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AUSGANGSPUNKT
DER ERFINDUNG
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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen
und in erster Linie topisch verabreichter ophthalmischer Zusammensetzungen,
die als wirksamen Inhaltsstoff ein oder mehrere Verbindungen mit
der Fähigkeit
umfassen, Chlorid-Kanäle im Ziliarepithel
zu blockieren, z. B. den Transport von Chlorid-Ionen und die Flüssigkeitssekretion
in den Epithelien zu hemmen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
sind zur Reduktion des Augeninnendrucks und zur Bereitstellung eines
neuroprotektiven Effektes im Auge der Spezies Säugetier von Nutzen.
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Kurze Beschreibung
des Stands der Technik
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Das
Glaukom ist eine optische Neuropathie, die mit einem erhöhten Augeninnendruck
verbunden ist, der für
eine normale Funktion des Auges zu hoch ist und einen irreversiblen
Verlust der Sehfunktion zur Folge hat. In der medizinischen Wissenschaft
wird geschätzt,
dass das Glaukom ungefähr
2% der Bevölkerung über 40 Jahre
betrifft und stellt deswegen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem
dar. Der Augenüberdruck
bzw. die Okulare Hypertension, d. h. der Zustand eines erhöhten Augeninnendrucks,
der noch keine irreversible Schädigung
verursacht hat, repräsentiert
die früheste
Phase des Glaukoms. Viele therapeutische Mittel wurden vorgestellt
und im Stand der Technik zur Behandlung oder zur Linderung des Glaukoms
und des Zustandes eines erhöhten
Augeninnendrucks, der dem Glaukom vorangeht, entdeckt.
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Die
gegenwärtig
in der Behandlung des Glaukoms verwendeten Arzneistoffe schließen Miotika
(beispielsweise Pilocarpin, Carbachol und Acetylcholinesterase-Hemmer),
Sympathomimetika (beispielsweise Epinephrin und Dipivalylepinephrin),
Beta-Blocker (beispielsweise Betaxolol, Levobunolol und Timolol),
Alpha-2-Agonisten (beispielsweise Para- Aminoclonidin) und Carboanhydrase-Hemmer
(beispielsweise Acetazolamid, Methazolamid und Ethoxyzolamid) ein.
Es wird angenommen, dass Miotika und Sympathomimetika den Augeninnendruck
durch Erhöhung
des Ausstroms einer wässrigen
Flüssigkeit
senken, während
Beta-Blocker, Alpha-2-Agonisten und Carboanhydrase-Hemmer den Augeninnendruck
durch Abnahme der Bildung wässriger
Flüssigkeit
angenommenermaßen
senken. Alle fünf
Arzneistofftypen weisen potentielle Nebenwirkungen auf. Miotika,
wie beispielsweise Pilocarbin, können
eine Trübung
des Sehvermögens
und andere visuelle Nebenwirkungen aufweisen, die entweder die Patienten-Compliance
senken oder einen Abbruch der Miotika-Arzneistofftherapie erfordern. Carboanhydrase-Hemmer
können
ebenfalls ernsthafte Nebenwirkungen verursachen, die die Patienten-Compliance
beeinträchtigen
und/oder einen Abbruch der Arzneistofftherapie notwendig machen.
Zumindest ein Beta-Blocker, nämlich
Timolol, wurde in zunehmendem Maße mit ernsthaften pulmonalen
Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die seiner Wirkung auf Beta-2-Rezeptoren
im Lungengewebe zuzuschreiben sind.
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Als
Folge wurden zusätzliche
Anti-Glaukom-Arzneistoffe entwickelt, beispielsweise Prostaglandin-Derivate,
Muscarin-Antagonisten etc.
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Im
Lichte der vorhergehenden Umstände
ist klar, dass ein Bedarf nach neuen, wirksameren Anti-Glaukom-Zusammensetzungen
besteht, die die oben erwähnten
Nebenwirkungen vermeiden oder reduzieren und die Patienten-Compliance
erhöhen,
weil die vorhergehenden und andere Anti-Glaukom und okulare hypotensive
Verbindungen und Mittel des Stands der Technik keine Behandlung
oder Heilung für
das Glaukom und die okulare Hypertension bereitstellen, die in jeder
Hinsicht zufriedenstellend ist. Deswegen wird in den pharmakologischen
und in den verwandten Wissenschaften eine Suche nach zusätzlichen
und besseren Anti-Glaukom- und Okularen hypotensiven Mitteln fortgesetzt.
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Chlorid-Kanalblocker,
wie beispielsweise 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)-benzoat (NPPB)
erwiesen sich als Hemmer des Cl–-Transportes
und der Flüssigkeitssekretion/Absorption
im Rattendarm. (Siehe beispielsweise Acta Phyiol Scand: Nr. 149,
1993: Seiten 365–376,
Fryklund et al., „The
effects of chloride transport inhibitors on intestinal fluid and
ion transport in vivo and in vitro").
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Weitere
Eigenschaften von Chlorid-Kanal-blockierenden Mitteln sind in Zeevalk
et al., Journal of Neurochemistry, 1989, 1610–1619 und Ueda et al., Exp.
Eye Res. (1993), 58, 331–342,
offenbart.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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In
einem ersten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung
bereit, die eine Chlorid-Kanal-blockierende Aktivität aufweist,
zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduktion des Augeninnendrucks
im Auge eines Säugetiers,
beispielsweise eines Menschen.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer
Verbindung bereit, die eine Chlorid-Kanal-blockierende Aktivität aufweist,
zur Herstellung eines Medikamentes zur Bereitstellung einer neuroprotektiven
Wirkung für
das Auge eines Säugetiers.
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Es
hat sich gemäß der Erfindung überraschenderweise
herausgestellt, dass Chlorid-Kanalblocker
als Anti-Glaukom-Mittel wirksam sind und als Mittel zur Reduzierung
des Augeninnendrucks, wenn solche Mittel dem Säugetierauge in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, vorzugsweise in einer topischen ophthalmischen
Zusammensetzung, verabreicht werden. Ein bevorzugtes Beispiel eines
Chlorid-Kanalblockers, der als aktiver Inhaltsstoff der ophthalmischen
Zusammensetzung der Erfindung geeignet ist, ist:
wobei R Wasserstoff oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Kation, beispielsweise ein Alkali-Ion oder ein quartäres Amin ist; oder R eine Ester-bildende
Komponente ist, beispielsweise ein niederes Alkyl-Radikal mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, d. h. ein Radikal, das aus einem niederen Alkanol
gewonnen werden kann.
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Während wir
nicht an eine Theorie gebunden sein wollen, wird angenommen, dass
im Ziliarepithel, d. h. dem Gewebe, das die Sekretion von wässriger
Flüssigkeit
vermittelt, eine Bewegung der Flüssigkeit
in die wässrige
Kammer teilweise durch K+- und Cl–-Kanäle geregelt
wird, die in den nicht-pigmentierten (NPE) Zellen vorliegen. (Siehe
beispielsweise American Journal of Physiology, 1994, Bd. 0363–6143, Seiten
C1210–C1221, Edelman
et al., „Ion
transport asymmetry and functional coupling in bovine pigmented
and nonpigmented cilliary epithelial cells"). Somit wird die wässrige Sekretion gehemmt und
daher wird der Augeninnendruck (IOP) durch Blockieren von Cl–-Kanälen in den
NPE-Zellen gesenkt.
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Die
ophthalmischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten den aktiven
Inhaltsstoff in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 0,0001
bis ungefähr
0,1% Gewicht pro Volumen. Die Zusammensetzung selbst schließt zusätzlich zum
aktiven Inhaltsstoff solche Trägerstoffe
ein, die per se in der Technik zur Herstellung ophthalmischer Zusammensetzungen,
insbesondere von ophthalmischen Lösungen, wohl bekannt sind. Gemäß des Verfahrens
der Erfindung werden die ophthalmischen Zusammensetzungen, vorzugsweise
ophthalmischen Lösungen,
dem Säugetierauge
ungefähr
ein- oder zweimal täglich
topisch verabreicht.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine graphische Darstellung, die die Auswirkung der Gegenwart des
Arzneistoffs NPPB auf die regulatorische Volumenabnahme (Regulatory
Volume Decrease = RVD) einer Suspension aus kultivierten humanen
nicht-pigmentierten
Ziliarepithel (NPE)-Zellen zeigt.
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2 ist
eine graphische Darstellung, die die Wirkung einer intrakameralen
Verabreichung des Arzneistoffs NPPB auf den Augeninnendruck (IOP)
im Kaninchenauge zeigt.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Verbindungen, die gemäß des Verfahrens
der vorliegenden Erfindung verwendet werden und die in den pharmazeutischen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind
Chlorid-Kanalblocker. In dieser Hinsicht ist der Begriff Chlorid-Kanalblocker
als solche Verbindungen oder Mittel definiert, die den Netto-Cl-Strom
(Strömung
durch einen Cl-spezifischen Weg (Kanal, integrales Membranprotein)
innerhalb biologischer Membranen hemmen. Spezielle und bevorzugte
Beispiele von Chlorid-Kanalblockern, die gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, sind unten bereitgestellt.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze der Chlorid-Kanalblocker können
ebenfalls gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze können jedes
Salz sein, das die Aktivität der
Stammverbindung beibehält
und keine schädlichen
Wirkungen oder abträgliche
Wirkungen auf das Subjekt, dem es verabreicht wird, und in dem Kontext,
in dem es verabreicht wird, ausübt.
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Ein
solches Salz kann von jeder organischen oder anorganischen Säure oder
Base abgeleitet sein. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion
sein. Von speziellem Interesse, wo die Säurefunktion betroffen ist,
sind die anorganischen Ionen, wie beispielsweise Alkaliionen, beispielsweise
Natrium, Kalium, etc. Organische Aminosalze können mit Aminen, insbesondere
Ammoniumsalzen, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen,
beispielsweise Alkylaminen, hergestellt werden, wobei jede Alkylgruppe
bis zu 6 Kohlenstoffatome umfassen kann, oder Ethanolaminen hergestellt
sein. Salze können
ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen ausgebildet
werden. Die einzige wichtige Anforderung ist, dass das Kation irgendeines
Salzes eines Chlorid-Kanalblockers, der in den Zusammensetzungen
oder Verfahren in dieser Erfindung verwendet wird, dazu in der Lage
ist, die Chlorid-Kanäle
im Ziliarepithel zu blockieren.
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Zur
Reduktion des Augeninnendrucks in einem Säugetier und insbesondere zur
Behandlung des Glaukoms in Menschen, die unter diesem Zustand leiden,
werden die aktiven Verbindungen (oder Gemische oder Salze hiervon)
gemäß der vorliegenden
Erfindung dem Auge vermischt mit einem ophthalmisch verträglichen
Träger
verabreicht. Irgendein geeigneter, beispielsweise konventioneller
ophthalmisch akzeptabler Träger
kann verwendet werden. Ein Träger
ist ophthalmisch verträglich,
wenn er im Wesentlichen keine abträgliche Langzeit- oder permanente
Wirkung auf das Auge aufweist, dem er verabreicht wird. Beispiele
von ophthalmisch verträglichen
Trägern
schließen
Wasser (destilliertes oder entionisiertes Wasser), Salzlösung und andere
wässrige
Medien ein. Gemäß der Erfindung
sind die aktiven Verbindungen im Träger löslich, der zu deren Verabreichung
verwendet wird, so dass die aktiven Verbindungen dem Auge in Form
einer Lösung
verabreicht werden. Alternativ kann eine Suspension der aktiven
Verbindung oder Verbindungen (oder Salze hiervon) in einem geeigneten
Träger
ebenfalls verwendet werden.
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Gemäß der Erfindung
werden die aktiven Verbindungen (oder Gemische oder Salze hiervon)
in einem ophthalmisch verträglichen
Träger
in einer ausreichenden Konzentration verabreicht, um eine wirksame
Menge der aktiven Verbindung oder Verbindungen dem Auge zu verabreichen.
Vorzugsweise enthalten die ophthalmischen therapeutischen Lösungen ein
oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem Konzentrationsbereich
von ungefähr
0,0001% bis ungefähr
1% (Gewicht pro Volumen) und insbesondere ungefähr 0,0005% bis ungefähr 0,1%
(Gewicht pro Volumen).
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Irgendein
Verfahren zur Verabreichung von Arzneistoffen direkt an ein Säugetierauge
kann verwendet werden, um gemäß der vorliegenden
Erfindung die aktive Verbindung oder Verbindungen dem zu behandelnden
Auge zu verabreichen. Der Begriff „direktes Verabreichen" soll solche allgemeinen
systemischen Arzneistoffverabreichungswege ausschließen, beispielsweise
die Injektion direkt in die Blutgefäße des Patienten, die orale
Verabreichung und dergleichen, die eine systemische Verfügbarkeit
der Verbindung oder Verbindungen zur Folge haben würden. Die
primäre
Wirkung auf das Säugetier,
die sich aus der direkten Verabreichung in der aktiven Verbindung
oder Verbindungen an das Säugetierauge
ergibt, ist vorzugsweise eine Reduktion des Augeninnendrucks. Insbesondere
werden die aktive nützliche
Verbindung oder Verbindungen dem Auge topisch verabreicht oder werden
direkt in das Auge injiziert. Besonders nützliche Ergebnisse werden erzielt, wenn
die Verbindung oder Verbindungen topisch dem Auge in einer ophthalmischen
Lösung,
d. h. als Augentropfen, verabreicht werden.
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Topische
ophthalmische Zubereitungen, beispielsweise Augentropfen, Gels oder
Salben, werden wegen der Einfachheit der Verabreichung, der Einfachheit
der Dosisabgabe und geringeren systemischen Nebenwirkungen, beispielsweise
einer kardiovaskulären
Hypotension, bevorzugt. Eine beispielhafte ophthalmische Zubereitung
ist unten in Tabelle 1 dargestellt. Die Abkürzung q. s. bedeutet eine Menge,
die ausreichend ist, um das Ergebnis zu bewirken oder ein Volumen
herzustellen.
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Verschiedene
Konservierungsstoffe können
in der ophthalmischen Zubereitung, die in Tabelle 1 oben beschrieben
ist, verwendet werden. Bevorzugte Konservierungsstoffe schließen ein,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylmercuriacetat
und Phenylmercurinitrat. Desgleichen können verschiedene bevorzugte
Trägerstoffe
in solchen ophthalmischen Zubereitungen verwendet werden. Diese
Trägerstoffe
schließen
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf, Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere,
Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
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Mittel
zur Einstellung der Tonizität
können
nach Bedarf oder wie es geeignet ist zugesetzt werden. Sie schließen ein,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid etc., Mannitol
und Glyzerin und irgendwelche anderen geeigneten ophthalmisch akzeptablen
Mittel zur Einstellung der Tonizität.
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Verschiedene
Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können verwendet werden, solange
die sich ergebende Zubereitung ophthalmisch verträglich ist.
Demgemäß schließen Puffer
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf, Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer.
Säuren
oder Basen können
dazu verwendet werden, den pH dieser Formulierungen nach Bedarf
einzustellen.
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In
einer ähnlichen
Weise schließen
ophthalmisch verträgliche
Antioxidantien ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Natriumdisulfit, Natriumthiosulfat,
Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol.
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Die
ophthalmische Lösung
(Augentropfen) kann dem Säugetierauge
so oft wie notwendig verabreicht werden, um einen akzeptablen Wert
für den
Augeninnendruck im Auge aufrechtzuerhalten. Mit anderen Worten,
wird die ophthalmische Lösung
(oder andere Formulierung), die den Chlorid-Kanalblocker als aktiven
Inhaltsstoff enthält,
dem Säugetierauge
so oft wie notwendig verabreicht, um die vorteilhafte hypotensive
Wirkung des aktiven Inhaltsstoffs im Auge aufrechtzuerhalten. Der
Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Häufigkeit
der Verabreichung von der präzisen
Natur des aktiven Inhaltsstoffes und von dessen Konzentration in
der ophthalmischen Zubereitung abhängig ist. Innerhalb dieser
Richtlinien wird ins Auge gefasst, dass die ophthalmische Zubereitung
der vorliegenden Erfindung dem Säugetierauge
ungefähr
einmal oder zweimal täglich
verabreicht werden wird.
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Spezielle
Beispiele von Chlorid-Kanalblockern, die als aktive wirksame Inhaltsstoffe
in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, sind unten beschrieben und dargestellt:
N-Phenylanthranilinsäure, DPC
(Diphenylamin-2-carbonsäure),
IAA-94(R(+)-Methylindazon,
Indanyloxiyessigsäure
94), 2-Aminomethylphenole wie beispielsweise MK-447 (2-Aminomethyl-4-(1,1-dimethylethyl)-6-iodphenolhydrochlorid
(2), Disulfon-Stilbene wie beispielsweise DIDS (4,4'-Diisothiocyanostilben-2-2'-disulfonsäure).
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Alternativ
kann ein Chlorid-Kanalblocker als pharmazeutische Verbindung definiert
werden, die eine Aktivität
im folgenden Assay zeigt:
Hemmung eines Stromes, der durch
Cl-Ionen vermittelt wird, unter Verwendung der Patch-Clamp-Technologie in
der Ganz-Zell-, befestigten Zell- oder ausgeschnittenen Zell-Betriebsart. (Siehe
beispielsweise Biochimica et al. Biophysica Acta, Bed. 947, 1988,
Seiten 521–547,
Gogelein, H., „Chloride
channels in epithelia").
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BEISPIELE
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Die
vorliegende Erfindung wird durch in vitro- und in vivo-Daten demonstriert.
In 1 zeigte sich, dass 5 μM NPPB die regulatorische Volumenabnahme
(RVD) unterdrückt,
die im Anschluss an ein hyposmotisches Quellen kultivierter humaner
nicht-pigmentierter Ziliare pithel (NPE)-Zellen eintritt. In diesem
Beispiel wurden NPE-Zellen in einer isosmotischen (290 mOsm) Lösung suspendiert,
die 5 μM
NPPB enthielt, für
30 Minuten vor einer Suspension in einer hyposmotischen (198 mOsm)
Lösung.
Die Kontrollzellen wurden derselben hyposmotischen Lösung unterworfen,
jedoch ohne NPPB im Medium. Veränderungen
des Zellvolumens wurden unter Verwendung eines Coulter-Counters
gemessen, der mit einem Coulter-Channelyzer verbunden war. Es sei
erwähnt,
dass im Anschluss an das osmotische Quellen die Kontrollzellen sich
hin zu ihrem ursprünglichen
isosmotischen Volumen regulieren, während NPPB-behandelte Zellen
gequollen bleiben. Die obigen Erkenntnisse zeigen, dass intrazelluläres NPPB über die
Blockierung des Chlorid-Kanals gelöste Stoffe und osmotisch verursachten
H2O-Ausstrom hemmt. Weil die Chlorid-abhängigen Ionen
Strömungswege,
aktiviert im Anschluss an das osmotische Zellquellen von NPE-Zellen,
in eine wässrige
Sekretion involviert sind, wird NPBB die wässrige Flüssigkeitsbildung hemmen und
somit den IOP senken.
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In
den in vivo-Studien wurde normotensiven Kaninchen intrakameral 100 μM NPBB injiziert. 2 zeigt,
dass 100 μM
NPBB den IOP um 7 mm Hg senkten und der IOP für 24 Stunden unterdrückt bliebt.
Zusammengenommen zeigen die obigen in vitro- und in vivo-Experimente, dass
ein Blockieren des Chloridionen-Kanals im Ziliarepithel den IOP
reduzieren wird.
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Ein
Vorteil der Cl–-Kanalhemmung gegenüber anderen
IOP-Senkungstherapien besteht darin, dass der Effektor, d. h. der
Innenkanal, eher als der Rezeptor ins Ziel gefasst wird. Weil die
Effektor-Blockade direkt ist, sollte dies der wirkungsvollste und
effektivste Weg zur Hemmung der wässrigen Sekretion und daher
zur Senkung des IOP darstellen. Andererseits ist das Targeting eines
Rezeptors zur Blockierung eines Effektors indirekt und beruht auf
der Modulation einer Reihe von zellulären Ereignissen (intrazelluläre Botschafterstoffe/Signale)
vor der Effektor-Hemmung.
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Im
Hinblick auf das Obige ist klar, dass der Umfang der vorliegenden
Erfindung alleine auf Basis der folgenden Ansprüche interpretiert werden sollte,
wenn solche Ansprüche
im Lichte dieser Offenbarung gelesen werden.
