DK161668B - Anvendelse af phenyleddikesyrederivater til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod oejenbetaendelse - Google Patents

Description

DK 161668 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af mindst et phenyleddikesyrederivat med den i krav 1 angivne formel eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf til fremsti 11 i ngen af et farmaceut i sk middel 5 til behandlingen eller forebyggelsen af øjenbetændelse.

Det til anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse anvendte øjenmiddel tilhører klassen af phenyleddikesyrederivater og forbindelserne anvendt som antiinflammatoriske midler er 10 blevet beskrevet i f.eks. de britiske patentskri fter nr.

1.580.113, 2.002.762 og 2.078.732, EU patentpublikation nr.

55.588, britisk patentskrift nr. 2.113.214 og EU patentansøgning nr. 84302705.3. Heraf beskrives i 6B-PS nr. 2.078.732 anvendelsen af disse phenyleddikesyrederivater til topisk admi-15 nistration, medens de andre nævnte dokumenter beskriver anvendelsen af forbindelserne til intern (dvs. ora! eller parenteral) anvendelse.

Det har nu vist sig, at disse forbindelser kan anvendes til at 20 hindre eller hæmme øjenbetændelse. Dette er særligt overras kende, da antiinflammatoriske forbindelser ikke normalt kan anvendes på så mange forskellige måder. Aspirin og mange andre smertestillende antiinflammatoriske midler kan administreres systemisk, sædvanligvis ad oral vej, men anvendes ikke til to-25 pisk administration. Methylsalicylat, som anvendes eksternt mod rheumatiske lidelser, anses på den anden side for at være for giftigt til intern administration, og på lignende måde anvendes forbindelser såsom bendazac og bufexamac normalt udelukkende eksternt. Phenylbutazon, ibuprofen og indomethacin, 30 som er velkendte og almindeligt anvendte antiinflammatoriske midler, og som er nævnt i de ovennævnte dokumenter til sammenligningsformål, kendes desuden alle som havende negative indvirkninger på øjet. Det er f.eks. kendt, at phenylbutazon kan forårsage konjunctivitis, toksisk amblyopia, Stevens-Johnson 35 syndrom, klæbning af øjenlåg til øjenæblerne, grov ardannelse på øjenlåg, hornhi nde-ulceration og -ardannelse, vaskular isation af hornhinden, tab af syn og eventuelt nethindeblødning 2

DK 161668 B

(Η.I. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972)). Det er blevet beskrevet, at indomethacin forårsager mydriasis, diplopia og toksisk amblyopia (H.I. Silverman, op. cit.), reduceret nethi ndefølsomhed og hornhindeaflejringer [C.A. Burns, Am. J.

5 Ophthal., 66, 825 (1968)] og en række andre hornhinde- og nethindepåvirkninger. Det er blevet beskrevet, at ibuprofen fremkalder en række synsdefekter, herunder toksisk amblyopia [L.M.T. Collum og D.I. Bowen, Br. J. Ophthal., 55, 472 (1971)]. Anvendelsen af disse forbindelser til behandlingen af 10 øjenlidelser vil man derfor næppe overveje. Der er derfor normalt en helt klar afgrænsning mellem ant i i nf 1 animator i ske midler til systemisk, topisk og ophthalmisk anvendelse.

Det har nu overraskende vist sig, at de førnævnte phenyleddike-15 syrederivater kan anvendes til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandlingen af øjenlidelser, og at forbindelserne med den i krav 1 viste formel samt ophthalmiske acceptable salte eller estere deraf har en bedre inhiberende virkning sammenlignet med f.eks. den kendte forbindelse fenoprofen 20 (Chemical Abstracts, Vol. 81, 1974, Abstract nr. 121), som det fremgår af efterfølgende sammenligningsforsøg (eksempel 10).

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af mindst et phenyleddikesyrederivat med formlen 2E I

&Y\

ao '—ΚΗ21η /C00H

CH

R

35 hvori R betegner hydrogenatomet eller methylgruppen, >A-B- betegner en >CH-CH2" eller >C=CH-gruppe, >C-Z betegner en >C=0 (carbonyl) gruppe eller en 3

DK 161668 B

>CH-QH gruppe, og n er 1 eller 2, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf, til fremstillingen af et farmaceutisk 5 middel til behandling af eller forebyggelse mod øjenbetændelse.

Phenyleddikesyrederivater, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1.580.113, 2.002.762 og 2.078.723, EU publi-10 kation nr. 55.588 og GB-PS 2.113.214, som alle blev publiceret før nærværende patentansøgnings prioritetsdato. Eksempler på disse forbindelser og beskrivelser af, hvorledes de kan fremstilles, findes i de ovennævnte britiske patentskrifter og den europæiske patentpublikation.

15

Den førnævnte europæiske patentansøgning nr. 84302705.3 beskriver forbindelser med formlen (I)

OH

αι

R

25 hvori R betegner hydrogen eller en Ci-C3-alkylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf.

De kan fremstilles ved: 30 (a) reduktion af en forbindelse med formlen (IVa): 0 as U/C10# lIVa)

R

4

DK 161668 B

hvori R har den ovenfor definerede betydning,, og---betegner en enkelt- eller dobbelt carbon-carbon binding,til dannelse af forbindelsen med formlen (I) (b) eventuelt saltdannelse eller forestring af forbindelsen 5 med formlen (I); og (c) eventuelt adskillelse af produktet fra trin (a) eller (b), dvs. forbindelsen med formlen (I) eller dens salt eller ester, i de cis- eller trans-isomere.

Eksempler på forbindelserne ifølge denne europæiske patent-10 ansøgning er: (+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]-propionsyre, (+)—2—[4—(trans-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]-propionsyre.

Foretrukne forbindelser til anvendelse i forbindelse med den foreliggende opfindelse er følgende: 15 2— C 4—(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]eddikesyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 20 2-[4-(2-hydroxycyklopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-hydroxycyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(trans-2-hydroxycyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre,

DK 161668 B

s 2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexyImethy1) phenyl]propionsyre, 2-[4-(cis-2-hydroxycyklopentylmethyl) phenyl]prop ionsyre, og 5 2-[4-(ci s-2-hydroxycyklohexy1 methyl)phenyl]propionsyre.

Som det helt klart fremgår af den ovennævnte liste over de foretrukne forbi ndel ser, kan forbi ndel serne, som anvendes i forbindelse med opfindelsen, eksistere i form af geometri ske 10 isomere, og den foreliggende opfindelse omfatter anvendelsen af de enkelte isolerede isomere såvel som blandinger deraf.

De ved anvendelse ifølge opfindelsen anvendte forbindelser kan også eksistere i form af salte af forbindelserne som er belyst 15 ved hjælp af den ovennævnte formel. Karakteren af saltene er ikke afgørende for opfindelsen, selv om saltene naturligvis, da de er beregnet til administration til øjet, skal være øjen-acceptable salte. Eksempler på sådanne salte omfatter alkali-og jordalkalimetalsaltene (såsom natrium- eller calicumsalte-20 ne), aluminiumsaltet, salte med organiske aminer (såsom tri-ethylamin, dicyklohexylamin, dibenzylamin, morpholin, piperi-din eller N-ethylpiperidin) og salte med basiske aminosyrer (såsom lysin eller arginin). Saltene kan fremstilles af de frie carboxylsyrer med den ovennævnte formel ved hjælp af 25 sædvanlige saltdannelsesprocesser.

Forbindelserne omfatter også estrene af forbindelserne med den ovennævnte formel. Eksempler på sådanne estere omfatter Cj-Ce-alkylestere, aralkylestere og pyridylmethylestere. Eksempler 30 på alkylestere omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl- og isohexyl-estere, og heraf foretrækkes Ci-C4~alkylestere, specielt ethyl-, methyl-, propyl-, isopropyl- og butylestrene. Eksempler på aralkylestere omfatter benzyl- og phenylesterne, hvori 35 den aromatiske ring kan være substitueret eller usubsti tueret. Hvor den er substitueret, kan subst i tuenterne være én eller flere af følgende: Cj-Ce-alkylgrupper, f.eks. methyl-, ethyl-, 6

DK 161668 B

propyl- eller isopropylgrupper, C^-Cg-alkoxygrupper, f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygrupper, halogenatomer, f.eks. fluor-, chlor- eller bromatomer, eller tri-f1uormethylgrupper. I tilfældet med pyridylmethylestere, kan 5 disse være 2-, 3- eller 4-pyridylmethylestrene.

Blandt de ovennævnte salte og estere foretrækkes natriumsaltet j især, og særligt foretrækkes natriumsaltene af de ovennævnte foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.

10 I de senere år har man forsket meget for at finde ud af sammenhængen mellem øjenbetændelser og prostaglandiner. Det antages f.eks., at prostaglandiner, der vandrer fra øjenvævene under indvirkning på den forreste del af øjet, forøger per-15 meabiliteten af blod-vand-barrieren og således giver anledning til atropinantagonistisk miosis, postoperativ inflammation, forøgelser i intraokulær tension og forskellige andre uønskede virkninger [J.D. Miller, K.E. Eakins og M. Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) og P. Bhattacherjee, Brit. J.

20 Pharmacol., 54, 489 (1975)]. Man har derfor opstillet den hypotese, at betændelse kunne undertrykkes og de andre nævnte symptomer blive remitteret, hvis biosyntesen af prostaglandiner, som antages som årsag til disse virkninger, kunne hæmmes.

25 Hvor imidlertid et ikke-steroidt antiinflammatorisk middel, som er i stand til at hæmme biosyntesen af prostaglandiner, administreres oralt, er mængden af den administrerede dosis, som faktisk har en virkning på øjet meget ringe og det er derfor nødvend i gt at forøge dosen og således forøge bivirkni nger-30 ne såsom forstyrrelser i fordøjelseskanalen. Ved øjenterapi er det følgelig ønskeligt at udvikle lægemidler, der kan administreres lokalt og udøve en lokal virkning.

Det har overraskende vist sig, at de ved anvendelsen ifølge 35 opfindelsen anvendte forbindelser opfylder disse krav.

Når hensees til følsomheden af øjets væv, adskiller formuleringer til anvendelse i øjet sig væsentligt fra formuleringer til 7

DK 161668 B

andre anvendelser med hensyn til bestanddele, koncentrationer, præsentationsmetoder, sterilitet og mange andre måder, således som det er velkendt i teknikken. Forbindelserne til anvendelsen ifølge opfindelsen kan f.eks. formuleres som øjendråber (som 5 er sterile vandige eller olieagtige opløsninger eller suspensioner til inddrypning i øjet, og som sædvanligvis fremstilles i en bærer, som er baktericid og fungicid), som øjenlotioner (som er sterile vandige opløsninger, som almi ndel i gvis anvendes ufortyndet til førstehjælps- eller hjemmebehandling; under 10 tilberedningen er man meget omhyggelig med at nedbryde og udelukke mikroorganismer) eller øjensalver (som er sterile præparater til påføring på konjunktivalsækken eller øjenlågets kant; her må der igen fremstilles under fuldstændigt aseptiske betingelser). Koncentrationen af forbindelsen i formuleringen 15 vil naturligvis variere, afhængigt af præparatets karakter. Normalt anvendes en koncentration fra 0,05 til 5 vægt%, fortrinsvis fra 0,1 til 2 vægt% af formuleringen. Det ved anvendelsen ifølge opfindelsen fremstillede middel administreres fortrinsvis til øjet flere gange dagligt. Opfindelsen kan an-20 vendes til behandlingen af pattedyrs øjne, herunder menneskers.

Opfindelsen belyses yderligere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvor eksemplerne 1-6 belyser fremstillingen af forskellige formuleringer, medens eksemplerne 7-9 belyser 25 forbindelsernes biologiske virkning, og eksempel 10 er et sammenligningseksempel.

I eksemplerne identificeres de anvendte forbindelser ved hjælp af følgende koder: 30 A: natrium-2-[4-(2-oxycyklopentylmethyl) phenyl]propionsyre, B: natrium-2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]-prop ionat, 35 C: natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyklopentylmethyl)-phenyl]- propionat, 8

DK 161668 B

D: 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre - den fri syreform af forbindelse B.

Eksempel 1.

Øjenlotion. ' 5 De følgende bestanddele blev sammenblandet under sterile be tingelser til fremstilling af en øjenlotion indeholdende forbindelse A i en koncentration på 1 vægt%:

Forbindelse A 10 mg

Dinatriumhydrogenphosphat 2 mg 10 Natriumchlorid 5 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg IN vandig natriumhydroxid til opløsning

Vand til ialt 1 ml (pH 7,5) 15 Eksempel 2.

Øjenlotion.

Der blev fremstillet en tilsvarende øjenlotion som den i eksempel 1 beskrevne, men forbindelsen A blev erstattet med forbindelse B.

20 Eksempel 3.

Øjenlotion.

Den blev fremstillet en øjenlotion indeholdende 0,1 vægt% forbindelse A af:

Forbindelse A 1,0 mg 25 Dinatriumhydrogenphosphat 2,0 mg 9

DK 161668 B

Natriumchlorid 7,0 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg IN vandig natriumhydroxid til opløsning

Vand til ialt 1 ml 5 (pH 7,5)

Eksempel 4.

Øjensalve.

Den blev fremstillet en øjensalve indeholdende 1 vægt% forbindelse A.

10 Forbindelse A 1,0 vægtdele "Plastibase-50W" 99,0 vaegtdele ialt 100,0 vægtdele "Plastibase-50W" er et handelsnavn for et salvegrundlag fra E.R. Squibb and Sons Inc., U.S.A., som er opbygget af poly= 15 ethylen og flydende paraffin.

Eksempel 5.

Øjendråber.

Der blev fremstillet øjendråber ved at blande følgende under sterile betingelser.

20 Forbindelse B 1,0 vægtdele

Natriumchlorid 0,45 vægtdele

Benzethoniumchlorid 0,01 vægtdele

Borsyre 0,40 vægtdele IN vandig natriumhydroxid til opløsning 25 Destilleret vand til ialt 100 vægtdele 10

DK 161668 B

Eksempel 6.

0jensalve.

Der blev fremstillet en øjensalve ved at blande følgende bestanddele.

5 Forbindelse B 1,0 vægtdele

Destilleret vand 5,0 vægtdele

Lanolin 10,0 vægtdele

Petrolatum (White petroleum) 84,0 vægtdele ialt 100,0 vægtdele 10 Eksempel 7.

Hæmmende virkning på proteinforøgelsen i den sekundære vandvæske .

I dette forsøg anvendtes øjenlotionen som blev fremstillet som beskrevet i eksemplerne 1, 2 eller 3. Forsøgsdyrene var 15 japanske albino hankaniner med en legemsvægt på ca. 3,0 kg.

Dyrene blev anvendt i grupper på 4 til hver lotion, som undersøges, og resultaterne er givet som gennemsnit af de 4 undersøgte dyr.

Hver testlotion blev inddryppet 4 gange med 30 minutters mel-20 lemrum, hver gang i en mængde på 0,5 ml i et af forsøgsdyrets øjne. Samtidigt blev fysiologisk saltvand inddryppet i den samme mængde i det andet øje som kontrol.

30 minutter efter den første inddrypning blev begge øjnes forreste øjekammer tappet ved hjælp af en 27G injektionsnål 25 gennem hornhinden, under bedøvelse, med en ophthalmisk opløsning indeholdende 0,4 vægt% "Benoxil" (indregistreret varemærke) for at opsamle ca. 0,2 ml af en vandvæske fra de forreste øjekamre (den primære vandvæske).

11

DK 161668 B

2 timer efter opsamlingen af denne primære vandvæske blev der opsamlet en sekundær vandvæske på den samme måde i en mængde på ca. 0,2 ml.

5 Proteinkoncentrationerne i begge vandvæsker blev bestemt kvantitativt ved hjælp af Lowry-metoden [O.H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193,265 (1951)]. Heraf blev beregnet forøgelsen i proteinkoncentrationen (mg/ml) for hver kanin, dvs. proteinkoncentrationen i den anden vandvæske minus koncentrationen i 10 den første vandvæske. Gennemsnitsværdien af resultaterne for de 4 dyr i hver gruppe blev bestemt og er angivet i tabel 1 som gennemsnitsværdien ± den statistiske fejl, Af disse værdier og af de passende kontrolværdier blev ligeledes beregnet den procentiske hæmning.

15 TABEL 1.

Lotion fra Proteinfor- Procent hæm- eksempel øgelse (mg/ml) ning.

20--- 1 5,0 ± 1,2 84,8 ± 2,9 kontrol 32,6 ± 5,7 2 11,7 ± 5,8 81,2 ± 8,1 kontrol 57,2 ± 5,2 2 5___ 3 14,0 ± 1,2 58,7 ± 8,8 kontrol 36,6 ± 5,3 30 Som det fremgår af den ovennævnte tabel, er koncentrationen af protein i den sekundære vandvæske signifikant lavere i øjne, der er behandlet med én af de omhandlede forbindelser end i kontroløjnene. I de tilfælde hvor øjnene blev behandlet med en lotion som indeholdt 1 vægt% af forbindelsen var den procen- 3 5 tiske hæmning af proteinforøgelsen over 80%. Selv hvor lotio nen kun indeholdt 0,1 vægt% af forbindelsen, var den procentiske hæmning ca. 59%. Disse resultater tyder på, at nedbryd- 12

DK 161668 B

ning af blod-vand-barrieren ved tapning af de forreste øjekamre tilsyneladende blev hæmmet.

Eksempel 8.

5 Øjen irritationstest.

Irritationen af øjne forårsaget af forholdsvis kraftig koncentrerede opløsninger af de omhandlede forbindelser blev bestemt 10 ved hjælp af Draize-metoden [J.H. Draize et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 82, 377 (1944)] og vurderet ved hjælp af Kay og Calandra's metode [J. H. Kay og J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13, 281 (1962)].

15 Den i det foreliggende forsøg anvendte testopløsning var en simpel opløsning af 10 vægt% eller 20 vægt% af forbindelsen, der skal undersøges, opløst i destilleret vand til injektion og indstillet til en pH-værdi 7-8, som krævet.

20 En japansk hankanin med en legemsvægt på 2,5 - 3,0 kg blev specielt sat i gabestok for at fiksere dens hoved. En enkelt dosis på 0,1 ml af opløsningen, der skal undersøges, blev inddryppet i dyrets højre øje. Over en periode på 7 dage fulgte man symptomerne, som viste sig i den nedre del af det højre 25 øje, og den konstaterede irritation blev udtrykt ved hjælp af en talværdi. Resultaterne er angivet i tabel 2, og alle resultaterne er gennemsnit af værdierne for de 4 kaniner i hver forsøgsgruppe.

30 35 13

DK 161668 B

TABEL 2.

Cpd Sted Gennemsnitstal for Størst , mulige timer dage ^ 1 24 48 72 96 7 hornhinde A (cornea) 0 0000 0 80 regnbuehinde (20%) (iJis) 0 0 0 0 0 0 10 bindehinde 0,70000 0 20 (konjunctiva) gennemsnit 0,7 0 0 0 0 0 110 B hornhinde 0 0 0 0 0 0 (10%) regnbuehinde 0 0 0 0 0 0 bindehinde 1,30000 0 gennemsnit 1,30000 0 C hornhinde 0 0 0 0 0 0 (10%) regnbuehinde 0 0 0 0 0 0 bindehinde 1,30000 0 gennemsnit 1,30000 0 14

DK 161668 B

Som det fremgår af de i den ovennævnte tabel anførte data forårsager testopløsningerne kun ringe irritation, selv ved så høje koncentrationer som 10 eller 20 vægt%, og irritationen har et sådant omfang, at forøget blodtilførsel til hornhinden 5 (kongestion af konjunctiva) kun er forbigående. I overensstemmelse med Kay og Calandra vurderingsmetoden antages det derfor, at alle disse undersøgte opløsninger praktisk taget ikke giver nogen irritation.

10 Eksempel 9.

Akut toksicitet.

LDsø-værdien, mg/kg, ved oral administration til mus af RFVL-15 typen for hver af forbindelserne A og D er vist i tabel 3.

TABEL 3.

Køn Forbindelse

20 AD

Hankøn 3030 1800

Hunkøn 3150 2000 25

Af de ovennævnte resultater fremgår det, at de undersøgte forbindelser er forholdsvis ugiftige og er værdifulde til anvendelse som midler mod øjenbetændelse, også kaldet ophthalmiske antiinflammatoriske midler.

30

Eksempel 10.

Inhiberende virkning på forøgelse i interokulært tryk med arachidonsyre.

De anvendte forsøgsdyr er hvide N.Z.-hankaniner med en vægt på ca. 2,5 kg og n = 6.

35 15

DK 161668 B

Fremstilling af forsøgsforbi ndel ser:

Undersøgte forbindelse: Forbindelse A (natrium-2-(4-(2- oxocykl open tyl methyl)phenyl]pro- 5 pionat) i form af en 1 eller 2¾ opløsning i destilleret vand (pH-værdi 7)

Fenoprofen: I form af en 1 eller 2% opløsning 10 i destilleret vand (pH-værdi 7) som beskrevet i "Fenoprofen and ocular prostaglandin production" af Steven M. Podos og Bernard Becker (Invest. Ophthalmol. 1974, 15 13 (3) 235-237).

Arachidonsyre: I form af en 5% opløsning i jord- (Sigma Lot. nr. 80H7803): nøddeolie.

20 Forsøgsprocedure:

Dyrenes hornhinde blev bedøvet ved inddrypning af et ophthal-misk bedøvelsesmiddel (benoxil 0,4% opløsning, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) og derefter blev indledningsvis intraoku-25 lært tryk i begge øjne målt ved hjælp af et applanationstono-meter. Grupperne af dyr blev indstillet således, at de gennemsnitlige værdier for intraokulart tryk i øjnene, som skulle behandles, og kontroløjnene kunne til nærmes. Derefter blev 50 μΐ hver af forsøgsforbindelsen og fortyndingsmidlet inddryppet 30 en gang til henholdsvis øjnene, som skulle behandles og kontroløjnene. 30 minutter senere blev intraokulart tryk målt (0 minutter) og derefter blev 50 μΐ arachidonsyre inddryppet. De intraokulare trykmålinger blev foretaget 30 og 60 minutter herefter.

Resultaterne er anført i den følgende tabel 4.

35 16

DK 161668 B

Ol s_ * * *

X Φ CFl in ΙΟ «ϊ CO t— t~~ t~- +J

E +J ·- . - - J_

E 4-> Η n t-i «ί O O o O Q

— 3 14- C +1 +1 «-Ι +1 +1 +1 +1 +1 c Q ·>- (0 <U E H Ol CO CO σι If) r-t r-t ^ CO *· - *. > >. *, _ c.

> o co o in co co o o cm φ

tn lO i-l<Mr-<t-HTHCMCMCM

C +1 £_ o <u "D -Si -o ·“ > t- g o +> * * * o i- -fc * * * in £- 4-t Φ O to Ol to CM to «i 10 C-4-t ^ ^ *- V ^ v ·. ^ 4)

tO+J CO τ-t N ΟτΗ Ot-I E

73 i- 3 £ <U 3 C +1+1+1 +1 +! +1 +1 +| (0 £ -r- (/) O E σι »i to co t-ico to to —^ CO s > ^ ^ ^ \ k φ > C-O Ol CO t- CM N (S tH CO Ό

s- 4-t CO H CM t-I CM CM N N N

+J C Λ i_ r- ,r* r— φ φ

+-1 O AC

1-01 £- C ·ι- CO ·ΐ” +j φ +j r- r- C 4- C.

3 4-11- tD LOt- LO »i CO CM t—i O O <0 -ii ·ι~φ «· · ·. - - - - o J*! ΙΟ C 4-t T-trHr-lr-tOOOO - v-» Q. φ <0 tn 4-t o O Ό S- E 3 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 i— c φ 4-t (U C V Φ Φ £_ c c··· to co co*-t ·<ί to o σι όμ-φ

·>” C E *.* - * * «. - -- -XO+J

Φ to to <ί io coco cm i—i -je -p- i_ -i—

4- CD O Hrt HH NN NN EOO

to tn 't- σι i.

<u c φ o tn -i- c M-

r- i_ NOLO

οι tu o c φ φ σι «— c * > +j > <a to o 4+ <o o 1- -H C CO to to to 1.4-1

O C CO I-H VOt—C

4- < -* 4- 3 Φ α tn ts co en tu Q- -K > tr -ιοί 3 C · i— i— r— r— ·«- O <U <U af <U df 01 C 73 73 «-Η "O CM 73 +-> 73 73 73 73 tn —' i- tu af -Γ- af ·>- < -- < -- φ σι

··“ '-I E CM E E S 4-t C

> Φ tn tn φ tn tu in ·ι- i- coicoitnoitnoi +> c

tu > <DC®C|-Cr-C I

73 tn 4— (— +— *r— Φ V— &) ·[— 4J J_ c C 073 O 73 73 Ό 73 73 φ φ

<U O t_Cl_CCCCC £-E

*7 — Ό Q. > Cl > -i- >1 -Γ- >1 S- tu tu ·>- 04-t O+t Λ4-1 J34-t (0 C0 ·— Ώ X C S. Cl- S_S_ £_!_ Q-w <u -t- o tuotuooooo Q SZ (0 U-U-U-U-U-U-li-U.

(0 C 1.

1— I—I <t

Claims (7)

1. Anvendelse af mindst ét phenyleddikesyrederivat med form- 5. en ^—CCH2)n /C00H CH R 15 hvori R betegner hydrogenatomet eller methylgruppen, >A-B- betegner en >CH-CH2~ eller >C=CH-gruppe, >C-Z betegner en >C=0 (carbonyl) gruppe eller en 20 >CH-0H gruppe, og n er 1 eller 2, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf til fremstillingen af et farmaceutisk middel til behandling af eller forebyggelse mod øjenbetændel-25 se.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methyl.

3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er: 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]propionsyre, 35 2-[4-(2-oxocyklopentylmethyl)phenyl]eddikesyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre, DK 161668 B 2-[4-(2-oxocyklopentyli denmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, 5 2-[4-(2-hydroxycykTopentylidenmethyl) phenyl]prop ionsyre, 2-[4-(2-hydroxycyklohexy1 idenmethyl)phenyl]propionsyre, 2-[4-trans-2-hydroxycyklopenty1methy1) phenyl]propionsyre, 10 2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexy1 methyl)phenyl]propionsyre, 2 - [4-(c is-2-hydroxycyklopenty1 methyl) phenyl]propionsyre, eller 15 2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl}phenyl]propionsyre, eller et ophthalmisk acceptabelt salt eller en ophthalmisk acceptabel ester deraf.

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at derivatet er: natrium-2-[4-(2-oxocyklopenty1methy1) phenyl]propi onat, 25 natrium-2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]prop i onat, natrium-2-[4-trans-2-hydroxycyklopenty1 methyl)phenyl]propionat eller 30 2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl) phenyl]propionsyre.

5. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret og emballeret som øjendråber. 35

6. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret som en øjenlotion. DK 161668 B

7. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det farmaceutiske middel er formuleret som en øjensalve. 5 10 15 20 25 30 35