JPH02504150A - 交感神経刺激剤及びベーター１選択性ベータ遮断薬の組合せを含む抗緑内障組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 交感神経刺激剤及びベーター１選択性ベータ遮断薬の組合せを含む抗緑内障組成 物 本発明は、眼科の分野に関する。特に、本発明は、緑内障及び付随する眼内圧の 上昇の治療に関し、及び他の疾病または状態に付随する眼の高血圧の治療に関す る。本発明は、主要活性成分として、１またはそれ以上のベーター１選択性ベー タ遮断薬（例えば、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）及びベーター２作用 活性を持つ１またはそれ以上の交感神経刺激剤（例えば、エピネフリン）の組合 せを含む局所的眼用調剤組成物を提供することを目的とする。

２゜関連技術の検討 緑内障の基礎となる原因は十分には分かっていない。

この病気の症候は、眼内の高くなった圧力レベルを含んでいる。これら圧力の上 昇は眼の中に液体が過剰に生成すること、或いは眼から液体が不十分に流出する ことのいずれかによって引き起こされる。眼内液体は、「房水」と称される。眼 内の液体の量に関連する眼の内圧は、「眼内圧」又はｒｌＯＰＪと称される。緑 内障及び付随した眼内圧の上昇の原因は、十分には分かっていないけれども、処 置されていないか又は不十分に処置された緑内障の予後は、非常に重大な眼の障 害、すなわち失明又は視力の重大な損失をきたすものとして知られている。した がって、緑内障に付随する高くなった眼内圧を抑制する治療が、継続して要求さ れる。

緑内障のかなりの数の患者は、彼等の眼内圧を治療により制御するために、１つ よりも多い薬の投与を必要としている。換言すれば、単一の薬はこれらの患者の 眼内圧を十分に抑制しない。緑内障の治療に一般的に利用されている薬としては 、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール及びアセチルコリンエステラー ゼ阻害薬）、交感神経刺激剤（例えば、エピネフリン、及びジビバリルエビネフ リン）、ベータ遮断薬（例えば、ベタキソロール、レポブノロール及びチモロー ル）及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害薬（例えば、アセタゾールアミド、メ タゾールアミド及びエトキシゾールアミド）があげられる。縮瞳薬及び交感神経 刺激剤は、房水の流出を増進することにより眼内圧を低下させるものと思われて おり、一方、ベータ遮断薬及びカルボニックアンヒドラーゼ阻害薬は、房水の生 成を減することによって眼内圧を低下するものと思われている。これら４つのタ イプの薬の全ては、潜在的副作用を有している。フィロカルビンの如き縮瞳薬剤 は、視覚にかすみを引き起こし、そして患者の承諾が減ったり、或いは縮瞳薬に よる治療の終結を求めるような、視覚上の他の副作用を引き起こす。カルボニッ クアンヒドラーゼ阻害薬もまた、患者の承諾に影響を及ぼし、及び／又は薬によ る治療の取り止めを必要とするような重大な副作用を引き起こす。少なくとも１ つのベータ遮断薬であるチモロールは、肺組織のベーター２アクセプターへの作 用に関与して、肺をおかす重大な副作用に次第に関係するようになる。これらの 副作用に加えて、２つ又はそれ以上の上記した群から選択された薬を含む２つ又 はそれ以上の調剤組成物を使用する治療法は、患者に対して、その組成物を冒さ れた眼に別々に、１日に数回、間隔をあけた投薬によって適用することが必要で ある。その様な煩雑な投薬処置についての患者の承諾は、非常に貧しい、特に年 寄りの患者に対してなされる。緑内障の患者の大部分が年寄りであるので、この 患者の承諾の問題は、重要である。

上記の状況に照らして、上記した副作用を回避又は減じ、そして患者の承諾を増 すような、新しい、より強力な抗緑内障組成物についての要求があることは明ら かである。

発明の概要 本発明は、ベーター２作用薬活性を持つ１又はそれ以上の交感神経刺激剤、及び １又はそれ以上のベーター１選択性ベータ遮断薬の組合せを含む抗緑内障組成物 を提供することを目的とする。本発明は、また、それらの組成物を利用して眼内 圧を抑制する方法を目的とする。

交感神経刺激剤は、本明細書のために、ベーター２作用薬活性を持つ化合物とし て定義されるが、眼内圧を低下させることが知られている。エピネフリン及びジ ババリルエビネフィリンは、長年その目的のために使用されている。交感神経刺 激剤は、眼の小柱網を通して房水の流出を増大させることにより、眼内圧を減少 すると思われている。そのメカニズムは完全には明らかでないが、これ等の薬は 、小柱網においてベーター２レセプタと結合することにより、房水の流出を増進 させると思われる。

チモロール及びベタキソロールの如きベータ遮断薬もまた、眼内圧を低下させる ことが知られており、そして、その目的のために数年間利用されている。ベータ 遮断薬によって眼内圧が低下する生物学的メカニズムは、完全には明確でない。

これらの化合物は、眼の毛様突起における房水の産生を減することによって眼内 圧を制御するものと思われる。

上記したように、２又はそれ以上の異なるタイプの薬は、往々眼内圧の治療によ る制御を行うために要求される。房水の流出を増大させる薬を房水の産生を減少 させる薬と共に使用することは、２つの異なるメカニズムを経て眼内圧を低下さ せるという利点を有する。

２つの異なるメカニズムは複雑であるので、眼内圧の低下は加法的なものである こと、すなわち、２つの薬で達成される眼内圧の全体の減少は、各タイプの薬で 達成される低下の合計であることが期待される。しかしながら、従来の研究は、 交感神経興奮性化合物のエピネフリン及びベータ遮断薬のチモロールの併用が、 眼内圧のその様な加法的減少をもたらさないことを示した。これらの研究の結果 は、むしろチモロールがエピネフリンの作用をどういうわけか妨害することを示 唆している。アレン他の［最初の開放角緑内障におけるベタキソロール及びエピ ネフリンの付加効果（＾ｄｄｊｔｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｂｅｔａｘｏｌ ｏｌ　ａｎｄ　Ｅｐｉｎｅｐｈｒｊｎｅの中に引用された参考文献を参照のこと 。アレン他による研究の結果は、また、ベタキソロールを含む組成物と、エピネ フリンを含む組成物の併用は、眼内圧の加法的減少をもたらすことを示す。

本発明は、あるベータ遮断剤及び交感神経刺激剤を含む局所的眼用調剤組成物で あって、眼内圧を低下するのに驚くほど効果的な組成物を目的とする。本発明に おいて使用するベータ遮断薬は、ベーター１選択性である。これは、化合物が、 ベーター２レセプタよりもむしろベータ−ルセブタに優勢に結合することを意味 する。本出願人は、如何なる理論によっても拘束されないことを望むけれども、 本発明において用いるベーター１選択性ベータ遮断薬は、交感神経刺激剤の流出 増進活性を重大には阻害しない。何故ならば、それら遮断薬は、ベーター２レセ プタよりもむしろベータ−ルセブタに優勢に結合し、そしてそれ故、交感神経刺 激剤が繊維柱網のベーター２レセプタに結合するのを阻害または競合しないから である。メカニズムがどうであれ、ベタキソロールの如きベーター１選択性ベー タ遮断薬とエピネフリンの如き交感神経刺激剤の組合せを含む組成物が、両者の 薬を単独で使用したことによって達成できるよりも大きな度合いで眼内圧を低下 させることは明らかである。

発明の詳細な説明 本発明の抗緑内障組成物は、１つ又はそれ以上の交感神経刺激剤の治療的有効量 及び１つ又はそれ以上のベーター１選択性ベータ遮断薬の治療的有効量の組合せ よりなる。交感神経刺激剤成分のベーター１選択性ベータ遮断薬成分に対する比 率は、使用される特定の成分の相対的効力、及び望まれる眼内圧低下の度合い及 び治療される状態の性質の如き他の要因によって決まり、かなり変更することが できる。後者の要因に関して、幾人かの患者において房水流出を増大させること は、房水産生を減少させることよりも眼内圧に対してより強い効果を有すること が考えられ、或いは逆もまた同じことが考えられる。それ故に、使用する成分の 比率は、臨床医の判断に委ねられる。重量％濃度を基準とした比率は、代表的に は、交感神経刺激剤：ベータ−１選択性ベータ遮断薬が約０．１：１０ないし１ ０：０．１の範囲にある。

本発明の組成物において使用することができる交感神経刺激剤は、房水の流出を 増進することができる薬学的に受容可能な全ての化合物を包含する。交感神経刺 激剤の作用の明白なメカニズムに鑑みて、ベーター２作用薬活性を持つ如何なる 薬学的に受容可能な化合物でも、本発明の組成物の交感神経刺激剤成分として使 用することができる。好ましい交感神経刺激剤としては、エピネフリン、シババ リルエピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、及び米国特許第３ ．８０９，７１４号、第３，８３９，５８４号及び第４，０８５，２７０号に記 載されているエピネフリン及びノルエピネフリンのピバロイルオキシ及びフェニ ルアセチルオキシ−エステル誘導体があげられる。これらの特許の全内容は、そ の結果、本明細書に参照によって組み入れられる。

エピネフリン及びシババリルエピネフリンが特に好ましい。本発明の抗緑内障組 成物は、典型的には、１つ又はそれ以上の交感神経刺激剤を約０．０２ないし２ ．０重量％（ｖｔ、％）の量で含有する。

本発明において利用することができるベーター１選択性ベータ遮断薬としては、 房水の産生を減じることが可能であり、そしてベーター２レセプタよりもむしろ ベーター１に対して優勢な親和性を持つ薬学的に許容可能な全ての化合物が包含 される。最も好ましいベーター１選択性ベータ遮断薬は、ベタキソロールである 。他の好ましいベーター１選択性ベータ遮断薬としては、アセブトロール、アゾ イモロール、アテノロール、ベフノロール、ビスオブロロール、カルテオロール 、セリプロロール、セタモロール、シクロプロロール、ドラキノロール、エバノ ロール、エスモロール、メトプロロール、ＳＫＦ　９５０１ｇ　、サルカルトロ ール、ティエノクソロール、トラモロール、及びキサモテロールがあげられる。

上記化合物は全て知られている。本発明の抗緑内障組成物は、代表的には、１つ 又はそれ以上のベーター１選択性ベータ遮断薬の１つ又はそれ以上を約０．０１ ないし８．０重量％（ｗｔ　、％）の量で含有する。

上記した主要な活性成分の外に、本発明の抗緑内障組成物は、さらに、抗菌防腐 剤及び張度付与剤の如き、種々の処方成分を含有してもよい。好適な抗菌防腐剤 の例としては、ベンザルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノール 、メチルパラベン、プロピルバラベン、フェニルエチルアルコール、ジナトリウ ムニブテート、ソルビン酸、オナメル（ＯＮＡＭＥＲ）Ｍ　、及び当業者におい て同様によく知られたその他の薬剤があげられる。その様な防腐剤は、もし利用 するならば、代表的には、約０．００１重量％ないし１．０重量％（ｗｔ　、％ ）の量で使用される。処方の張度又は重量オスモルｉｔｓ度を調節するために利 用できる適当な薬剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニト ール、デキストロース・グリセリン及びプロピレングリコールがあげられる。そ の様な薬剤は、もし利用するならば、約０．１重量％ないし１０．０重量％（ｖ ｔ、％）の量で使用される。

当業者によって認識されるごとく、組成物は、溶液、分散液、乳化液、ゲル及び 侵食可能な固形眼用挿入物を含む、局所的に眼に投与するのに適した種々の投与 形態に処方される。組成物は、好ましくは水溶液で、３．５ないし８．０の範囲 のｐＨ及び１リットル当り２８０ないし３２０ミリモル（關／ρ）の範囲の重量 オスモル濃度を持つものである。

次の実施例で、本発明の抗緑内障組成物をさらに説次の処方は、本発明の代表的 な眼用水溶液である。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｗｔ、％）ジババロイ ルエピネフィリン　　　　Ｏ１ｌベタキソロール　　　　　　　　　　０．５ベ ンザルコニウムクロライド　　　　０．０１ナトリウムエデテート　　　　　　 　０．０５ＨＣＩ及び／又はＮａＯＨＱＳｐＨ７，４純水　　　　　　　　　　 　　　　ＱＳ　１００本発明は、また、緑内障及び他の眼の疾病及び異常に関係 する高い眼圧を制御する処置方法に関する。この方法は、本発明による組成物の 治療的有効量を患者の冒された眼に局所的に適用することからなる。投与の頻度 と量は、種々の臨床的要因に基づき、臨床医によって決定される。この方法は、 代表的には、１滴ないし２滴（又は固体又は半固体状投与形態における等量）を 、冒された眼に、１日に２回局所的に適用することからなる。

国際ｖ４査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．眼内圧を制御するのに有効な量のベーター２作用薬及びベーター１選択性ベ ータ遮断薬の組合せ、及び薬学的に許容可能なベヒクルを含むことよりなる眼内 圧を制御するのに有用な局所的眼用組成物。
2. ２．ベーター２作用薬が、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノー ル、及びエビネフィリン及びノルエビネフィリンのピバロイルオキシ−及びフェ ニルアセトキシ・エステルから選択されたものであり、ベーター１選択性ベータ 遮断薬が、アセブトロール、アディモロール、アテノロール、ベフノロール、ベ タキソロール、ビスオプロロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロ ール、シクロプロロール、ドラキノロール、エパノロール、エスモロール、メト プロロール、ＳＸＦ９５０１８、サルカルドロール、ティエノクソロール、トラ モロール、及びキサモテロールから選択されたものである特許請求の範囲第１項 の局所的眼用組成物。
3. ３．べーター２作用薬がエビネフィリンよりなり、そしてべーター１選択的ベー タ遮断薬がベタキソロールよりなる特許請求の範囲第１項の局所的眼用組成物。
4. ４．ベーター２作用薬がジパバリルエビネフィリンよりなり、そしてべーター１ 選択的ベータ遮断薬がベタキソロールよりなる特許請求の範囲第１項の局所的眼 用組成物。
5. ５．特許請求の範囲第１項の組成物の治療的有効量を、冒された眼に局所的に適 用することからなる眼内４圧を制御する方法。