JPH01502829A - 緑内障または高眼圧の局所治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障または高眼圧の局所治療用組成物本発明は、眼内圧低下に°対して有効量 のアドレナリン作動性アゴニストとホスホジェステラーゼ阻害剤との混合物を目 に使用可能な担体中に含んで成る緑内障または高眼圧の局所治療用組成物を提供 する。特にエピネフリンまたはりピパリルエピネフリンとインブチルメチルキサ ンチン（ＩＢＭＸ）との混合物より成る眼病治療組成物が現在のところ緑内障ま たは高眼圧治療への使用に好適である。

緑内障は、眼内圧増大、視神経乳頭の陥凹および視野の病理生理学的機序は未だ に知られていないが、眼内圧の増大が目に有害であること、および緑内障におけ る眼内圧の増大が網膜に変性を生じる最も重要な要因であることを示唆する実質 的な証拠が存在する。緑内障の特定の一形態である低眼圧緑内障においては、実 際のところは、その目が圧力に対し異常に敏感であって、従って通常であれば生 理学的に正常とみなされる眼内圧水準であっても障害が生じ得るというだけのこ とかも知れない。

一方、個人によっては、視野または視神経乳頭に欠陥を実質的に表わすことなく 異常に高い眼内圧を示すことがある。このような人は高眼圧症患者と呼ばれてい る。治の病気の進みは典型的には遅く、視力が進行的に失われて行く。緑内障治 療の基本原理は、薬剤、レーザー治療、または外科手術による眼内圧の低下であ る。薬剤による治療様式は、典型的にはピロカルビン、エピネフリンの点眼、ま たは例えばチモロールによる局所的β−ブロッカ−治療、並びに炭酸脱水酵素阻 害剤、例えばアセタゾールアミドの全身投与を含む。コリンエステラーゼ阻害剤 例えばフィゾスチグミンおよびエコチオベートを用いてもよく、ピロカルピンと 同様の効果を有する。

これら薬剤の多くはそれらを用いて得られるポジティブな効果は少くとも認め得 るものの、それに伴う有害な副作用がしばしば生じ、そのためにそれら薬剤の有 用性が減殺され、また患者の服薬遵守に悪影響を与えかねない。これらの点に関 する改善、および薬効の改善が望まれている。

眼内圧（ＩＯＰ）は、式（１）により定義することができる。

（１１工ｏｐ　＝　Ｐ８＋ＦＸＲ 式中、Ｐ８は強膜静脈圧であり、一般的には約９ｔｍＨｇとされ、Ｆは房水流量 であり、Ｒは線維柱網および隣接組織からシュレム管（Ｓｃｈｌｅｍｍ’ｓ　ｃ ａｎａｌ）に入る房水の流出に対する抵抗値である。ＦまたはＲを下げる薬剤は 従って眼内圧も下げる。房水は虹彩背後の毛様体プロセスで連続生産されるがこ のプロセスについて神経性またはホルモン性の調節が働いているかどうかは知ら れていない。

アＰレナリン作働性アゴニストは二つの主グループに分けることができる。すな わちα−アｒレナリン作働性とβ−アドレナリン作働性アゴニストとにである。

これらのグループは各々更に、α１および２、およびβ１および２にそれぞれ分 けることができる。一般に眼内血管平滑筋のα受容体はα１または２０タイプで あるのに対し、アドレナリン作動性神経のシナプス前受容体はα２のタイプであ る。毛様体上皮の受容体は専らにβ２のタイプである。房水の流出通路のβ−ア ドレナリン作働性受容体もおそらく専らにβ２のタイプであろう。流出通路中の α受容体の有無は生物種に依存しているように思われる。

ノルエピネフリンは専らα−アＰレナリン作働性アゴニストではあるが付加的に 若干のβ−アドレナリン作働性活性を有している。エピネフリンは専らβ−アド レナリン作働性アゴニストであるが若干のび一アドレナリン作働性活性を有して いる。ジピバロイル−エピネフリンはエピネフリンのエステル化ゾロＰラッグで ありエピネフリンと同じ活性スペクトルを有する。３−イソブチル−１−メｆｋ キサンチン（ＩＢＭＸ）は細胞内ホスホジェステラーゼの阻害剤である。

アドレナリン作動性アゴニストとホスホジェステラーゼ阻害剤の組合せを含む薬 学的製剤はそれ自体知られている（スイス特許第６２２７０３号および仏特許第 ２３９０１６４号参照）が眼科用のものではない。

臂くつかの組織におけるβ−アドレナリン作働性インＡルスが細胞内的に第２の メツセンジャーであるサイクリック３′５′アデノシンモノホスフエート（ｃＡ ＭＰ　）により仲介されることはよく知られている。ｃ　ＡＭＰは膜結合酵素で あるアデニレートサイクラーゼによりＡＴＰから生産される。ＣＡＭＰは、更に タンノにり質のホスホリル化および最終的生物活性に到る一連のプロセスの諸段 階を活性化させるものと考えられている。一般に、ｃＡＭＰ段階は短持続時間の プロセスであると考えられる。何故ならば、ＣＡＭＰは豊富に存在するホスホジ ェステラーゼにより細胞内で速かにかつ効率的に分解されるからである。前述の ｃＡＭＰ介在β−アドレナリン作動性システムは、毛様体上皮および眼の流出シ ステムにも存在する。しかしながら殊にＣＡＭＰにより仲介されるメツセージは 生理学的に短い持続時間を有するものと考えられることから、細胞内ｃＡＭＰ含 量を増やせば最終的な生物学的応答を高める、例えば眼内圧を一段と下げるであ ろうということは予測のつかないことであった。更に、かかる機序はとにかくα −アドレナリン作働性アゴニストにはあてはまらないと仮定する方が合理的であ ろう。何故ならば、そのシステムにおけるインパルスに標的細胞におけるアデニ レートサイクラーゼおよびｃｐＪＩＰの活性化が介在しているとは思われないか らである。

アＰレナリン作働性アゴニスト例えばエピネフリン、ジビバリルエピネフリンま たはイソゾロテレノールは薬学的製剤に用いられている（例えばＤＥ２３３０３ ３８号、ＥＰ４７３３９号およびＥＰ６９０７５号参照）。

α−アドレナリン作働性アゴニスト、例えばノルエピネフリンは主として毛様体 プロセスにおいて血管収縮を起こし、それによって房水分泌を妨害することによ って眼内圧を低下させ得る。β−アドレナリン作働性アゴニストは房水流出に対 し作用を及ぼしそれによって眼内圧を下げ得る。β−アｒレナリン作働性アゴニ ストが房水生産に対し若干の直接的な阻害作用を有することもあり得る。眼のア Ｐレナリン作働性神経系に関するいくつかの総括論文を文献にみることができる 例えばＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｙｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖ ｅｒｌａｇ　Ｂｅｒｌｉｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｔｏｋｙ ｏ　Ｅｄ、　５ｅａｒｓ、　１９８４゜実験環境における様々なホスホジェステ ラーゼ阻害剤の作用が研究されており、また例えばＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａ ｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ、　ｖｏｌ、　２３（２）、　（１９８３）などに報告さ れている。

そこで報告されている平滑筋組織の弛緩も、あるいはまたＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　７０（２）、　（１９８０）、　ｐ−２１９〜２７に論 じられている血管拡張作用もたとえ、ずっと以前の他のコンチクストから血管拡 張剤物質が眼内圧の低下によいと示唆されていたという事実に照らしてもかかる 阻害剤を眼科製剤に用いることを教示しているとはいえないであろう（Ｄｅｕｔ ｓｃｈｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｓｃｈｅ　Ｇｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ。

Ｂｅｒｉｃｈｔ　ｕｂｅｒ　ｄｉｅ　Ｚｕｓａｍｍｅｎｋｕｎｆｔ、　ｖｏｌ、 　７Ｌ（１９７２）　＋ｐ、　３５４〜７）。

米国、特許第４４２５３４６号においては、アルキル置換キサンチンが、テトラ アザニ環式化合物含有眼科組成物における可溶化化合物として用いられている。

しかしながら、ここに記載されている実験は、α−またはβ−アドレナリン作働 性アゴニストと、古典的な比較的純粋なホスホジェステラーゼ阻害剤であるイソ ブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）との組合せが、アドレナリン作動性アゴニ ストの眼内圧低下作用を予想外に著しく高めることを実証している。すなわち、 アドレナリン作動性アゴニストとホスホジェステラーゼ阻害剤との組合せは、よ り強力な眼内圧低下作用を与えることにより緑内障の治療に臨床的に有用であり 得る。この組合せにはアドレナリン作動性アゴニストの所要濃度を下げるという 長所があるということにも留意すべきである。眼科に用いられるアドレナリン作 動性が局所的および全身的副作用を伴うこともめずらしいことではないことから 、このことは重要な点であり得る。留意すべきもう一つの点は、某かの副作用が いささかでも認め得るとすればＩＢＭＸ自体が眼内でわずかではあるが穏やかな 刺激作用があるように思われる点である。

本発明は眼内圧低下に対して有効量のアｒレナリン作働性アゴニストとホスホジ ェステラーゼ阻害剤との混合物を眼に使用可能な担体中に含んで成る緑内障また は高眼圧の局所治療用組成物を提供する。

本発明に有用なアＰレナリン作働性アゴニストはすべての眼科的に受容可能なα −およびβ−アドレナリン作働性アゴニスト、例えばノルエピネフリン、フェニ レフリン、クロニジン、エピネフリン、イソプロテレノール、サルブタモール、 メタプロテレノールおよびテルブタリンなどを包含する。

本発明のコンチクストにおいて有用なホスホジェステラーゼ阻害剤（または基本 的に同じ作用機序を有する誘■ 導体）はテオフイラミン、Ｒｏｌｉｐｒａｍ　、　Ｒｏ−２０１７２４および特 にイソブチルメチルキサンチン（Ｉ　ＢＭＸ）を包含する。

本発明に使用できる眼に使用可能な担体は、例えば、眼に使用可能な保存剤、界 面活性剤、およびポリマーなどの増粘剤を含有する水溶液例えば食塩水、油溶液 または軟膏などを包含する。可溶性または不溶性（・ずれのＰラッグ・インケー トも用いることができる。

いくつかのアドレナリン作動性アゴニストを本発明に使用することができるが、 混合物中に存在すべき好ましい量は１回適用あたり、約１マイクログラム〜約１ ０００マイクログラム、特定的には約１０マイクログラム〜約１００マイクログ ラムである。

混合物中に存在すべきホスホジェステラーゼ阻害剤の一般に好ましいとされる有 効量は約１マイクログラム〜約１０００マイクログラム、特定的には約１０マイ クログラム〜約１００マイクログラムである。

好ましい態様においては、組成物中に存在するアドレナリン作動性アゴニストは 、α−またはβ−アＰレナリン作働性アゴニストであり、またホスホジェステラ ーゼ阻害剤はホスホジェステラーゼ酵素を阻害する任意の化合物である。一般に 好ましいとされるアドレナリン作動性アゴニストは、エピネフリンまたはジビパ リルエピネフリンであり、またホスホジェステラーゼ阻害剤はイソブチルメチル キサンチン（ＩＢＭＸ）またはＩＢＭＸの誘導体である。

本発明はまた、緑内障または高眼圧の治療法を提供する。この方法は、目の表面 を眼内圧低下に対して有効量のアＰレナリン作働性アゴニストとホスホジェステ ラーゼ阻害剤との混合物を目に使用可能な担体中に含んで成る組成物（前記にお いて特定されたすべての化合物）と接触させて眼内圧を低下させそしてそれを低 下した水準に保つことより成る。

緑内障または高眼圧の治療には様々なレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いること ができる。好ましい態様においては、治療は周期的に少くとも毎日、目の表面、 すなわち角膜と結膜を有効量のアドレナリン作動性アゴニストとホスホジェステ ラーゼ阻害剤との混合物と接触させて眼内圧を低下させることより成る。

更に、目の表面を目に使用可能な担体中の眼内圧を低下させる量のアｒレナリン 作働性アゴニストとホスホジェステラーゼ阻害剤と別々に接触させて眼内圧を低 下させそしてそれを低下した水準に保つことによる緑内障または高眼圧の治療方 法も開示される。

一連の実験において、本発明組成物を動物の目に投与し、そして実験に用いた目 の眼内圧を対照用の目の圧力と対比した。

これらのおよび比較試験結果を第１〜２０図に示す。

内圧に対し統計的に有意な作用は無い。黒丸は実験用の力低下傾向がみられるが 統計的に有意な作用は無い。黒丸は実験用の目を表わし、また白丸は対照用の目 を表わす。

ギ（白丸）および１％ＩＢＭＸと０．０５％ノルエピネフリンの混合物で処理さ れたウサギにおける実験用の目と対照用の目の間の眼内圧差。実験用の目と対照 用の目の間の統計的有意性は曲線間に表示されるが、これらはｐ−値の（白丸） および１％ＩＢＭＸと０．１％ノルエピネフリンで処理されたウサギ（黒丸）に おける実験用の目と対照用の目の間の眼内圧差。前図と同様に統計的有意性を表 示する。

第５図　０．２％ノルエピネフリンだけで処理されたウサギ（白丸）および１％ ＩＢＭＸと０．２％ノルエピネフリンで処理されＬクサイ（黒丸）における実験 用の目と対照用の目の間の眼内圧差。前図と同様に統計的有意性を表示する。

第６図　１％ＩＢ［と各種濃度のノルエピネフリンで処理されたウサギにおける 実験用の目と対照用の目の間の眼（白丸）および１％ＩＢＭＸと０．０２５％エ ピネフリンで処理されたウサギ（黒）における実験用の目と対照用の目の間の眼 内圧差。前図と同様に統計的有意性を表示する。

第８図　０．０５％エピネフリンだけで処理されたウサギ（白丸）および１％Ｉ ＢＭＸと００５％エピネフリンで処理されたウサギ（黒丸）における実験用の目 と対照用の目の間の眼内圧差。前図と同様に統計的有意性を表示する。

第９図　０．１％エピネフリンだけで処理されたウサギ（白丸）および１％ＩＢ ＭＸと０．１％エピネフリンで処理されたウサギ（黒丸）における実験用の目と 対照用の目の間の眼内圧差。前図と同様に統計的有意性を表示する。

第１０図　０，１％エピネフリンと各種濃度のＩＢＭＸで処理されたウサギにお ける実験用の眼と対照用の目の眼内圧差。

第１１図　０．０２５％ジピバリルエビネフリンのウサギ眼内圧に対する作用。

白丸は対照用の目、黒丸は実験用の目を示す。実験用の目と対照用の目の間の統 計的有意性はアステリスクで示される（”：ｐ＜ｏ、ｏｓ、”　：　１）＜０． ０１、ａｎｄ　＊＊”　：　ｐ（０，００１）。

のウサギ眼内圧に対する作用。詳細については第１１図の説明を参照。

第１３図　０．０５％ジピパリルエピネフリンのウサギ眼内圧に対する作用。詳 細については第１１図の説明を参照。

第１４図　１％ＩＢＭＸと０．０５％ジピパリルエピネフリンのウサギ眼内圧に 対する作用。詳細については第１１図の説明を参照。

第１５図　０．１％ジピパリルエピネ７リンのウサギ眼内圧に対する作用。詳細 については第１１図の説明参照。

第１６図　１％よりＶＸと０，１％ジピパリルエピネフリンのウサギ内眼内圧に 対する作用。詳細については第１１図の説明参照。

第１７図　１％ｌＢ１ｆｆと各種濃度のジピパリルエピネフリンで処理されたウ サギにおける実験用の目と対照用の目の間の眼内圧差。

第１８図　ネコにおける（ｉ）ｏ、ｓ％エピネフリン（実線）および（ｉｉ）　 １％ＩＢＭＩＸおよび０．５％エピネフリン（点線）の眼内グル犬（白丸）およ び１％ＩＢＭＸおよび０．１％ノルエピネフリンの混合物で処理されたピーグル 犬における実験用の目と対照用の目の間の眼内圧差。実験用の目と対照用の目の 間の統計的有意性を曲線間に表示する（ｐ−値）。

金物で処理されたピーグル犬における実験用の目と対照用の目の間の眼内圧差。

前図と同様に統計的有意性を表示する。

イソブチルメチルキサンチン、すなわちホスホジェステラーゼ阻害剤自体は、有 意な眼内圧低下作用を持たない（第１〜２図）。しかしながらウサギにおいて（ ｉ）１％イソブチルメチルキサンチンと（ｉＤ　０．０２５％〜０．２％の範囲 の濃度のノルエピネフリンの組合せが眼内圧低下作用を、それらと同じ濃度でノ ルエピネフリンを単独投与した場合に比べ、有意に強化することが示されている （第３〜６図）。

更に、ウサギにおいて（ｉ）１％インブチルメチルキサンチンと（ｉｉｌ　ｏ、 　０２　ｓ％〜０．１％の濃度範囲のエピネフリンの組合せが眼内圧低下作用を 、それらと同じ濃度でエピネフリンを単独投与した場合に比べ、有意に強化する ことが示されている（第７〜９図）。第１０図に実証されているように、０，１ ％〜１．０％の範囲の濃度のイソブチルメチルキサンチンにより０．１％エピネ フリンの眼内圧低下作用が著しく強化された。

更に、ウサギにおいて（ｉ）１％インブチルメチルキサンチンと０，０２５％〜 ０１％の濃度範囲のジピパリルエピネフリンの組合せにより、それらと同じ濃度 でジピパリルエピネフリンを単独投与した場合に比べ、眼内圧低下作用が有意に 強化されることが示されている（第１１〜１７図）。

更にまた、ウサギ、ネコおよびピーグル犬で行われた実験により、本発明がウサ ギという生物種だけでなく、より一般的に霊長類および人間を含む哺乳動物にも 適用可能であることが確認された。何故ならば、１％インブチルメチルキサンチ ンと０．５％エピネフリンの混合物がネコにおいてこの生物種における０、５％ エピネフリン単独の眼内圧低下作用を有意に強化したからである（第１８図）。

前述の一組の実験の意義は、（１）イソブチルメチルキサンチン、すなわちホス ホジェステラーゼ阻害の存在下における７Ｙレナリン作働性アゴニストの眼内圧 低下作用の予想外の強力な増強がウサギ、ネコ、ピーグル犬で生じること；（２ １この現象を緑内障および高眼圧の眼内圧低下のために霊長類および人間を含む すべての哺乳動物に有利に用い得ること；（３）このレジメンは目における副作 用を最小限に抑えるものと思われること；および包）ホスホ・ジェステラーゼ阻 害剤によるアＰレナリン作働性アゴニストに対する応答の強化は、アドレナリン 作動性アゴニストの使用量を少くすることを可能にし、それによってこれら化合 物の全身的および局所的な副作用を最小限に抑えることができること、である。

Ｆｉｇ、ｌ 眼内圧（ｍｍ　）ｉ） Ｆｉｇ、２ 眼内圧（ｍｍ〜） Ｆｉｇ、３ Ｆｉｇ、４ 英検用の目の眼内圧一対照用の目の眼内圧（ｍ＋ｎＨｇ）Ｆｉｇ、　５ Ｆｉｇ、６ Ｆｉｇ、７ 英検用の目の眼内圧一対照用の目の眼内圧（ｍｍＨｇ）Ｆｉｇ、　８ Ｆｉｇ、９ 実験用の目の眼内圧一対照用の目の眼内圧（ｍｍＨｇ）Ｆｉｇ、１１ ’；’３　８　つ　９ 眼内圧（ｍｍ　！−ｋ）） Ｆｉｇ、１２ 眼内圧（ｍｍＨｇ） １ｇ−１３ 眼内圧（ｍｍＨｇ） Ｆｉｇ、１４ 圀　８　♀　９ 眼内圧（ｍｍ−） Ｆｉｇ、１５ 眼内圧（ｍｍ　ｌ−ｉ） Ｆｉｇ、１６ 圀　８　！？　♀ 眼内圧（ｍｍ）−１ｇ） Ｆｉｇ、１７ 実験用の目の眼内圧一対照用の目の眼内圧（ｍｍＨｇ）Ｆｉｇ、１９ 実験用一対照用の目の眼内圧（ｗ＋ｍＨｇ）Ｆｉｇ、２０ 実験用一対照用の目の眼内圧（ｍｍＨｇ）国　＠ｔＩＩ　査　Ｓ　牛 Ｃ０ＲＲＥＣＴＥＤ　ＶＥＲ５工ＯＮ ｌ剛・ｆす＋ｎ１Ｉａ＋ａｓｅｕＣＩ＋ｎＩＩｋ＝ＰＣＴ／ＳＥＢ８１００１２ ９Ｃ０ＲＲＥＣＴＥＤ　ＶＥＲ９ＩＯＮ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．眼内圧低下に対して有効量のアドレナリン作働性アゴニストとホスホジエス テラーゼ阻害剤との混合物を目に使用可能な拒体中に含んで成る緑内障または高 眼圧の局所治療用組成物。
2. ２．アドレナリン作働性アゴニストがα−またはβ−またはα−β混合−アドレ ナリン作働性アゴニストである請求項１記載の組成物。
3. ３．アドレナリン作働性アゴニストがエピネフリンまたはジピバリルエピネフリ ンである請求項２記載の組成物。
4. ４．ホスホジエステラーゼ阻害剤がイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）ま たはＩＢＭＸの任意の誘導体である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. ５．アドレナリン作働性アゴニストが混合物中に約１マイクログラム〜約１００ ０マイクログラムの量で存在する請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. ６．アドレナリン作働性アゴニストが混合物中に約１０マイクログラム〜約１０ ０マイクログラムの量で存在する請求項５記載の組成物。
7. ７．ホスホジエステラーゼ阻害剤が混合物中に約１マイクログラム〜約１０００ マイクログラムの量で存在する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. ８．ホスホジエステラーゼ阻害剤が混合物中に約１０マイクログラム〜約１００ マイクログラムの量で存在する請求項７記載の組成物。
9. ９．目に使用可能な担体が水溶液または油溶液、軟膏または可溶性または不溶性 の眼内ドラッグ・インサートより成る請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
10. １０．担体が、目に使用可能な保存剤、界面活性剤、および増粘剤例えば可溶性 ポリマーより成る群より選択される少くとも一つの成分を含有する請求項９記載 の組成物。
11. １１．目の表面を請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物と接触させることに よる緑内障または高眼圧の局所治療方法。