ES2230552T3 - Uso de bloqueadores de los canales de cloruro para reducir la presion intraocular. - Google Patents

Uso de bloqueadores de los canales de cloruro para reducir la presion intraocular.

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Abstract

SE MUESTRAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODO PARA TRATAR EL GLAUCOMA Y/O LA HIPERTENSION OCULAR EN EL OJO DE UN MAMIFERO MEDIANTE LA ADMINISTRACION EN EL OJO DE ESTE DE LA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LA INVENCION QUE CONTIENE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, UNO O MAS COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD BLOQUEADORA DEL CANAL DE CLORURO. EJEMPLOS DE BLOQUEADORES DEL CANAL DE CLORURO UTILIZADOS EN LA COMPOSICION FARMACEUTICA Y METODO DE TRATAMIENTO SE REPRESENTAN POR LA FORMULA (I), EN LA QUE R ES HIDROGENO O UN CATION ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE, P.E. UN METAL DE TIERRA ALCALINO, O UN AMINO CUATERNARIO; O R REPRESENTA UNA MITAD FORMADORA DE ESTER, P.E. UN RADICAL DE ALQUIL BAJO, QUE TIENE HASTA SEIS ATOMOS DE CARBONO, QUE PUEDEN DERIVARSE DE UNA ALCANOL INFERIOR.

Description

Uso de bloqueadores de los canales de cloruro para reducir la presión intraocular.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas, y primariamente a las composiciones oftálmicas de aplicación tópica que en calidad de ingrediente activo comprenden uno o más compuestos que tienen la capacidad de bloquear los canales de cloruro en el epitelio ciliar, por ejemplo, la capacidad de inhibir el transporte de los iones cloruro y la secreción de fluidos en los epitelios. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para reducir la presión intraocular y proveer un efecto neuroprotector en el ojo de las especies de los mamíferos.
Breve descripción de la técnica
El glaucoma es una neuropatía óptica asociada con elevadas presiones intraoculares que son demasiado elevadas para la función normal del ojo, y resulta en una pérdida irreversible de la función visual. En la ciencia médica se estima que el glaucoma afecta aproximadamente al 2 por ciento de la población que tiene una edad superior a los cuarenta años, por lo que es un serio problema de salud. Se cree que la hipertensión ocular, es decir, la afección de elevada presión intraocular, que no ha ocasionado aun un daño irreversible, representa la fase más temprana del glaucoma. En la técnica anterior se han concebido y descubierto muchos agentes terapéuticos para el tratamiento o mejoría del glaucoma y de la afección del aumento de la presión intraocular que precede al glaucoma.
Los fármacos actualmente utilizados en el tratamiento del glaucoma incluyen los agentes mióticos (por ejemplo, la pilocarpina, el carbacol, y los inhibidores de la acetilcolinesterasa), los agentes simpaticomiméticos (por ejemplo, la epinefrina y la dipivalilepinefrina), los betabloqueadores (por ejemplo, el betaxolol, levobunolol y timolol), los agonistas de alfa-2 (por ejemplo, la para-amino-clonidina), y los inhibidores de las anhidrasas carbónicas (por ejemplo, la acetazolamida, metazolamida y etoxzolamida). Se cree que los agentes mióticos y simpaticomiméticos reducen la presión intraocular aumentando el flujo de salida del humor acuoso, y que los betabloqueadores, agonistas de alfa-2 e inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la presión intraocular disminuyendo la formación del humor acuoso. Estos cinco tipos de fármacos tienen, todos ellos, potenciales efectos secundarios. Los agentes mióticos tales como la pilocarpina pueden ser causa de una visión borrosa y producir otros efectos visuales secundarios que pueden llevar al paciente a no observar estrictamente la medicación prescrita u obligar a terminar la terapia con el fármaco miótico. Los inhibidores de las anhidrasas carbónicas también pueden ocasionar serios efectos secundarios que inducen al paciente a no observar estrictamente el tratamiento y/o obligar a interrumpir la terapia basada en el fármaco. Por lo menos un betabloqueador, el timolol, se ha asociado de manera creciente en los últimos tiempos con serios efectos pulmonares secundarios que pueden atribuirse a sus efectos sobre los receptores beta-2 en el tejido pulmonar.
El resultado de ello es que se están desarrollando fármacos adicionales contra el glaucoma, por ejemplo los derivados de prostaglandina, antagonistas muscarínicos, etc.
En vista de las circunstancias recién mencionadas, es evidente que existe la necesidad de nuevas composiciones antiglaucomatosas, más potentes, que eviten o reduzcan los efectos secundarios anteriormente mencionados y refuercen el cumplimiento del paciente, ya que los compuestos y otros agentes antiglaucomatosos e hipotensores oculares, anteriormente mencionados y otros de la técnica anterior, no proveen un tratamiento o cura para el glaucoma e hipertensión ocular que sea satisfactorio desde todo punto de vista. Por ello en la técnica y ciencia de la farmacología, y en las técnicas y ciencias relacionadas, continúan las investigaciones para obtener agentes antiglaucomatosos e hipotensores oculares, adicionales y mejores.
Los bloqueadores de los canales de cloruro tales como el NPPB (5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)-benzoate, 5-nitro-2-(3-fenilpropilamina)benzoato), han demostrado inhibir el transporte del Cl^{-} y la secreción/absorción de los fluidos en el intestino de la rata. (Véase por ejemplo, Acta Physiol. Scand. No. 149, 1993: Pág. 365-376, Fryklund et al., "The effects of chloride transport inhibitors on intestinal fluid and ion transport in vivo and in vitro").
Otras propiedades de los agentes bloqueadores de los canales de cloruro han sido descritas en: Zeevalk et al., Journal of Neurochemistry, 1989, 1610-1619, y en: Ueda et at., Exp. Eye Res., (1994), 58, 331-342.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención provee el uso de un compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a reducir la presión intraocular en el ojo de un mamífero tal como un ser humano.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a proveer un efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.
Se ha descubierto con cierta sorpresa de acuerdo con la presente invención que los bloqueadores de los canales de cloruro son eficaces como agentes antiglaucomatosos y como agentes reductores de la presión intraocular, cuando dichos agentes se aplican al ojo del mamífero en una composición farmacéutica, preferiblemente en una composición oftálmica tópica. Un ejemplo preferido de los bloqueadores de los canales de cloruro, adecuados como ingredientes activos de las composiciones oftálmicas de la invención, es el siguiente:
1
siendo R, hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ión alcalino, o una amina cuaternaria; o, R representa un resto formador de ésteres, por ejemplo un radical alquilo inferior, que tiene hasta 6 átomos de carbono, es decir, un radical que puede derivarse a partir de un alcanol inferior.
Si bien no se desea compromiso con teoría alguna, se cree que en el epitelio ciliar, es decir, en el tejido mediador de la secreción del humor acuoso, el movimiento del fluido hacia el interior de la cámara acuosa, se orquesta parcialmente mediante los canales de K^{+} y de Cl^{-} residentes en las células NPE (no pigmentadas). (Véase por ejemplo: American Journal of Physiology. 1994, Vol. 0363-6143, Pág. C1210-C-1221, Edelman et al., "Ion transport assymetry and functional coupling in bovine pigmented and nonpigmented ciliary epithelial cells"). Por lo tanto, se inhibe la secreción acuosa y en consecuencia se reduce la presión intraocular (PIO) en virtud del bloqueo de los canales de Cl^{-} en las células NPE.
Las composiciones oftálmicas de la invención contienen el ingrediente activo en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 0,0001 a 0,1 por ciento en peso por volumen. La composición propiamente dicha incluye, además del ingrediente activo, excipientes que de por sí son bien conocidos en la técnica de la preparación de las composiciones oftálmicas, particularmente de las soluciones oftálmicas. De acuerdo con el método de la invención, las composiciones oftálmicas, preferiblemente soluciones oftálmicas, se aplican tópicamente al ojo del mamífero, con una frecuencia aproximada de 1 ó 2 veces por día.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el efecto de la presencia del fármaco NPPB sobre la disminución reguladora del volumen (DRV) de una suspensión de células epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE) humanas cultivadas.
La Figura 2 es un grafico que ilustra el efecto de la administración intracameral del fármaco NPPB sobre la presión intraocular (PIO) en el ojo del conejo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos utilizados de acuerdo con el método de la presente invención, y en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, son bloqueadores de los canales de cloruro. En este aspecto, la expresión "bloqueador de los canales de cloruro" se refiere por definición a aquellos compuestos o agentes que inhiben el flujo neto (corriente neta) de Cl por una trayectoria especifica de Cl (canal, proteína integral de membrana) situada dentro de las membranas biológicas. Mas adelante en la presente se proveen ejemplos específicos y preferidos de bloqueadores de canales de cloruro que se utilizan de acuerdo con la presente invención.
También las sales farmacéuticamente aceptables de los bloqueadores de los canales de cloruro pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier sal que conserve la actividad de su compuesto originante y que no confiera ningún efecto perjudicial o indeseable al sujeto al cual se lo administra y en el contexto en el que se lo administra.
Una sal de este tipo puede derivarse a partir de cualquier ácido o base, orgánico o inorgánico. La sal puede ser un ión mono- o polivalente. En lo que a la función ácida se refiere son de particular interés los iones inorgánicos, tales como los iones alcalinos, por ejemplo el sodio, potasio, etc. Las sales orgánicas amínicas pueden prepararse mediante aminas, en particular sales de amonio tales como las mono-, di- y trialquilaminas, por ejemplo las alquilaminas en las cuales cada uno de los grupos alquilo puede comprender hasta seis átomos de carbono, o las aminas etanólicas. También es posible formar sales con cafeína, trometamina y moléculas similares. Lo único importante es que el catión de cualquier sal de un bloqueador de canales de cloruro utilizado en las composiciones o métodos de la presente invención sea capaz de bloquear los canales de cloruro en el epitelio ciliar.
A efectos de reducir la presión intraocular en un ojo de un mamífero, y particularmente en el tratamiento del glaucoma en los seres humanos afectados por dicha afección, los compuestos activos (o sus mezclas o sales) se administran de acuerdo con la presente invención al ojo, en forma de una mezcla que incluye un vehículo oftálmicamente aceptable. Puede utilizarse cualquier vehículo adecuado oftálmicamente aceptable, por ejemplo uno convencional. Un vehículo es oftálmicamente aceptable si esencialmente carece de efectos perjudiciales a largo plazo o permanentes sobre el ojo al cual se administra. Los ejemplos de vehículos oftálmicamente aceptables incluyen el agua (agua destilada o desionizada), las soluciones fisiológicas salinas, y otros medios acuosos. De acuerdo con la presente invención, es preferible que los compuestos activos sean solubles en el vehículo utilizado para su administración, de manera tal que los compuestos activos se administren al ojo en forma de una solución. Como alternativa también puede utilizarse una suspensión del o de los compuestos activos (o de sus sales) en un vehículo adecuado.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos activos (o sus mezclas o sales) se administran en un vehículo oftálmicamente aceptable en una concentración suficiente para entregar en el ojo una cantidad efectiva del o de los compuestos activos. Es preferible que las soluciones oftálmicas terapéuticas contengan uno o más de los compuestos activos en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 1% (peso/volumen), y más preferiblemente de aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,1% (peso/volumen).
Para administrar de acuerdo con la presente invención el o los compuestos activos al ojo de un mamífero, puede utilizarse cualquier método para la administración directa de fármacos al ojo objeto del tratamiento. La expresión "administración directa" tiene por objeto excluir aquellos modos de administración general sistémica de los fármacos, por ejemplo su inyección directa en los vasos sanguíneos del paciente, la administración oral, y similares, cuyo resultado es que el o los compuestos son de una disponibilidad sistémica. Es preferible que el efecto primario sobre el mamífero, resultante de la administración directa del o de los compuestos activos al ojo del mamífero, sea una reducción de la presión intraocular. Es más preferible que el o los compuestos activos útiles se apliquen tópicamente al ojo o se inyecten directamente en el mismo. Se obtienen resultados particularmente útiles cuando el o los compuestos se aplican tópicamente al ojo en una solución oftálmica, es decir, en forma de gotas oculares.
Debido a la facilidad de su aplicación, facilidad de su administración dosificada, y menores efectos sistémicos secundarios tales como la hipotensión cardiovascular, se prefieren las preparaciones oftalmicas tópicas, por ejemplo las gotas, geles o cremas oculares. En la siguiente Tabla 1 se muestra a título de ejemplo una formulación oftálmica tópica. La abreviatura "q.s." (quantité suffisante, cantidad suficiente) indica una cantidad suficiente para obtener el resultado deseado o para completar el volumen previsto.
TABLA I
Ingrediente Cantidad (% P/V)
Compuesto activo de acuerdo con la invención De aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1
Agente Conservante 0-0,10
Vehículo 0-40
Agente Ajustador de la tonicidad 1-10
Agente tamponante 0,01-10
Agente ajustador del pH q.s. hasta pH 4,5-7,5
Agente antioxidante de acuerdo con necesidad
Agua purificada de acuerdo con necesidad hasta completar el 100%
En la preparación oftálmica descrita en la precedente Tabla I pueden utilizarse diversos agentes conservantes. Los agentes conservantes preferidos incluyen a título no limitativo: el cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, y nitrato fenilmercúrico. De manera similar, en dicha preparación oftálmica pueden utilizarse diversos vehículos preferidos. Dichos vehículos incluyen a título no limitativo los siguientes: el alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, los poloxámeros, la carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los agentes ajustadores de la tonicidad pueden adicionarse en función de necesidad o conveniencia. Los mismos incluyen a título no limitativo: las sales, en particular el cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.; el manitol y la glicerina; o cualquier otro agente ajustador de la tonicidad adecuado oftálmicamente aceptable.
Pueden utilizarse diversos agentes tamponantes y medios para ajustar el pH, siempre y cuando la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por lo tanto, los agentes tamponantes incluyen a título no limitativo: los acetatos, citratos, fosfatos y boratos tamponantes. Para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite pueden utilizarse ácidos o bases.
De manera similar, los agentes antioxidantes oftálmicamente aceptables incluyen a título no limitativo: el metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno butilado.
La solución oftálmica (gotas oculares) puede administrarse al ojo del mamífero con la frecuencia necesaria para mantener un nivel aceptable de presión intraocular en el ojo. En otras palabras, la solución oftálmica (u otra formulación) que en calidad de ingrediente activo contiene el bloqueador de los canales de cloruro, se administra al ojo del mamífero con la frecuencia necesaria para mantener el beneficioso efecto hipotensor del ingrediente activo en el ojo. Las personas expertas en la técnica reconocerán que la frecuencia de la administración depende de la naturaleza precisa del ingrediente activo y de la concentración del mismo en la formulación oftálmica. Se considera dentro de estas directivas que la formulación oftálmica de la presente invención se administrará al ojo del mamífero con una frecuencia aproximada de una o dos veces por día.
A continuación se describen e ilustran ejemplos específicos de bloqueadores de canales de cloruro, utilizados como ingredientes activos efectivos en las composiciones oftálmicas de la presente invención:
ácido N-fenilantranílico, DPC (ácido difenilamina-2-carboxílico), IAA-94 (R(+) metilindazona, ácido indaniloxiacético 94); los 2-aminometil fenoles tales como el MK-447 (clorhidrato de 2-aminometil-4-(1,1-dimetiletil)-6-iodofenol (2) los estilbenos disulfónicos tales como el DIDS (ácido 4,4'-diisotiocianoestilbeno-2-2'-disulfónico).
Como alternativa, un bloqueador de los canales de cloruro puede definirse como un compuesto farmacéutico que muestra una actividad en el siguiente ensayo:
Inhibición de la corriente mediada por iones Cl mediante la utilización de la técnica de pinzamiento zonal en el modo de célula completa, célula fijada o célula extirpada (Véase por ejemplo, Biochimica et al. Biophysica Acta, Vol. 947, 1988, Pág. 521 - 547, Gogelein, H. "Chloride channels in epithelia").
Ejemplos
La presente invención se demuestra mediante datos in vitro e in vivo. En la Figura 1, se descubrió que 5 \muM de NPPB 5 deprimen la disminución reguladora del volumen (DRV) que tiene lugar después del hinchamiento hiposmótico de células humanas epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE) cultivadas. En este ejemplo, unas células NPE se suspendieron durante 30 minutos en una solución isosmótica (290 mOsm) que contenía 5 \muM de NPPB antes de su suspensión en una solución hiposmótica (198 mOsm). Se sometieron unas células de control a la misma solución hiposmótica, pero sin NPBB en el medio. Se midieron los cambios en el volumen de las células mediante un Contador Coulter que tenia una interfaz con un canalizador Coulter. Se observa que después del hinchamiento osmótico, las células de control se regulan hacia su volumen isosmótico original, mientras que las células tratadas con NPBB siguen hinchadas. Estos descubrimientos indican que mediante el bloqueo del canal de cloruro, el NPBB intracelular inhibe el flujo saliente del soluto y del H_{2}O osmóticamente obligado. Dado que en la secreción acuosa intervienen las trayectorias de flujo iónico dependientes del cloruro, activadas después del hinchamiento celular osmótico de las células NPE, se deduce que el NPBB inhibirá la formación del humor acuoso y por lo tanto reducirá la PIO.
En los estudios in vivo se inyectó 100 \muM de NPBB por vía intracameral a unos conejos normotensos. En la Figura 2 se muestra que 100 \muM de NPBB redujo la PIO en 7 mm de Hg y que la PIO se mantuvo deprimida durante 24 horas. Tomados en conjunto, los experimentos in vitro e in vivo recién descritos demuestran que el bloqueo del canal de los iones cloruro en el epitelio ciliar reducirá la PIO.
Una de las ventajas que tiene la inhibición del canal de Cl^{-} con respecto a otras terapias reductoras de la PIO, es que se apunta al efector, es decir, al canal de los iones, en lugar de utilizar el receptor como blanco. Dado que el bloqueo del efector es directo, debería ser ésta la manera más potente y efectiva para inhibir la secreción acuosa y por ello reducir la PIO. Por otra parte, el apuntar a un receptor para bloquear un efector, es un método indirecto y se basa en la modulación de una serie de acontecimientos celulares (mensajeros/señales intracelulares) antes que tenga lugar la inhibición del efector.
En vista de lo que precede, es evidente que el alcance de la presente invención debería interpretarse en base a las siguientes reivindicaciones solamente, ya que dichas reivindicaciones deben leerse a la luz de la descripción.

Claims (10)

1. El uso de un compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a reducir la presión intraocular en el ojo de un mamífero.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el mamífero es un ser humano.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es una formulación oftálmica tópica.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el medicamento se encuentra en forma de gotas oculares.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se halla presente en el medicamento en el intervalo de concentraciones de 0,0001% a 1% en volumen.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se selecciona entre el ácido N-fenilantranílico, ácido difenilamina-2-carboxílico, IAA-94 (R(+)metilindazona, ácido indaniloxiacético 94); y los 2-aminometilfenoles tales como el MK-447 (clorhidrato de 2-aminometil-4-(1,1-dimetiletil)-6-iodofenol y 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)-benzoato (NPPB).
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto que tiene la actividad bloqueadora de los canales de cloruro se selecciona del grupo consistente en los compuestos representados por la fórmula:
2
en la que R es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, o R representa un resto formador de ésteres.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es hidrógeno o un ión de metal alcalino o una amina cuaternaria seleccionada del grupo consistente en mono-, di- y trialquilaminas, en el que cada grupo alquilo puede comprender hasta seis átomos de carbono, etanolamina, o cafeína o trometamina, o un radical alquilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono.
9. El uso de un compuesto que tiene una actividad bloqueadora de los canales de cloruro, para la fabricación de un medicamento destinado a proveer un efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.
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