IT9068059A1 - Preparato antiinfiammatorio ad uso oftalmico. - Google Patents
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Description
Descrizione a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo: Preparato antinfiammatorio ad uso oftalmico.
RIASSUNTO
Un preparato antinfiammatorio ad uso oftalmico contiene: diclofenac sodico come principio attivo; almeno una sostanza tampone; una sostanza favorente la solubi 1izzazione del principio attivo ed un composto addensante; il preparato prevede anche un composto antisettico costituito dal clorobutanolo.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a preparati antinfiammatori contenenti diclofenac sodico come principio attivo, veicolati in modo da poter essere utilmente impiegati nelle flogosi delle mucose, ed in particolare nelle flogosi oculari.
Allo stato attuale, la terapia steroidea topica e' la piu' popolare nel trattamento dell'infiammazione oculare provocata da traumi, sostanze allergiche o infezioni. Tuttavia si e' riscontrato che i colliri steroidei possono aggravare le infezioni batteriche e quelle di importanza vitale ed anche che l'applicazione continuativa di tali preparazioni steroidee può indurre gravi reazioni secondarie, come l'insorgenza di un glaucoma steroideo; perciò' si e' sempre desiderato di ottenere lo sviluppo di una preparazione steroidea con minimi effetti collaterali, oppure una preparazione costituita da antinfiammatori non steroidei nella pratica clinica oftalmologica .
Il diclofenac sodico e' un antiflogistico non steroideo; questo farmaco, in forma orale, ha come indicazioni l'artrite reumatoide, la spondilite deformante, dolori lombari, nevralgie ed infiammazioni della regione anteriore dell'occhio.
E' ormai ben noto che nel settore oftalmico, questo composto, in somministrazione orale, e' efficace nel trattamento dell'inflaminazione postoperatoria di cataratta e nelle uveiti.
Scopo di questa invenzione e' di mettere a punto per la prima volta l'applicazione di questo farmaco in una particolare formulazione come collirio.
Infatti, in generale, e' sconsigliabile somministrare per via sistemica una preparazione orale di un farmaco quando lo scopo e' semplicemente ottenibile con un trattamento locale.
La somministrazione orale di diclofenac sodico può' talvolta indurre disturbi gastro-intestinali e provocare il rìschio di un aggravamento dei sintomi nel caso di pazienti con ulcera peptica.
La presente invenzione propone una nuova soluzione oftalmica antinfiammatoria in grado di fornire una dose terapeuticamente efficace a livello oculare, riducendo al minimo gli effetti irritanti del diclofenac.
Quando ad esempio la soluzione oftalmica della presente invenzione viene somministrata anche in dose minima, in paragone ai farmaci orali convenzionali, il suo principio attivo passa rapidamente nell'umore acqueo, inibisce la biosintesi delle prostaglandine nei tessuti oculari ed esercita una eccellente azione inibitrice, non solo sulla infiammazione della parte anteriore dell'occhio, come l'uveite, ma anche sulla infiammazione delle parti collaterali oculari e sulle reazioni allergiche di tipo IV.
Cosi' i suoi campi di applicazione come farmaco oftalmico sono stati ulteriormente allargati ed il suo principio attivo esercita in tutta sicurezza i suoi effetti antinfiammatori senza causare problemi per disturbi gastrointestinali occasionalmente osservati nel corso di impiego di farmaci orali, ne’ problemi locali legati alla forte azione irritante del composto.
Le preparazioni sono state studiate per l'uso del diclofenac nelle flogosi delel mucose orali, vaginali, congiuntivali, degli annessi oculari, dell'uvea, sia quando viene somministrato in presenza di soluzioni di continuità' dei tessuti per interventi chirurgici o altro tipo di lesioni che a tessuto integro.
E' desiderabile mantenere il pH fra 7 e 8.
Come tampone, possono essere impiegati: fosfati, acido borico, borace, acidi organici, etc. dipendendo dalla sede di applicazione.
Per i colliri e' auspicabile che il rapporto della pressione osmotica sia circa 1.
Per ottenere una soluzione isotonica, possono essere usati come eccipienti il cloruro di sodio, il mannitolo, etc.
Come sostanze favorenti la solubilizzazione del principio attivo, possono essere adeguatamente impiegati il poiiossieti lene sorbitan mono-oleato (Tween 80), trigliceride dell'acido poliossietilenossistearico, il glicol-polietìlenico, l'alfa- o la beta-ciclodestrina etc.
Come addensante può' essere aggiunto o il polivinilpirrolidone, o la metilcellulosa o l'idrossiprapilmetilcellulosa, l'idrossipropriceliulosa etc.
Come antisettico, può essere aggiunto il benzalconio cloruro, il cetrimid, il clorobutanolo, il thimerosal, etc.
In particolare tuttavia la formulazione definitiva deve contenere il clorobutanolo. Infatti molti tentativi sono stati fatti per utilizzare in oftalmologia gli antinfiammatori non steroidei ma la grande limitazione e’ data dalla notevolissima irritabilità' indotta a livello oculare che rende scarsamente utilizzabili questi composti nella pratica oftalmologica.
Poiché' il clorobutanolo possiede sia proprietà' battericide sia un'azione1anestetica locale, una aggiunta di questo agente rende favorevole la conservazione del collirio ed allo stesso tempo mitiga ampiamente la forte irritazione dell'occhio causato dal Diclofenac. Per mitigare l'irritazione dell'occhio e' possibile aggiungere anche un sale di calcio o magnesia.
Come sale, appropriato per questo scopo, può' essere utilizzato qualunque sale di un acido fisiologicamente compatibile, come per esempio cloruro di calcio, propionato di calcio, acetato di calcio, lattato di calcio, pantotenato di calcio, gluconato di calcio, oppure gli analoghi sali di magnesio, tenendo presente che tale sale deve essere compatibile anche con gli altri componenti della preparazione .
Questi sali di calcio e di magnesio vengono addizionati al principio attivo generalmente in un rapporto che può* variare da 0,3 a 2 moli, preferibilmente da 1 a 1,5 moli per ogni mole del principio attivo.
Riportiamo di seguito alcuni esempi concreti di formulazione di preparazioni per il trattamento delle flogosi delle mucose ed in particolare delle flogosi oculari.
Esempio di formulazione No. 1
Sciogliere 100 mg di diclofenac sodico, 600 mg di clorobutanolo, 573 mg di borace, 868 mg di acido borico, 290 mg di cloruro di sodio, e 1000 mg di beta-ciclodestrina in circa 80 mi d’acqua distillata; a questa soluzione aggiungere 150 mg di lattato di calcio e scioglierlo, diluire il tutto con acqua distillata fino ad avere 100 mi e si ottiene un collirio da una filtrazione asettica.
Esempio di formulazione N.2
Sciogliere 100 mg di diclofenac sodico, 500 mg di clorobutanolo, 200 mg di NaH PO (anidro), 710 mg di Na HPO (anidro), 300 mg di cloruro di sodio e 1000 mg di beta-ciclodestrina in circa 80 mi di acqua distillata; diluire il tutto con acqua distillata fino a raggiungere 100 mi e si ottiene un collirio da una filtrazione asettica.
Esemplo di formulazione N.3 (Di)
Sciogliere 100 mg di diclofenac sodico, 500 mg di clorobutanolo, 450 mg di borace, 1500 mg di acido borico, 3000 mg di poiivinilpirrolidone K25 e 500 mg di polisorbato 80 (Tween 80) in acqua sterile purificata fino ad ottenere 100 ml.
Esempio di formulazione N. 4 (D2)
Sciogliere 100 mg di diclofenac sodico, 450 mg di borace, 1500 mg di acido borico, 3000 mg di poliviniIpirrolidone K25 e 500 di polisorbato 80 (Tween 80) in acqua sterile purificante fino ad ottenere 100 ml.
Di seguito vengono descritti dei tests farmacologici per dimostrare come la soluzione oftalmica della presente invenzione passi nella camera anteriore dell’occhio, come eserciti il suo effetto inibitorio sulla biosintesi delle prostaglandine, come abbia un effetto terapeutico su alcune affezioni oftalmiche e come si dimostri comparativamente l'assenza di effetto irritante del diclofenac nelle formulazioni contenenti il clorobutanolo .
Inoltre, sono stati impiegati nei tests:
1 ) Animali
Sono stati usati conigli bianchi, di peso oscillante tra 2 e 3 kg, dopo aver controllato, con una lampada a fessura, che non c'erano anormalità' negli occhi da analizzare.
2) Farmaci
In accordo con l'esempio di formulazione N. 1 sono state variate solo le quantità' di principio attivo. Cosi' sono stati preparati ed impiegati colliri contenenti 0,1%; 0,05% e 0,025% di diclofenac sodico.
TEST FARMACOLOGICO N. 1
Questo test consiste nel trasferimento del diclofenac sodico 0,1% in collirio nell'umore acqueo e nel verificare la sua azione inibitoria sull'aumento delle proteine nell’umore acqueo per iniezione in camera anteriore.
Una soluzione allo 0,1% DFNa oftalmico in una dose di 50 ul e' stata versata negli occhi di un gruppo di 6 conigli bianchi, e l’umore acqueo dopo 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 e 360 minuti e' stato raccolto come umore acqueo primario facendo uso di una siringa da iniezione. 90 minuti dopo la raccolta dell'umore acqueo primario, l'umore acqueo veniva nuovamente raccolto come umore acqueo secondario. La concentrazione del DFNa dell'umore acqueo primario e* stato determinato per mezzo della cromatografia liquida e il valore che ne e' risultato e' stato considerato come il quantitativo di DFNa trasferito nell'umore acqueo.
Analogamente a quanto fatto per l'umore acqueo secondario, la concentrazione delle proteine e' stata determinata col metodo di Lowry et al (J. Biol. Chrm. 193. 265 (1951)), e l'indice di inibizione dell'aumento proteico per mezzo della perforazione dell'umore acqueo e' stata calcolata con riferimento al caso senza’caduta di DFNa. I risultati del test sono riportati nella tabella 1. (I livelli in tabella riportano valori medi da un gruppo consistente di 6 animali).
Come risulta ovvio dai risultati della Tabella 1, la soluzione oftalmica della presente invenzione si e' trasferita rapidamente nell'umore acqueo dopo essere stata applicata all’occhio, ed ha raggiunto il livello massimo circa 90 minuti dopo.
Tabella 1
Quando e' stata fatta la perforazione primaria, 45 minuti dopo l'applicazione nell'occhio, l'azione inibitoria sull'aumento proteico per la perforazione nella camera anteriore, ha fatto segnare l'indice di inibizione massimo.
TEST FARMACOLOGICO N. 2
Si riferisce ad un test di inibizione sull'aumento proteico nell'umore acqueo tramite gocciolamento di acido arachidonico (abbreviato AA) nell 'occhio .
Le soluzione di DFNa oftalmico in concentrazione dello 0,1%, 0,05% e 0,025% sono state applicate agli occhi di un gruppo di 6 esemplari di conigli bianchi, e 30 minuti dopo, sono stati somministrati all'occhio 50 μl di una soluzione al 5% di AA disciolto in olio di sesamo. 30 minuti dopo tale somministrazione si e' raccolto l'umore acqueo e la concentrazione proteica di tale umore acqueo e' stata determinata con metodo simile a quello del test dell'esempio 1. Per avere un paragone, si e' anche determinata la concentrazione proteica nell'umore acqueo 30 minuti dopo avere somministrato gocce di sola soluzione di AA e di solo olio di sesamo, rispettivamente nell'occhio, senza fare uso di collirio DFNa.
I risultati del test sono riportati nella Tabella 2
Tabella 2
Quando e’ stata gocciolata nell'occhio una soluzione di AA, la concentrazione proteica dell'umore acqueo nell'occhio normale e’ salita da 0/88 mg/ml a 5,10 mg/ml.
Il collirio DFNa della presente invenzione ha avuto l'effetto di inibire quasi completamente l'aumento di proteine dovuto alla soluzione di AA. TEST FARMACOLOGICO N. 3
Si tratta di un test dell'effetto inibitorio del diclofenac sodico sull'innalzamento della pressione oculare conseguente ad ustione alcalina.
Dei conigli bianchi sono stati bloccati in posizione prona sotto anestesia di uretano e ad essi sono state applicate delle cannule. Un capo della cannula e1 stato collegato ad un trasduttore, e per un tempo complessivo di 3 ore sono state registrate le variazioni nella tensione oculare dopo aver somministrato 20 pi di gocce di una 2N soluzione di idrossido di sodio. Analogamente la tensione oculare e' stata determinata consecutivamente per 3 ore nel caso di una precedente doppia somministrazione di gocce oculari DFNa allo 0,1%, per esempio da 30 a 60 minuti prima di gocciolare nell'occhio una soluzione di idrossido di sodio ed anche nel caso in cui sono state solamente applicate le cannule senza applicare la soluzione di idrossido di sodio .
Come visibile dai risultati riportati nella figura allegata le gocce oculari DFNa della presente invenzione inibiscono quasi completamente l'aumento della tensione oculare nella fase 2 dovuta all'ustione alcalina.
La figura mostra i risultati del test dell'effetto inibitorio sull'innalzamento della pressione oculare conseguente ad ustione alcalina relativi all'esempio 3. In ordinate e' riportata la pressione oculare (mmHg), mentre in ascissa sono riportati i tempi (min). Le curve di una linea continua che unisce i cerchi vuoti (-0-), una linea Ininterrotta che collega i cerchi pieni (-●-)/ e la linea tratteggiata che collega i cerchi vuoti (--Ο--), mostrano rispettivamente i valori della pressione oculare conseguenti alla sola ustione alcalina, dopo la somministrazione di DFNa allo 0,1% e nell’occhio normale.
TEST FARMACOLOGICO N. 4
Si valuta l’effetto del diclofenac sodico sulla uveite sperimentale.
Ad un gruppo di 5 conigli bianchi sono stati iniettati 5 ml/kg di siero canino nella spalla anteriore nei giorni 1, 3 e 5. Il giorno 8 sono stati iniettati 0,05 mi di siero canino nel corpo vitreo. Con riferimento ai tre casi di 1) iperemia dell'iride, 2} edema dell’iride, 3) essudato nella camera anteriore, l'acutezza delle varie reazioni e’ stata associata, partendo da una risposta nulla fino alla risposta massima, a punteggi di 0, 1, 2 e 3, e la gravita' dell'infiammazione e' stata volta per volta valutata dalla somma (punteggio totale) dei rispettivi valori del caso.
Gocce oculari DFNa della presente invenzione allo 0,1%, 0,05% e 0,025%, rispettivamente di 50 mi di volume, sono state somministrate all'occhio per cinque volte ad intervalli di un'ora a partire da 6 ore prima dell'iniezione di siero canino nel corpo vitreo, ed anche per cinque volte ad un'ora di intervallo dopo l'iniezione, e successivamente per cinque volte al giorno ad un'ora di intervallo per 3 giorni; quei risultati sono visibili in tabella 3.
Tabella 3
Come risultato del test, la presente invenzione ha mostrato di avere un soddisfacente effetto inibitorio per tutto il periodo di osservazione. TEST FARMACOLOGICO N. 5
I test valuta l'effetto del diclofenac sodico sull'infiammazione acuta provocata da tintura di pepe rosso.
Ad un gruppo di 5 conigli bianchi, sono stati versati nell'occhio 50 μl di tintura di capsico; in seguito, a partire da 30 minuti da questa mministrazìone, sono state applicate gocce oculari DFNa in varie concentrazioni e solo di una soluzione salina fisiologica di controllo per sei volte ad intervalli di 30 minuti, poi per cinque volte ad intervalli di un'ora, e successivamente per tre volte al giorno. Quindi e' stata osservata la gravita* dell’infiammazione nel corso del tempo ed e' stata fatta una valutazione del punteggio totale secondo i criteri in tabella 4.
Tabella 4 (Valutazione standard dell'infiammazione)
Quando sono stati immessi i 50 pi di tintura di capsico nell'occhio del coniglio, questo ha palesato sintomi di dolore, con gli occhi serrati e si e’ sviluppata una grave lnflaminazione principalmente nella regione laterale. Questa grave infiammazione e' persistita per circa 6 ore, dopodiché’ si e' gradualmente mitigata e si e' dimezzata dopo 72 ore, ma il gruppo di esemplari cui erano state applicate le gocce DFNa ha esibito un effetto anti-infiammatorio di molto superiore.
Il grado di acutezza dell'infiammazione e* stato valutato ad intervalli di 24 ore dopo aver applicato le gocce oculari, e quei risultati sono visibili nella tabella 5.
Tabella 5
(Risultati delle osservazioni delle infiammazioni)
TEST FARMACOLOGICO Ν. 6
Il test si propone di valutare l'effetto inibitorio del diclofenac sodico sulla reazione corneale ritardata.
Sperimentazione condotta sull'occhio di porcellini d'india.
E' stata fatta un'accurata miscelazione di 10 mg/0,2 mi di albumina di uovo (in seguito abbreviata con "EA") e 0,8 mi di adiuvante completo Freund (abbreviato "FCA" o di adiuvante incompleto (abbreviato "FIA") (sono tutti prodotti della Difco Ine.) per preparare una emulsione olio/acqua; in seguito sono stati iniettati s.c. 0,2 mi di tale emulsione nella zampa di un porcellino d'india per sensibilizzazione, e nel giorno 19 successivo alla sensibilizzazione e' stata somministrata per prova una soluzione di 20 mg/ml di EA per provocare un'opacità' di 2mm nella cornea del procellino d'india.
Immediatamente dopo questa prova sono stati gocciolati 25 pi di gocce oculari DFNa allo 0,1%, e dopodiché' questa soluzione e' stata applicata nell'occhio per sette volte ad intervalli di un'ora e in seguito per tre volte al giorno per tre giorni. L'opacità' della cornea e' stata quindi controllata 24, 48 e 72 ore dopo la prova.
Il grado di opacità' della cornea e’ stato valutato assegnando, dal minimo al massimo, un punteggio da 1 a 4, ed i risultati dal confronto con un caso senza collirio DFNa sono indicati nella tabella 6.
Tabella 6 Reazione della cornea
In questo test farmacologico il diclofenac sodico in collirio ha dimostrato un eccellente effetto inibitorio non solo sull'infiammazione delle regione anteriore dell'occhio, come l'uveite, ma anche sulla infiammazione della regione oculare periferica e sugli effetti allergici ritardati.
Come risulta evidente dai rispettivi test, la soluzione oftalmica oggetto della presente invenzione si e' rapidamente trasferita nell'umore acqueo dopo essere stata gocciolata nell'occhio; ha efficacemente inibito la biosintesi della prostaglandina nei tessuti oculari, ed ha esibito eccellenti effetti inibitori non solo sull'infiammazione della regione oculare anteriore come nell'uveite, ma anche sull'inflaminazione della regione oculare periferica ed ha ritardato le azioni allergiche .
TEST FARMACOLOGICO N. 7 TOLLERABILITÀ' LOCALE NEL VOLONTARIO SANO
Si esegue un confronto dell'azione irritante del diclofenac in due preparazioni, senza e con clorobutanolo.
La preparazione senza clorobutanolo che saia' indicato con Dr ha come formulazione quella precedentemente illustrata come formulazione N. 3, mentre la preparazione con clorobutanolo sara ' indicata con DI ed ha come formulazione quella precedentemente illustrata come formulazione N. 4.
A dieci volontari sani sono state applicate due preparazioni di sale diclofenac sodico (DI, D2) per valutare la tollerabilità ' locale quando viene somministrato come collirio.
Il protocollo e' indicato nella seguente tabella
PROTOCOLLO
I parametri presi in considerazione sono stati valutati assegnando dei punti al tempo zero e 1, 5, 10, 30, 60 minuti dopo il trattamento.
I parametri sono indicati nella tabella della pagina seguente:
PARAMETRI VALUTATI PER CIASCUN OCCHIO
Il punteggio ed i criteri di valutazione sono indicati nella tabella seguente:
Le due valutazioni, una col clorobutanolo e la seconda senza clorobutanolo, sono indicate come segue :
RISULTATI SPERIMENTALI
RISULTATI 1 MINUTO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
RISULTATI 5 MINUTI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
RISULTATI 10 MINUTI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
RISULTATI 30 MINUTI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
RISULTATI 60 MINUTI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
analisi statistiche iridicano
preparazione contenente il clorobutanolo viene tollerata molto bene. Dopo 1 minuto i parametri considerati mostrano una chiara differenza tra i gruppi DI e D2.
Dopo 5 minuti la differenza e' ancora molto significativa anche se la sintomatologia per il D2 e' chiaramente meno seria.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Preparato antinfiammatorio ad uso oftalmico contenente diclofenac sodico come principio attivo in formulazioni contenenti almeno una sostanza tampone, una sostanza favorente la solubillzzazione del principio attivo ed un composto addensante caratterizzato dal fatto che 11 preparato prevede anche un composto antisettico costituito dal clorobutanolo .
- 2. Preparato secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il clorobutanolo e' contenuto in una quantità' in peso da 2 a 10 volte quella del diclofenac sodico.
- 3. Preparato secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che il clorobutanolo e' contenuto in una quantità' in peso che e' circa 5 volte quella del diclofenac sodico.
- 4. Preparato secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la sostanza favorente la solubilizzazione del principio attivo e' il poiiossietilene sorbitan monooleato o ciclodestrina.
- 5. Preparato secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la ciclodestrina e’ contenuta in una quantità' in peso da 5 a 10 volte quella del diclofenac sodico.
- 6. Preparato secondo la rivendicazione 1 caratter izzato dal fatto che la sostanza tampone e' scelta fra fosfati, acido borico, borace ed acidi organici.
- 7. Preparato secondo la rivendicazione 1 caratter izzato dal fatto che viene impiegato un eccipiente quale il cloruro di sodio atto ad ottenere una soluzione isotonica.
- 8. Preparato secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l'addensante e' il polivinilpirrolidone .
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Also Published As
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| IT9068059A0 (it) | 1990-12-27 |
| IT1241449B (it) | 1994-01-17 |
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