ES2230552T3 - Uso de bloqueadores de los canales de cloruro para reducir la presion intraocular. - Google Patents
Uso de bloqueadores de los canales de cloruro para reducir la presion intraocular.Info
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Abstract
SE MUESTRAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODO PARA TRATAR EL GLAUCOMA Y/O LA HIPERTENSION OCULAR EN EL OJO DE UN MAMIFERO MEDIANTE LA ADMINISTRACION EN EL OJO DE ESTE DE LA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LA INVENCION QUE CONTIENE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, UNO O MAS COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD BLOQUEADORA DEL CANAL DE CLORURO. EJEMPLOS DE BLOQUEADORES DEL CANAL DE CLORURO UTILIZADOS EN LA COMPOSICION FARMACEUTICA Y METODO DE TRATAMIENTO SE REPRESENTAN POR LA FORMULA (I), EN LA QUE R ES HIDROGENO O UN CATION ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE, P.E. UN METAL DE TIERRA ALCALINO, O UN AMINO CUATERNARIO; O R REPRESENTA UNA MITAD FORMADORA DE ESTER, P.E. UN RADICAL DE ALQUIL BAJO, QUE TIENE HASTA SEIS ATOMOS DE CARBONO, QUE PUEDEN DERIVARSE DE UNA ALCANOL INFERIOR.
Description
Uso de bloqueadores de los canales de cloruro
para reducir la presión intraocular.
La presente invención se refiere al uso de
composiciones farmacéuticas, y primariamente a las composiciones
oftálmicas de aplicación tópica que en calidad de ingrediente
activo comprenden uno o más compuestos que tienen la capacidad de
bloquear los canales de cloruro en el epitelio ciliar, por ejemplo,
la capacidad de inhibir el transporte de los iones cloruro y la
secreción de fluidos en los epitelios. Estas composiciones
farmacéuticas son útiles para reducir la presión intraocular y
proveer un efecto neuroprotector en el ojo de las especies de los
mamíferos.
El glaucoma es una neuropatía óptica asociada con
elevadas presiones intraoculares que son demasiado elevadas para la
función normal del ojo, y resulta en una pérdida irreversible de la
función visual. En la ciencia médica se estima que el glaucoma
afecta aproximadamente al 2 por ciento de la población que tiene
una edad superior a los cuarenta años, por lo que es un serio
problema de salud. Se cree que la hipertensión ocular, es decir, la
afección de elevada presión intraocular, que no ha ocasionado aun
un daño irreversible, representa la fase más temprana del glaucoma.
En la técnica anterior se han concebido y descubierto muchos
agentes terapéuticos para el tratamiento o mejoría del glaucoma y
de la afección del aumento de la presión intraocular que precede al
glaucoma.
Los fármacos actualmente utilizados en el
tratamiento del glaucoma incluyen los agentes mióticos (por
ejemplo, la pilocarpina, el carbacol, y los inhibidores de la
acetilcolinesterasa), los agentes simpaticomiméticos (por ejemplo,
la epinefrina y la dipivalilepinefrina), los betabloqueadores (por
ejemplo, el betaxolol, levobunolol y timolol), los agonistas de
alfa-2 (por ejemplo, la
para-amino-clonidina), y los
inhibidores de las anhidrasas carbónicas (por ejemplo, la
acetazolamida, metazolamida y etoxzolamida). Se cree que los agentes
mióticos y simpaticomiméticos reducen la presión intraocular
aumentando el flujo de salida del humor acuoso, y que los
betabloqueadores, agonistas de alfa-2 e inhibidores
de la anhidrasa carbónica reducen la presión intraocular
disminuyendo la formación del humor acuoso. Estos cinco tipos de
fármacos tienen, todos ellos, potenciales efectos secundarios. Los
agentes mióticos tales como la pilocarpina pueden ser causa de una
visión borrosa y producir otros efectos visuales secundarios que
pueden llevar al paciente a no observar estrictamente la medicación
prescrita u obligar a terminar la terapia con el fármaco miótico.
Los inhibidores de las anhidrasas carbónicas también pueden
ocasionar serios efectos secundarios que inducen al paciente a no
observar estrictamente el tratamiento y/o obligar a interrumpir la
terapia basada en el fármaco. Por lo menos un betabloqueador, el
timolol, se ha asociado de manera creciente en los últimos tiempos
con serios efectos pulmonares secundarios que pueden atribuirse a
sus efectos sobre los receptores beta-2 en el tejido
pulmonar.
El resultado de ello es que se están
desarrollando fármacos adicionales contra el glaucoma, por ejemplo
los derivados de prostaglandina, antagonistas muscarínicos,
etc.
En vista de las circunstancias recién
mencionadas, es evidente que existe la necesidad de nuevas
composiciones antiglaucomatosas, más potentes, que eviten o
reduzcan los efectos secundarios anteriormente mencionados y
refuercen el cumplimiento del paciente, ya que los compuestos y
otros agentes antiglaucomatosos e hipotensores oculares,
anteriormente mencionados y otros de la técnica anterior, no
proveen un tratamiento o cura para el glaucoma e hipertensión
ocular que sea satisfactorio desde todo punto de vista. Por ello en
la técnica y ciencia de la farmacología, y en las técnicas y
ciencias relacionadas, continúan las investigaciones para obtener
agentes antiglaucomatosos e hipotensores oculares, adicionales y
mejores.
Los bloqueadores de los canales de cloruro tales
como el NPPB
(5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)-benzoate,
5-nitro-2-(3-fenilpropilamina)benzoato),
han demostrado inhibir el transporte del Cl^{-} y la
secreción/absorción de los fluidos en el intestino de la rata.
(Véase por ejemplo, Acta Physiol. Scand. No. 149, 1993: Pág.
365-376, Fryklund et al., "The effects of
chloride transport inhibitors on intestinal fluid and ion transport
in vivo and in vitro").
Otras propiedades de los agentes bloqueadores de
los canales de cloruro han sido descritas en: Zeevalk et
al., Journal of Neurochemistry, 1989, 1610-1619,
y en: Ueda et at., Exp. Eye Res., (1994), 58,
331-342.
En un primer aspecto, la invención provee el uso
de un compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales
de cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a
reducir la presión intraocular en el ojo de un mamífero tal como un
ser humano.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un
compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales de
cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a proveer
un efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.
Se ha descubierto con cierta sorpresa de acuerdo
con la presente invención que los bloqueadores de los canales de
cloruro son eficaces como agentes antiglaucomatosos y como agentes
reductores de la presión intraocular, cuando dichos agentes se
aplican al ojo del mamífero en una composición farmacéutica,
preferiblemente en una composición oftálmica tópica. Un ejemplo
preferido de los bloqueadores de los canales de cloruro, adecuados
como ingredientes activos de las composiciones oftálmicas de la
invención, es el siguiente:
siendo R, hidrógeno o un catión
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ión alcalino, o una
amina cuaternaria; o, R representa un resto formador de ésteres,
por ejemplo un radical alquilo inferior, que tiene hasta 6 átomos de
carbono, es decir, un radical que puede derivarse a partir de un
alcanol
inferior.
Si bien no se desea compromiso con teoría alguna,
se cree que en el epitelio ciliar, es decir, en el tejido mediador
de la secreción del humor acuoso, el movimiento del fluido hacia el
interior de la cámara acuosa, se orquesta parcialmente mediante los
canales de K^{+} y de Cl^{-} residentes en las células NPE (no
pigmentadas). (Véase por ejemplo: American Journal of Physiology.
1994, Vol. 0363-6143, Pág.
C1210-C-1221, Edelman et al.,
"Ion transport assymetry and functional coupling in bovine
pigmented and nonpigmented ciliary epithelial cells"). Por lo
tanto, se inhibe la secreción acuosa y en consecuencia se reduce la
presión intraocular (PIO) en virtud del bloqueo de los canales de
Cl^{-} en las células NPE.
Las composiciones oftálmicas de la invención
contienen el ingrediente activo en un intervalo de concentraciones
de aproximadamente 0,0001 a 0,1 por ciento en peso por volumen. La
composición propiamente dicha incluye, además del ingrediente
activo, excipientes que de por sí son bien conocidos en la técnica
de la preparación de las composiciones oftálmicas, particularmente
de las soluciones oftálmicas. De acuerdo con el método de la
invención, las composiciones oftálmicas, preferiblemente soluciones
oftálmicas, se aplican tópicamente al ojo del mamífero, con una
frecuencia aproximada de 1 ó 2 veces por día.
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto
de la presencia del fármaco NPPB sobre la disminución reguladora
del volumen (DRV) de una suspensión de células epiteliales ciliares
no pigmentadas (NPE) humanas cultivadas.
La Figura 2 es un grafico que ilustra el efecto
de la administración intracameral del fármaco NPPB sobre la presión
intraocular (PIO) en el ojo del conejo.
Los compuestos utilizados de acuerdo con el
método de la presente invención, y en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, son bloqueadores de los
canales de cloruro. En este aspecto, la expresión "bloqueador de
los canales de cloruro" se refiere por definición a aquellos
compuestos o agentes que inhiben el flujo neto (corriente neta) de
Cl por una trayectoria especifica de Cl (canal, proteína integral
de membrana) situada dentro de las membranas biológicas. Mas
adelante en la presente se proveen ejemplos específicos y
preferidos de bloqueadores de canales de cloruro que se utilizan de
acuerdo con la presente invención.
También las sales farmacéuticamente aceptables de
los bloqueadores de los canales de cloruro pueden utilizarse de
acuerdo con la presente invención. Una sal farmacéuticamente
aceptable puede ser cualquier sal que conserve la actividad de su
compuesto originante y que no confiera ningún efecto perjudicial o
indeseable al sujeto al cual se lo administra y en el contexto en el
que se lo administra.
Una sal de este tipo puede derivarse a partir de
cualquier ácido o base, orgánico o inorgánico. La sal puede ser un
ión mono- o polivalente. En lo que a la función ácida se refiere
son de particular interés los iones inorgánicos, tales como los
iones alcalinos, por ejemplo el sodio, potasio, etc. Las sales
orgánicas amínicas pueden prepararse mediante aminas, en particular
sales de amonio tales como las mono-, di- y trialquilaminas, por
ejemplo las alquilaminas en las cuales cada uno de los grupos
alquilo puede comprender hasta seis átomos de carbono, o las aminas
etanólicas. También es posible formar sales con cafeína,
trometamina y moléculas similares. Lo único importante es que el
catión de cualquier sal de un bloqueador de canales de cloruro
utilizado en las composiciones o métodos de la presente invención
sea capaz de bloquear los canales de cloruro en el epitelio
ciliar.
A efectos de reducir la presión intraocular en un
ojo de un mamífero, y particularmente en el tratamiento del
glaucoma en los seres humanos afectados por dicha afección, los
compuestos activos (o sus mezclas o sales) se administran de
acuerdo con la presente invención al ojo, en forma de una mezcla
que incluye un vehículo oftálmicamente aceptable. Puede utilizarse
cualquier vehículo adecuado oftálmicamente aceptable, por ejemplo
uno convencional. Un vehículo es oftálmicamente aceptable si
esencialmente carece de efectos perjudiciales a largo plazo o
permanentes sobre el ojo al cual se administra. Los ejemplos de
vehículos oftálmicamente aceptables incluyen el agua (agua
destilada o desionizada), las soluciones fisiológicas salinas, y
otros medios acuosos. De acuerdo con la presente invención, es
preferible que los compuestos activos sean solubles en el vehículo
utilizado para su administración, de manera tal que los compuestos
activos se administren al ojo en forma de una solución. Como
alternativa también puede utilizarse una suspensión del o de los
compuestos activos (o de sus sales) en un vehículo adecuado.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos activos (o sus mezclas o sales) se administran en un
vehículo oftálmicamente aceptable en una concentración suficiente
para entregar en el ojo una cantidad efectiva del o de los
compuestos activos. Es preferible que las soluciones oftálmicas
terapéuticas contengan uno o más de los compuestos activos en un
intervalo de concentraciones de aproximadamente 0,0001% a
aproximadamente 1% (peso/volumen), y más preferiblemente de
aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,1% (peso/volumen).
Para administrar de acuerdo con la presente
invención el o los compuestos activos al ojo de un mamífero, puede
utilizarse cualquier método para la administración directa de
fármacos al ojo objeto del tratamiento. La expresión
"administración directa" tiene por objeto excluir aquellos
modos de administración general sistémica de los fármacos, por
ejemplo su inyección directa en los vasos sanguíneos del paciente,
la administración oral, y similares, cuyo resultado es que el o los
compuestos son de una disponibilidad sistémica. Es preferible que
el efecto primario sobre el mamífero, resultante de la
administración directa del o de los compuestos activos al ojo del
mamífero, sea una reducción de la presión intraocular. Es más
preferible que el o los compuestos activos útiles se apliquen
tópicamente al ojo o se inyecten directamente en el mismo. Se
obtienen resultados particularmente útiles cuando el o los
compuestos se aplican tópicamente al ojo en una solución oftálmica,
es decir, en forma de gotas oculares.
Debido a la facilidad de su aplicación, facilidad
de su administración dosificada, y menores efectos sistémicos
secundarios tales como la hipotensión cardiovascular, se prefieren
las preparaciones oftalmicas tópicas, por ejemplo las gotas, geles
o cremas oculares. En la siguiente Tabla 1 se muestra a título de
ejemplo una formulación oftálmica tópica. La abreviatura "q.s."
(quantité suffisante, cantidad suficiente) indica una cantidad
suficiente para obtener el resultado deseado o para completar el
volumen previsto.
Ingrediente | Cantidad (% P/V) |
Compuesto activo de acuerdo con la invención | De aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1 |
Agente Conservante | 0-0,10 |
Vehículo | 0-40 |
Agente Ajustador de la tonicidad | 1-10 |
Agente tamponante | 0,01-10 |
Agente ajustador del pH | q.s. hasta pH 4,5-7,5 |
Agente antioxidante | de acuerdo con necesidad |
Agua purificada | de acuerdo con necesidad hasta completar el 100% |
En la preparación oftálmica descrita en la
precedente Tabla I pueden utilizarse diversos agentes conservantes.
Los agentes conservantes preferidos incluyen a título no
limitativo: el cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal,
acetato fenilmercúrico, y nitrato fenilmercúrico. De manera similar,
en dicha preparación oftálmica pueden utilizarse diversos vehículos
preferidos. Dichos vehículos incluyen a título no limitativo los
siguientes: el alcohol polivinílico, povidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, los poloxámeros, la
carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los agentes ajustadores de la tonicidad pueden
adicionarse en función de necesidad o conveniencia. Los mismos
incluyen a título no limitativo: las sales, en particular el
cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.; el manitol y la
glicerina; o cualquier otro agente ajustador de la tonicidad
adecuado oftálmicamente aceptable.
Pueden utilizarse diversos agentes tamponantes y
medios para ajustar el pH, siempre y cuando la preparación
resultante sea oftálmicamente aceptable. Por lo tanto, los agentes
tamponantes incluyen a título no limitativo: los acetatos,
citratos, fosfatos y boratos tamponantes. Para ajustar el pH de
estas formulaciones según se necesite pueden utilizarse ácidos o
bases.
De manera similar, los agentes antioxidantes
oftálmicamente aceptables incluyen a título no limitativo: el
metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína,
hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno butilado.
La solución oftálmica (gotas oculares) puede
administrarse al ojo del mamífero con la frecuencia necesaria para
mantener un nivel aceptable de presión intraocular en el ojo. En
otras palabras, la solución oftálmica (u otra formulación) que en
calidad de ingrediente activo contiene el bloqueador de los canales
de cloruro, se administra al ojo del mamífero con la frecuencia
necesaria para mantener el beneficioso efecto hipotensor del
ingrediente activo en el ojo. Las personas expertas en la técnica
reconocerán que la frecuencia de la administración depende de la
naturaleza precisa del ingrediente activo y de la concentración del
mismo en la formulación oftálmica. Se considera dentro de estas
directivas que la formulación oftálmica de la presente invención se
administrará al ojo del mamífero con una frecuencia aproximada de
una o dos veces por día.
A continuación se describen e ilustran ejemplos
específicos de bloqueadores de canales de cloruro, utilizados como
ingredientes activos efectivos en las composiciones oftálmicas de
la presente invención:
ácido N-fenilantranílico, DPC
(ácido difenilamina-2-carboxílico),
IAA-94 (R(+) metilindazona, ácido indaniloxiacético
94); los 2-aminometil fenoles tales como el
MK-447 (clorhidrato de
2-aminometil-4-(1,1-dimetiletil)-6-iodofenol
(2) los estilbenos disulfónicos tales como el DIDS (ácido
4,4'-diisotiocianoestilbeno-2-2'-disulfónico).
Como alternativa, un bloqueador de los canales de
cloruro puede definirse como un compuesto farmacéutico que muestra
una actividad en el siguiente ensayo:
Inhibición de la corriente mediada por iones Cl
mediante la utilización de la técnica de pinzamiento zonal en el
modo de célula completa, célula fijada o célula extirpada (Véase
por ejemplo, Biochimica et al. Biophysica Acta, Vol. 947,
1988, Pág. 521 - 547, Gogelein, H. "Chloride channels in
epithelia").
La presente invención se demuestra mediante datos
in vitro e in vivo. En la Figura 1, se descubrió que
5 \muM de NPPB 5 deprimen la disminución reguladora del volumen
(DRV) que tiene lugar después del hinchamiento hiposmótico de
células humanas epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE)
cultivadas. En este ejemplo, unas células NPE se suspendieron
durante 30 minutos en una solución isosmótica (290 mOsm) que
contenía 5 \muM de NPPB antes de su suspensión en una solución
hiposmótica (198 mOsm). Se sometieron unas células de control a la
misma solución hiposmótica, pero sin NPBB en el medio. Se midieron
los cambios en el volumen de las células mediante un Contador
Coulter que tenia una interfaz con un canalizador Coulter. Se
observa que después del hinchamiento osmótico, las células de
control se regulan hacia su volumen isosmótico original, mientras
que las células tratadas con NPBB siguen hinchadas. Estos
descubrimientos indican que mediante el bloqueo del canal de
cloruro, el NPBB intracelular inhibe el flujo saliente del soluto y
del H_{2}O osmóticamente obligado. Dado que en la secreción
acuosa intervienen las trayectorias de flujo iónico dependientes
del cloruro, activadas después del hinchamiento celular osmótico de
las células NPE, se deduce que el NPBB inhibirá la formación del
humor acuoso y por lo tanto reducirá la PIO.
En los estudios in vivo se inyectó 100
\muM de NPBB por vía intracameral a unos conejos normotensos. En
la Figura 2 se muestra que 100 \muM de NPBB redujo la PIO en 7 mm
de Hg y que la PIO se mantuvo deprimida durante 24 horas. Tomados
en conjunto, los experimentos in vitro e in vivo
recién descritos demuestran que el bloqueo del canal de los iones
cloruro en el epitelio ciliar reducirá la PIO.
Una de las ventajas que tiene la inhibición del
canal de Cl^{-} con respecto a otras terapias reductoras de la
PIO, es que se apunta al efector, es decir, al canal de los iones,
en lugar de utilizar el receptor como blanco. Dado que el bloqueo
del efector es directo, debería ser ésta la manera más potente y
efectiva para inhibir la secreción acuosa y por ello reducir la PIO.
Por otra parte, el apuntar a un receptor para bloquear un efector,
es un método indirecto y se basa en la modulación de una serie de
acontecimientos celulares (mensajeros/señales intracelulares) antes
que tenga lugar la inhibición del efector.
En vista de lo que precede, es evidente que el
alcance de la presente invención debería interpretarse en base a
las siguientes reivindicaciones solamente, ya que dichas
reivindicaciones deben leerse a la luz de la descripción.
Claims (10)
1. El uso de un compuesto que tiene una actividad
bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un
medicamento destinado a reducir la presión intraocular en el ojo de
un mamífero.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el mamífero es un ser humano.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento es una formulación oftálmica tópica.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que el medicamento se encuentra en forma de gotas oculares.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se halla
presente en el medicamento en el intervalo de concentraciones de
0,0001% a 1% en volumen.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se selecciona
entre el ácido N-fenilantranílico, ácido
difenilamina-2-carboxílico,
IAA-94 (R(+)metilindazona, ácido indaniloxiacético
94); y los 2-aminometilfenoles tales como el
MK-447 (clorhidrato de
2-aminometil-4-(1,1-dimetiletil)-6-iodofenol
y
5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)-benzoato
(NPPB).
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto que tiene la
actividad bloqueadora de los canales de cloruro se selecciona del
grupo consistente en los compuestos representados por la
fórmula:
en la que R es hidrógeno o un
catión farmacéuticamente aceptable, o R representa un resto
formador de
ésteres.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que R es hidrógeno o un ión de metal alcalino o una amina
cuaternaria seleccionada del grupo consistente en mono-, di- y
trialquilaminas, en el que cada grupo alquilo puede comprender
hasta seis átomos de carbono, etanolamina, o cafeína o trometamina,
o un radical alquilo inferior que tiene hasta seis átomos de
carbono.
9. El uso de un compuesto que tiene una actividad
bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un
medicamento destinado a proveer un efecto neuroprotector al ojo de
un mamífero.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el compuesto es tal como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8.
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