JP2530176B2 - 眼科治療用組成物 - Google Patents
眼科治療用組成物Info
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- JP2530176B2 JP2530176B2 JP62229921A JP22992187A JP2530176B2 JP 2530176 B2 JP2530176 B2 JP 2530176B2 JP 62229921 A JP62229921 A JP 62229921A JP 22992187 A JP22992187 A JP 22992187A JP 2530176 B2 JP2530176 B2 JP 2530176B2
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- Japan
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- diphenylacetic acid
- drug
- lysine salt
- treatment
- acid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、眼科治療用薬剤組成物に関するものであ
る。
る。
特に、本発明の目的は、優れた抗炎症作用と鎮痛作用
とを有する、下記式、 で表される４−ジフェニル酢酸（又はビフェニル酢酸と
も呼ばれる）のリシン塩を有効成分とする眼科治療用組
成物を提供することにある。
とを有する、下記式、 で表される４−ジフェニル酢酸（又はビフェニル酢酸と
も呼ばれる）のリシン塩を有効成分とする眼科治療用組
成物を提供することにある。
本発明者らは、リシンの使用により４−ジフェニル酢
酸の塩を形成することにより該酸を水溶性の化合物の成
し得ることを見出した。
酸の塩を形成することにより該酸を水溶性の化合物の成
し得ることを見出した。
又、本発明者らは、本発明の前記リシン塩は、その他
の例えばアルギニンの様な類似した塩基との塩とは違っ
て、より高い耐性を有するものであることを見出した。
の例えばアルギニンの様な類似した塩基との塩とは違っ
て、より高い耐性を有するものであることを見出した。
従って本発明の目的は、他の類似した塩やその遊離酸
自体に比べてより高い耐性とそして更にはより優れた生
物学的利用能（バイオアベイラビリティ）を有すること
が顕著である化合物を有効成分とする眼科治療用薬剤組
成物を提供することにある。又、本発明の４−ジフェニ
ル酢酸のリシン塩の更に別の利点としては、その活性成
分を徐々にしかも一定にして放出し得る物性を有するこ
とが挙げられる。
自体に比べてより高い耐性とそして更にはより優れた生
物学的利用能（バイオアベイラビリティ）を有すること
が顕著である化合物を有効成分とする眼科治療用薬剤組
成物を提供することにある。又、本発明の４−ジフェニ
ル酢酸のリシン塩の更に別の利点としては、その活性成
分を徐々にしかも一定にして放出し得る物性を有するこ
とが挙げられる。
４−ジフェニル酢酸のリシン塩の作用機構はプロスタ
グランジン合成を阻害することである。本発明の化合物
をラットに経口投与することにより行った抗炎症活性の
生体内実験（カラギーナンによる足底浮腫とアジュバン
ドによる関節炎に対する実験）において、当該化合物は
アセチルサリチル酸やフェニルブタゾンよりも非常に高
活性を有することが認められた。
グランジン合成を阻害することである。本発明の化合物
をラットに経口投与することにより行った抗炎症活性の
生体内実験（カラギーナンによる足底浮腫とアジュバン
ドによる関節炎に対する実験）において、当該化合物は
アセチルサリチル酸やフェニルブタゾンよりも非常に高
活性を有することが認められた。
更に又４−ジフェニル酢酸リシン塩は、モルモットの
紫外線紅班を減少させる効果が、インドメタシン、フェ
ニルブタゾンおよひアセチルサリチル酸よりも高いこと
が確認された。（これは管内試験の結果である。） 又、管内試験により４−ジフェニル酢酸リシン塩は、
モルモットの肺オモゲネート（lung omogenates）に付
与したアラキドン酸の存在下でのプロスタグランジンの
生合成に対する強力な阻害剤であること確認され、しか
もこの効果はインドメタシンよりも高いものである。更
に又、４−ジフェニル酢酸リジン塩は炎症により痛みに
対して鎮痛剤として、又解熱剤としての効果も有する。
紫外線紅班を減少させる効果が、インドメタシン、フェ
ニルブタゾンおよひアセチルサリチル酸よりも高いこと
が確認された。（これは管内試験の結果である。） 又、管内試験により４−ジフェニル酢酸リシン塩は、
モルモットの肺オモゲネート（lung omogenates）に付
与したアラキドン酸の存在下でのプロスタグランジンの
生合成に対する強力な阻害剤であること確認され、しか
もこの効果はインドメタシンよりも高いものである。更
に又、４−ジフェニル酢酸リジン塩は炎症により痛みに
対して鎮痛剤として、又解熱剤としての効果も有する。
この様に４−ジフェニル酢酸のリジン塩は優れた作用
効果と高い耐性を有しているので、種々の炎症の治療用
として全身的にも又局所的にも有利に使用することが出
来る。
効果と高い耐性を有しているので、種々の炎症の治療用
として全身的にも又局所的にも有利に使用することが出
来る。
この化合物の１つの重要な作用態様としては、眼科的
使用が挙げられる。
使用が挙げられる。
機械的なあるいは化学的な原因により外傷を生ずる
と、血管拡張、縮瞳、充血あるいは房水／血液関門の浸
透性に変化が生ずることによる眼内圧の増価等を特徴と
する直接炎症反応が起ることは良く知られている。この
様な状態にあって種々の眼球組織には、炎症過程での最
も強力なメディエイターであるプロスタグランジン類の
生合成の顕著な増加が起る。従ってこの様な病理学分野
では、プロスタグラジン類の生合成を阻害する非ステロ
イド系の抗炎症剤の投与が必要とされている。
と、血管拡張、縮瞳、充血あるいは房水／血液関門の浸
透性に変化が生ずることによる眼内圧の増価等を特徴と
する直接炎症反応が起ることは良く知られている。この
様な状態にあって種々の眼球組織には、炎症過程での最
も強力なメディエイターであるプロスタグランジン類の
生合成の顕著な増加が起る。従ってこの様な病理学分野
では、プロスタグラジン類の生合成を阻害する非ステロ
イド系の抗炎症剤の投与が必要とされている。
眼科の分野では、局所製剤を使用するのが好ましい。
その理由は、全身性薬剤を投与したのでは眼球組織にお
ける濃度が低く、又副作用も強いことが挙げられる。
その理由は、全身性薬剤を投与したのでは眼球組織にお
ける濃度が低く、又副作用も強いことが挙げられる。
この目的にすでに文献において公知のいくつかの非ス
テロイド系抗炎症薬剤が試用されており、その中に４−
ジフェニル酢酸（米国特許第3,991,206号）がある。
テロイド系抗炎症薬剤が試用されており、その中に４−
ジフェニル酢酸（米国特許第3,991,206号）がある。
この化合物は水溶性が極めて低く、そのために油性け
ん濁液の形で使用されている。しかしこの様な製剤は非
常に不利なことが多く、特に結晶が存在することにより
この化合物の眼球組織への耐性が著しく損なわれること
が挙げられる。このため実際には眼科治療用としての４
−ジフェニル酢酸の抗炎症剤が市販されているという記
録はない。
ん濁液の形で使用されている。しかしこの様な製剤は非
常に不利なことが多く、特に結晶が存在することにより
この化合物の眼球組織への耐性が著しく損なわれること
が挙げられる。このため実際には眼科治療用としての４
−ジフェニル酢酸の抗炎症剤が市販されているという記
録はない。
本発明の４−ジフェニル酢酸のリシン塩は公知の方法
により作ることが出来、例えば、４−ジフェニル酢酸又
はその塩の１種とリシンとを、水溶液中で室温又はわず
かに加熱しながら反応させることにより作ることが出来
る。この反応は立体異性体の１方のＬ−又はＤ−リシ
ン、又はそのラセミ体を使用して行うことが出来る。
により作ることが出来、例えば、４−ジフェニル酢酸又
はその塩の１種とリシンとを、水溶液中で室温又はわず
かに加熱しながら反応させることにより作ることが出来
る。この反応は立体異性体の１方のＬ−又はＤ−リシ
ン、又はそのラセミ体を使用して行うことが出来る。
上記反応工程を更に詳しく説明するために、次に４−
ジフェニル酢酸のリシン塩の製造の実施例を示す。
ジフェニル酢酸のリシン塩の製造の実施例を示す。
合成例 ４−ジフェニル酢酸2.12g（0.01モル）を2NNH4OH中に
溶かし、その溶液を真空下に乾燥し、そして生成物（ジ
フェニル酢酸の亜アンモニウム塩）を最少量の水中に採
り、そしてこれをＬ−リシン塩基1.46g（0.01モル）を
含有する水溶液に加える。この溶液を数時間室温に放置
し、次いで乾燥する。残留物を水／アルコールから晶析
すると、収率は70％である。得られた生成物は白色の結
晶性固体であり、これは完全に水溶性であり、そしてそ
の融点は225〜226℃（分解）である。この４−ジフェニ
ル酢酸Ｌ−リシン塩の構造はNMRスベクトルにより確認
した。
溶かし、その溶液を真空下に乾燥し、そして生成物（ジ
フェニル酢酸の亜アンモニウム塩）を最少量の水中に採
り、そしてこれをＬ−リシン塩基1.46g（0.01モル）を
含有する水溶液に加える。この溶液を数時間室温に放置
し、次いで乾燥する。残留物を水／アルコールから晶析
すると、収率は70％である。得られた生成物は白色の結
晶性固体であり、これは完全に水溶性であり、そしてそ
の融点は225〜226℃（分解）である。この４−ジフェニ
ル酢酸Ｌ−リシン塩の構造はNMRスベクトルにより確認
した。
Ｄ−リシン又はＤ−Ｌラセミ体を使用して同様の反応
を行った。
を行った。
薬剤の形態としては眼科治療用薬剤として通常使用さ
れているもので良く、例えば、錠剤、座剤、点眼剤、ク
リーム、軟こう、ゲル剤等の４−ジフェニル酢酸リシン
塩を含有する公知の薬剤形態のいかなるものでも良い。
れているもので良く、例えば、錠剤、座剤、点眼剤、ク
リーム、軟こう、ゲル剤等の４−ジフェニル酢酸リシン
塩を含有する公知の薬剤形態のいかなるものでも良い。
次に本発明の化合物を含有する薬剤の調剤例、ならび
にこれら薬剤を使用してその局所耐性および苛性剤に起
因した眼球炎症（房水中のプロスタグランジン準位の増
加を伴なう）を減少させる効果を調べるための薬理実験
例を下記に示す。
にこれら薬剤を使用してその局所耐性および苛性剤に起
因した眼球炎症（房水中のプロスタグランジン準位の増
加を伴なう）を減少させる効果を調べるための薬理実験
例を下記に示す。
４−ジフェニル酢酸リシン塩を含有する調剤例 軟こう（調剤Ｉ） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.06g （４−ジフェニル酢酸3.00gに相当） 流動パラフィン 20.00g 無水ラノリン 5.00g 白色ワセリン 69.94g 軟こう（調剤II） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.06g （４−ジフェニル酢酸3.00gの相当） 白ろう 4.00g 流動パラフィン 23.00g デヒムルスＥ 6.70g 無菌蒸留水を加えて 100.00g とする。
クリーム（調剤III） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.06g （４−ジフェニル酢酸3.00gに相当） ポラワックス 10.00g ロバン 4.00g 流動パラフィン 4.00g ソルビタン（70％） 5.00g フェネチルアルコール 0.25g 塩化ベンザルコニウム 0.02g 無菌蒸留水を加えて 100.00g とする。
ゲル剤（調剤IV） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.06g （４−ジフェニル酢酸3.00gに相当） メチルセルロース 9.00g フェネチルアルコール 0.25g 塩化ベンザルコニウム 0.02g 無菌蒸留水を加えて 100.00g とする。
ゲル剤（調剤Ｖ） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.06g （４−ジフェニル酢酸3.00gに相当） カルボポール940 1.50g トリエタノールアミン 2.50g フェネチルアルコール 0.25g 塩化ベンザルコニウム 0.02g 無菌蒸留水を加えて 100.00g とする。
点眼剤（調剤VI） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 5.0600g （４−ジフェニル酢酸3.00gに相当） ヒアルロン酸 0.4000g 塩化ナトリウム 0.3288g 塩化ベンザルコニウム 0.0200g 無菌蒸留水を加えて 100.0000ml とする。
（Ａ）局所眼球耐性についての評価 まず最初に、ウサギの結膜のう中に薬剤を投与しそし
て下記の実験方法に従った処理をくり返すことにより薬
剤の局所耐性を調べた。
て下記の実験方法に従った処理をくり返すことにより薬
剤の局所耐性を調べた。
実験条件 体重が1.8〜2.5kgの雄の白子ウサギを使用した。被験
動物は条件環境下におき、そして自由に給水および給餌
させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激又は角膜
損傷がないことを確かめるために動物の眼を正確に検査
した。
動物は条件環境下におき、そして自由に給水および給餌
させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激又は角膜
損傷がないことを確かめるために動物の眼を正確に検査
した。
0.2ml/眼の投与量の薬剤液を右の結膜円蓋に投与し
た。又固体薬剤は100mg/眼の投与量を右の結膜円蓋に投
与した。
た。又固体薬剤は100mg/眼の投与量を右の結膜円蓋に投
与した。
前記の薬剤のそれぞれにつき６匹のウサギを使用し
た。
た。
被験薬剤の投与後に、点眼した液の損失を防ぎそして
眼球組織との接触を促進するために、まぶたをほとんど
閉じた状態にしっかりと保った。
眼球組織との接触を促進するために、まぶたをほとんど
閉じた状態にしっかりと保った。
この処置は、（ａ）60分毎に連続して６回くり返し行
う実験と（ｂ）６時間毎に１日３回（午前８時、午後２
時、午後８時）を21日間くり返し行う実験との２通りの
方法で行った。
う実験と（ｂ）６時間毎に１日３回（午前８時、午後２
時、午後８時）を21日間くり返し行う実験との２通りの
方法で行った。
処置を行なわなかった左眼はコントロールとした。
この処理の間中と最後の処置の１時間後に眼を観察し
た。結膜の変化を、Draizeの方法（Daize J.H.,皮膚毒
物学,Food−Drug Cosmet.Law J.10,1955）に従って下記
の様に評価した。
た。結膜の変化を、Draizeの方法（Daize J.H.,皮膚毒
物学,Food−Drug Cosmet.Law J.10,1955）に従って下記
の様に評価した。
０＝正常。赤色化せず。
１＝幾分血管が充血し、わずかに赤色化した。
２＝結膜がかなり赤色化した。血管は１本づつ見分ける
ことが出来ない。
ことが出来ない。
３＝著しい血管うっ血があって結膜はひどく赤色化し
た。
た。
虹彩、角膜、眼の前部ならびに眼球反射作用の状態を
Baldwin,H.A.等の方法（Baldwin,H.A.等、J.Soc.Cosme
t.Chem.,24,181,1973）に従って評価した。
Baldwin,H.A.等の方法（Baldwin,H.A.等、J.Soc.Cosme
t.Chem.,24,181,1973）に従って評価した。
結果を表１および表２に示した。これより全ての被験
製剤は、ウサギの結膜円蓋における急性処置あるいは21
日間の投与後に充分に耐性を有することが立証された。
又、他の眼球組織には何らの変化も生じなかった。
製剤は、ウサギの結膜円蓋における急性処置あるいは21
日間の投与後に充分に耐性を有することが立証された。
又、他の眼球組織には何らの変化も生じなかった。
平均値は、個々の値を合計しそしてその合計値を被験
コントロール数で割って求めた。
コントロール数で割って求めた。
（Ｂ）局所投与後の眼球抗炎症活性についての評価実験
条件 体重が1.8〜2.5kgの雄ニュージランドウサギを使用し
た。被験動物は条件環境下におき、そして自由に給水お
よび給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激
又は角膜損傷がないことを確かめるために動物の眼を正
確に検査した。
条件 体重が1.8〜2.5kgの雄ニュージランドウサギを使用し
た。被験動物は条件環境下におき、そして自由に給水お
よび給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激
又は角膜損傷がないことを確かめるために動物の眼を正
確に検査した。
右眼に0.5N水酸化ナトリウム溶液１滴と無水エタノー
ル１滴を点眼してウサギに眼球組織の実験炎症を起させ
た。眼球組織を正確に観察してから30分後に、上記の薬
剤を使用しての処置を行った。別の被験動物群には活性
成分（４−ジフェニル酢酸リシン塩）を含まない調剤で
処置した。
ル１滴を点眼してウサギに眼球組織の実験炎症を起させ
た。眼球組織を正確に観察してから30分後に、上記の薬
剤を使用しての処置を行った。別の被験動物群には活性
成分（４−ジフェニル酢酸リシン塩）を含まない調剤で
処置した。
各被験群はそれぞれ４匹の動物から成るものである。
液体および固体製剤はそれぞれ0.2ml/眼および100mg/
眼の投与量で投与した。
眼の投与量で投与した。
結膜、虹彩および角膜の変化を、被験薬剤での処置開
始直前と、処置後１日、２日、３日、５日、７日および
12日目に、Draize.J.Hの方法により評価した。
始直前と、処置後１日、２日、３日、５日、７日および
12日目に、Draize.J.Hの方法により評価した。
これには下記のバラメーターを使用した。
（Ａ）結膜うっ血 ０＝正常 １＝幾分血管が充血し、わずかに赤色化した。
２＝結膜がかなり赤色化した。血管は１本づつ見分ける
ことが出来ない。
ことが出来ない。
３＝結膜はひどく赤色化した。
（Ｂ）結膜浮腫 ０＝正常 １＝眼瞼外転はないがかなり腫れた。
２＝上まぶたがわずかに外転して腫れた。
３＝両眼瞼が外転して腫れた。
４＝両眼瞼外転し、特に上まぶたが著しく外転して腫れ
た。
た。
（Ｃ）分泌物の有無 ０＝正常。分泌物なし。
１＝眼の内部に分泌物あり。
２＝まぶたの上および回りの毛の上に付着したかなりの
量の分泌物が観察された。
量の分泌物が観察された。
３＝かなりの量の分泌物が外部に広がっており眼窩周囲
をぬらした。
をぬらした。
（Ｄ）虹彩炎症 ０＝正常。
１＝第２血管がわずかに充血した。
２＝第３血管がわずかに充血し、第２血管は中程度に充
血した。
血した。
３＝第２および第３血管が中程度にうっ血し、間質の腫
れがわずかにみられた。
れがわずかにみられた。
４＝間質の腫れが著しく、かつ第２および第３血管のう
っ血が著しい。
っ血が著しい。
（Ｅ）角膜炎症 ０＝角膜正常。
１＝支質の前半部の透明度がわずかに失なわれた。虹彩
細部が見える。
細部が見える。
２＝内皮に広がる透明度が中程度に失なわれた。虹彩細
部がわずかに不透明となった。
部がわずかに不透明となった。
３＝全支質が壊化部分を有する様になる。
虹彩細部は見えない。
４＝完全に不透明となった。
以上の評定値は盲検を参照して求めた。
薬剤の賦形剤（活性成分を含有しない）のみで処置し
た動物群との違いを、通常の統計学試験による変数分析
（Finney,D,J.,生化学分析における統計学的方法,Hafne
r出版発行、1964年、米国）により評定した。
た動物群との違いを、通常の統計学試験による変数分析
（Finney,D,J.,生化学分析における統計学的方法,Hafne
r出版発行、1964年、米国）により評定した。
実験的発症炎症の徴候は、結膜充血、結膜浮腫および
房水のわずかな混濁として表われる。
房水のわずかな混濁として表われる。
その炎症は規則的に広がりその断続期間は一定であ
る。
る。
表３〜16に種々の結果を示した通り、本発明の被験薬
剤は抗炎症剤として効果的であり、例えば処置開始から
３日以内に速やかに眼球炎症を改善しそして６〜７日以
内に完全治ゆし得ることが確認された。
剤は抗炎症剤として効果的であり、例えば処置開始から
３日以内に速やかに眼球炎症を改善しそして６〜７日以
内に完全治ゆし得ることが確認された。
一方において、被験薬剤の賦形剤のみで処置した動物
群では本発明薬剤投与群とは明らかに異なって、６〜７
日以内に炎症の改善が見られ出し、そして12日後に完治
するという結果であった。
群では本発明薬剤投与群とは明らかに異なって、６〜７
日以内に炎症の改善が見られ出し、そして12日後に完治
するという結果であった。
又、コントロール群での処置の結果と比較して行った
統計分析の結果も上記の結論を確認するものであった。
統計分析の結果も上記の結論を確認するものであった。
処置群とコントロール群との比較（薬剤中変動性）に
おいては優意に相違があり（p0.05）、又２倍曲線の相
違も優意（p.0.05）である。
おいては優意に相違があり（p0.05）、又２倍曲線の相
違も優意（p.0.05）である。
以上の結果は、本発明の薬剤は充分な耐性を有しかつ
優れた抗炎症活性を有するものであることを立証してい
る。
優れた抗炎症活性を有するものであることを立証してい
る。
Claims (1)
- 【請求項１】式 で表わされる４−ジフェニル酢酸のリシン塩と薬理的に
許容される賦形剤とから成り、抗炎症活性を有する、眼
科治療用薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21828/86A IT1197289B (it) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Sale di lisina dell'acido 4-bifenilacetico e sue composizioni oftalmiche |
| IT21828A/86 | 1986-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101352A JPS63101352A (ja) | 1988-05-06 |
| JP2530176B2 true JP2530176B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=11187439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62229921A Expired - Fee Related JP2530176B2 (ja) | 1986-09-26 | 1987-09-16 | 眼科治療用組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797423A (ja) |
| EP (1) | EP0261565B1 (ja) |
| JP (1) | JP2530176B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58521T1 (ja) |
| DE (1) | DE3766334D1 (ja) |
| IT (1) | IT1197289B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
| US6078664A (en) | 1996-12-20 | 2000-06-20 | Moskowitz; Scott A. | Z-transform implementation of digital watermarks |
| RU2635185C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2017-11-09 | Иван Дмитриевич Захаров | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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