflußkanälen der wäßrigen Flüssigkeit sind wahrscheinlich auch überwiegend vom β 2-Typ. Das Vorliegen von α-Rezeptoren in den Ausflußkanälen scheint speziesabhängig zu sein.
  • Norepinephrin ist vorwiegend ein adrenerger α-Agonist, aber die Verbindung besitzt auch zusätzlich adrenerge β-Aktivität. Epinephrin ist vorwiegend ein adrenerger β-Agonist mit etwas adrenerger α-Aktivität. Dipivaloylepinephrin ist ein verestertes Prodrug von Epinephrin mit dem gleichen Aktivitätsspektrum wie Epinephrin. 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) ist ein Inhibitor der intrazellulären Phosphodiesterase.
  • Pharmazeutische Präparate, die eine Kombination von adrenergen Agonisten und Phosphodiesterase-Inhibitoren enthalten, sind per se bekannt (siehe das Schweizer Patent CH-A-622 703 und das französische Patent FR-A-2 390 164), aber nicht für die ophthalmologische Anwendung.
  • Es ist gut bekannt, daß β-adrenerge Impulse in verschiedenen Geweben intrazellulär über einen Second Messenger, cyclisches 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) weitergeleitet werden. cAMP wird aus ATP durch ein membrangebundenes Enzym, die Adenylatcyclase, gebildet. Man nimmt weiterhin an, daß cAMP Schritte in einer Kette von Abläufen aktiviert, die zur Proteinphosphorylierung und der endgültigen biologischen Aktivität führen. Im allgemeinen nimmt man an, daß der cAMP-Schritt ein kurzlebiger Prozeß ist, weil cAMP schnell und wirksam intrazellulär durch Phosphodiesterasen, die im Überfluß vorhanden sind, abgebaut wird. Das oben erwähnte cAMP-vermittelte β-adrenerge System liegt auch im Ziliarepithel und in dem Ausflußsystem des Auges vor. Jedoch, weil insbesondere die cAMP-vermittelte Botschaft, wie man annimmt, physiologisch kurzlebig ist, war nicht voraussagbar, daß eine Erhöhung des intrazellulären cAMP-Gehalts die endgültige biologische Antwort, wie beispielsweise eine Erniedrigung des Augeninnendrucks, verstärken würde. Ferner würde es vernünftig sein anzunehmen, daß ein derartiger Mechanismus in jedem Fall nicht auf die adrenergen α-Agonisten anwendbar sein sollte, da der Impuls in diesem System, wie man annimmt, nicht durch eine Aktivierung der Adenylatcyclase und cAMP in den Zielzellen vermittelt wird.
  • Adrenerge Agonisten, wie beispielsweise Epinephrin, Dipivalylepinephrin oder Isoproterenol wurden in pharmazeutischen Präparaten verwendet (vgl. beispielsweise DE-A-23 30 338, EP-A-47 339 und EP-A-69 075).
  • Adrenerge α-Agonisten, wie beispielsweise Norepinephrin, erniedrigen wahrscheinlich den Augeninnendruck hauptsächlich dadurch, daß sie eine Vasokonstriktion in den ziliaren Vorgängen verursachen, wodurch es zur Wechselwirkung mit der Sekretion von wäßriger Flüssigkeit kommt. Adrenerge β-Agonisten haben wahrscheinlich eine Wirkung auf den Ausfluß der wäßrigen Flüssigkeit und erniedrigen dadurch den intraokularen Druck. Es ist auch möglich, daß die adrenergen β-Agonisten eine gewisse direkte inhibierende Wirkung auf die Bildung von wäßriger Flüssigkeit besitzen. Verschiedene Review-Artikel über das adrenerge Nervensystem im Auge können in der Literatur, beispielsweise in der Pharmacology of the Eye, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, Herausg. Sears, 1984, gefunden werden.
  • Die Wirkung von verschiedenen Phosphodiesterase-Inhibitoren in einer Versuchsumgebung wurde untersucht und ist beispielsweise in Molecular Pharmacology, Bd. 23(7), (1983), dargestellt. Weder die Relaxation des Gewebes der glatten Muskeln, die hier beschrieben ist, noch die Vasodilatorwirkung, wie in Br. J. Pharmacology, 70(2), (1980), S. 219-27, diskutiert ist, könnte als Lehre bezüglich der Verwendung von derartigen Inhibitoren in ophthalmologischen Präparaten, selbst angesichts der Tatsache, daß in viel früheren Zusammenhängen Vasodilatorsubstanzen zur Erniedrigung des Augeninnendrucks vorgeschlagen wurden (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Bericht über die Zusammenkunft, Bd. 71, (1972), S. 354-7), ausgelegt werden.
  • Gemäß der US-A-4 425 346 wurden bestimmte Alkyl-substituierte Xanthine als solubilisierende Verbindungen in ophthalmologischen Präparaten, welche tetraazabicyclische Verbindungen enthielten, verwendet.
  • Die darin beschriebenen Versuche zeigen jedoch, daß eine Kombination aus einem adrenergen α- oder β-Agonisten mit Isobutylmethylxanthin (IBMX), einem klassischen und relativ reinen Phosphodiesterase-Inhibitor, deutlich die den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung des adrenergen Agonisten überraschenderweise verstärkt. Somit kann eine derartige Kombination aus einem adrenergen Agonisten und einem Phosphodiesterase-Inhibitor klinisch zur Behandlung des Glaukoms nützlich sein, indem sie eine stärkere, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung besitzt. Es sollte auch bemerkt werden, daß die Kombination den Vorteil bietet, die benötigte Konzentration des adrenergen Agonisten zu erniedrigen. Dies mag wichtig sein, weil nicht selten adrenerge Agonisten, die in der Ophthalmologie verwendet werden, sowohl mit lokalen als auch mit systemischen Nebenwirkungen verbunden sind. Ein weiterer Punkt, auf den hinzuweisen ist, ist die Tatsache, daß IBMX per se nur eine leicht augenreizende Wirkung zu haben scheint, wenn eine Nebenwirkung überhaupt bemerkt werden kann.
  • Die Erfindung betrifft folglich die Verwendung eines adrenergen Agonisten und eines Phosphodiesterase-Inhibitors zur Herstellung eines synergistischen Medikaments zur topischen Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck.
  • Adrenerge Agonisten, die erfindungsgemäß nützlich sind, umfassen alle ophthalmologisch anwendbaren adrenergen α- und β-Agonisten, wie beispielsweise Norepinephrin, Phenylephrin, Clonidin, Epinephrin, Isoproterenol, Salbutamol, Metaproterenol und Terbutalin.
  • Phosphodiesterase-Inhibitoren (oder Derivate mit im wesentlichen dem gleichen Wirkmechanismus), die erfindungsgemäß nützlich sind, umfassen Theophyllamin, Rolipram (4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon), Ro-201724 (4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon) und insbesondere Isobutylmethylxanthin (IBMX).
  • Der ophthalmologisch verträgliche Träger, der erfindungsgemäß verwendet werden kann, umfaßt beispielsweise eine wäßrige Lösung, wie beispielsweise eine Salzlösung, eine Öllösung oder eine Salbe, die ophthalmologisch verträgliche Konservierüngsstoffe, oberflächenaktive Mittel und Mittel, wie beispielsweise Polymere zur Erhöhung der Viskosität, enthalten. Ebenso können Mittel zur Verabreichung des Arzneistoffs, entweder in löslicher oder in unlöslicher Form, verwendet werden.
  • Obwohl verschiedene adrenerge Agonisten erfindungsgemäß verwendet werden können, beträgt die bevorzugte Menge, in der sie in dem Gemisch vorliegen, von 1 ug bis 1000 ug, insbesondere von 10 ug bis 100 ug, pro Anwendung.
  • Die gegenwärtig bevorzugte wirksame Menge des Phosphodiesterase- Inhibitors, die in dem Gemisch vorliegt, beträgt von 1 ug bis 1000 ug, insbesondere von 10 ug bis 100 ug.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der adrenerge Agonist, der in dem Präparat vorliegt, ein adrenerger α- oder β-Agonist, und der Phosphodiesterase-Inhibitor ist jede beliebige Verbindung, die das Enzym Phosphodiesterase inhibiert. Die gegenwärtig bevorzugten adrenergen Agonisten sind Epinephrin oder Dipivalylepinephrin, und der Phosphodiesterase-Inhibitor ist Isobutylmethylxanthin (IBMX) oder ein Derivat von IBMX.
  • Bei dem Verfahren zur Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck bringt man die Oberfläche des Auges mit einem Präparat, welches eine wirksame, den Augeninnendruck erniedrigende Menge eines Gemisches aus einem adrenergen Agonisten und einem Phosphodiesterase-Inhibitor in einem ophthalmologisch verträglichen Träger enthält, in Kontakt, wobei alle Verbindungen wie oben angegeben sind, mit dem Ziel, den Augeninnendruck zu reduzieren und ihn auf dem reduzierten Wert zu halten.
  • Verschiedene Dosierungsschemata können zur Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bringt man bei der Behandlung periodisch mindestens täglich die Augenoberfläche, d.h. die Hornhaut und die Bindehaut, mit einer wirksamen Menge eines Gemisches aus dem adrenergen Agonisten und dem Phosphodiesterase-Inhibitor in Kontakt, um den Augeninnendruck zu erniedrigen.
  • Weiterhin wird ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck beschrieben, bei dem man separat die Augenoberfläche mit einer den Augeninnendruck erniedrigenden Menge des adrenergen Agonisten und des Phosphodiesterase-Inhibitors in einem ophthalmologisch verträglichen Träger in Kontakt bringt, um den Augeninnendruck zu erniedrigen und auf dem erniedrigten Spiegel zu halten.
  • In einer Reihe von Versuchen wurden erfindungsgemäße Präparate einem tierischen Auge verabreicht, und der Augeninnendruck in dem Versuchsauge wurde mit dem Druck in einem Kontrollauge verglichen.
  • Die Ergebnisse aus diesen Tests und den Vergleichstests sind in den Figuren 1 bis 20 dargestellt.
    • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Figur 1: Wirkung von 0,5% IBMX auf den Augeninnendruck bei Kaninchen. Es wurde keine statistisch signifikante Wirkung auf den Augeninnendruck beobachtet. Die Punkte bezeichnen das Versuchsauge, die leeren Kreise das Kontrollauge.
  • Figur 2: Wirkung von 1,0% IBMX auf den Augeninnendruck in Kaninchen. Es wurde eine Tendenz zur Druckverringerung beobachtet, aber keine statistisch signifikante Wirkung. Die Punkte bezeichnen das Versuchsauge, die leeren Kreise das Kontrollauge.
  • Figur 3: Unterschied im Augeninnendruck zwischen den Versuchsaugen und den Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,05% Norepinephrin (leere Kreise), und von Kaninchen, die mit einem Gemisch aus 1% IBMX und 0,05% Norepinephrin behandelt wurden. Die statistische Signifikanz zwischen den Versuchs- und Kontrollaugen ist zwischen den Kurven angegeben und bezieht sich auf die P-Werte.
  • Figur 4: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,1% Norepinephrin (leere Kreise), und von Kaninchen, die mit 1% IBMX und 0,1% Norepinephrin (Punkte) behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in der folgenden Figur angegeben.
  • Figur 5: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,2% Norepinephrin (leere Kreise), und von Kaninchen, die mit 1% IBMX und 0,2% Norephinephrin (Punkte) behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in den vorigen Figuren angegeben.
  • Figur 6: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die mit 1% IBMX und verschiedenen Konzentrationen von Norepinephrin behandelt wurden.
  • Figur 7: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,025% Epinephrin (leere Kreise), und von Kaninchen, die mit 1% IBMX und 0,025% Epinephrin (Punkte) behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in den vorausgehenden Figuren angegeben.
  • Figur 8: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,05% Epinephrin (leere Kreise) behandelt wurden, und von Kaninchen, die mit 1% IBMX und 0,05% Epinephrin (Punkte) behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in den vorigen Figuren angegeben.
  • Figur 9: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die nur mit 0,1% Epinephrin (leere Kreise) behandelt wurden, und von Kaninchen, die mit 1% IBMX und 0,1% Epinephrin (Punkte) behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in den vorigen Figuren angegeben.
  • Figur 10: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die mit 0,1% Epinephrin und verschiedenen Konzentrationen an IBMX behandelt wurden.
  • Figur 11: Wirkung von 0,025% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen. Die leeren Kreise bezeichnen Kontrollaugen und die Punkte Versuchsaugen. Die statistischen Signifikanzen zwischen Versuchs- und Kontrollaugen sind durch Sternchen angegeben. (*: p< 0,05, **: p< 0,01 und ***: p< 0,001).
  • Figur 12: Wirkung von 1% IBMX und 0,025% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen. Bezüglich weiterer Details wird auf die Legende von Fig. 11 verwiesen.
  • Figur 13: Wirkung von 0,05% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen. Bezüglich weiterer Details wird auf die Legende von Fig. 11 verwiesen.
  • Figur 14: Wirkung von 1% IBMX und 0,05% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen. Bezüglich weiterer Details wird auf die Legende von Fig. 11 verwiesen.
  • Figur 15: Wirkung von 0,1% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen. Bezüglich weiterer Details wird auf die Legende von Fig. 11 verwiesen.
  • Figur 16: Wirkung von 1% IBMX und 0,1% Dipivalylepinephrin auf den Augeninnendruck von Kaninchen.Bezüglich weiterer Details wird auf die Legende von Fig. 11 verwiesen.
  • Figur 17: Unterschiede im Augeninnendruck zwischen Versuchsaugen und Kontrollaugen von Kaninchen, die mit 1% IBMX und verschiedenen Konzentrationen von Dipivalylepinephrin behandelt wurden.
  • Figur 18: Die den Augeninnendruck reduzierende Wirkung von (i) 0,5% Epinephrin (feste Linie) und (ii) 1% IBMX und 0,5% Epinephrin (Punkte) an Katzen. Die statistischen Signifikanzen sind wie in Fig. 11 angegeben.
  • Figur 19: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchs- und Kontrollaugen an Beagle-Hunden, die nur mit 0,1% Norepinephrin (leere Kreise) behandelt wurden, und von Beagle-Hunden, die mit einem Gemisch aus 1% IBMX und 0,1% Norepinephrin behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen zwischen den Versuchs- und Kontrollaugen sind zwischen den Kurven angegeben (P-Werte).
  • Figur 20: Unterschied im Augeninnendruck zwischen Versuchs- und Kontrollaugen von Beagle-Hunden, die nur mit 0,1% Epinephrin behandelt wurden (leere Kreise), und von Beagle-Hunden, die mit einem Gemisch aus 0,1% Epinephrin und 1% IBMX behandelt wurden. Die statistischen Signifikanzen sind wie in der vorigen Figur angegeben.
  • Isobutylmethylxanthin, d. h. Phosphodiesterase-Inhibitoren per se, zeigen keine signifikante, den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung (Fig. 1 bis 2). Jedoch wird gezeigt (Fig. 3 bis 6), daß bei Kaninchen eine Kombination von (i) 1% Isobutylmethylxanthin und (ii) Norepinephrin in Konzentrationen im Bereich von 0,025 bis 0,2% eine signifikante Verstärkung der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung im Vergleich zur Verabreichung von Norepinephrin allein in den gleichen Konzentrationen verursacht.
  • Weiterhin wird gezeigt (Fig. 7 bis 9), daß bei Kaninchen eine Kombination von (i) 1% Isobutylmethylxanthin und (ii) Epinephrin in Konzentrationen im Bereich von 0,025% bis 0,1% eine signifikante Verstärkung der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung im Vergleich zur Verabreichung von Epinephrin allein in den gleichen Konzentrationen verursacht. Wie in Fig. 10 dargestellt, wurde eine deutliche Verstärkung der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung von 0,1% Epinephrin mit Isobutylmethylxanthin in Konzentrationen im Bereich von 0,1% bis 1,0% erhalten.
  • Ferner wurde gezeigt (Fig. 11 bis 17), daß bei Kaninchen eine Kombination aus (i) 1% Isobutylmethylxanthin und Dipivalylepinephrin in Konzentrationen im Bereich von 0,025% bis 0,1% eine signifikante Verstärkung der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung im Vergleich zur Verabreichung von Dipivalylepinephrin allein in den gleichen Konzentrationen verursachte.
  • Ferner bestätigten Versuche, die an Kaninchen, Katzen und Beagle-Hunden durchgeführt wurden, daß der Gegenstand der Erfindung nicht nur auf die Kaninchenspezies, sondern allgemeiner auf Säugetiere einschließlich Primaten und Menschen anwendbar ist, und zwar, daß ein Gemisch aus 1% Isobutylmethylxanthin und 0,5% Epinephrin bei Katzen signifikant die den Augeninnendruck erniedrigende Wirkung von 0,5% Epinephrin allein bei dieser Spezies potenzierte (Fig. 18).
  • Die Signifikanz der oben beschriebenen Versuchsreihe liegt darin, daß (1) eine überraschend starke Potenzierung der den Augeninnendruck erniedrigenden Wirkung von adrenergen Agonisten in Gegenwart von Isobutylmethylxanthin, d.h. Phosphodiesterase-Hemmung, bei Kaninchen, Katzen und Beagle-Hunden eintritt; (2) dieses Phänomen vorteilhaft auf alle Säugetiere einschließlich Primaten und Menschen zur Erniedrigung des Augeninnendrucks bei Glaukom und erhöhtem Augendruck angewendet werden kann, (3) dieses Dosisschema die ungünstigen Nebenwirkungen am Auge zu minimieren scheint; und (4) die Verstärkung des Ansprechens auf adrenerge Agonisten durch Phosphodiesterase-Inhibitoren die Verwendung von geringeren Mengen an adrenergen Agonisten ermöglicht, wodurch systemische und lokale Nebenwirkungen dieser Verbindungen minimiert werden.

Claims (8)

1. Verwendung eines adrenergen Agonisten und eines Phosphodiesterase-Inhibitors zur Herstellung eines synergistischen Medikaments zur topischen Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augendruck.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der adrenerge Agonist ein adrenerger &alpha;- oder &beta;- oder gemischter &alpha;-&beta;-Agonist ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der adrenerge Agonist aus der Gruppe, umfassend Norepinephrin, Phenylephrin, Clonidin, Epinephrin, Isoproterenol, Salbutamol, Metaproterenol, Terbutalin und Dipivalylepinephrin, ausgewählt wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphodiesterase- Inhibitor aus Thiophyllamin, 4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon (Rolipram ), 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon (Ro-201724) und Isobutylmethylxanthin (IBMX) ausgewählt wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphodiesterase-Inhibitor Isobutylmethylxanthin (IBMX) ist.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der adrenerge Agonist Epinephrin oder Dipivalylepinephrin ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der adrenerge Agonist in dem Gemisch in einer Menge von 1 ug bis 1000 ug und der Phosphodiesterase-Inhibitor in dem Gemisch in einer Menge von 1 ug bis 1000 ug vorliegt.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der adrenerge Agonist in dem Gemisch in einer Menge von 10 ug bis 100 ug und der Phosphodiesterase-Inhibitor in dem Gemisch in einer Menge von 10 ug bis 100 ug vorliegt.
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