KR20210038599A - 눈 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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칼리드 마흐무드
라민 파르사
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밍츄 바이
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Abstract

본 발명은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선하는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 사용하여 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

눈 치료용 조성물 및 방법
본 발명은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선하는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 사용하여 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다.
"건성안이란 눈물막의 항상성의 상실을 특징으로 하는 안구 표면의 다인자 유전질환으로, 눈물막 불안정성 및 고삼투압증, 안구 표면 염증 및 손상, 및 감각신경 이상이 병인적 역할을 하는 안구 증상을 동반한다(Dry eye is a multifactorial disease of the ocular surface characterized by a loss of homeostasis of the tear film, and accompanied by ocular symptoms, in which tear film instability and hyperosmolarity, ocular surface inflammation and damage, and neurosensory abnormalities play etiological roles.)". Craig, J.P. et al. TFOS DEWS II definition and classification report. Ocul Surf. 2017; 15: 276-283. 건성안은 비정상적이거나 부적절한 눈물 형성 및 뮤신 분비의 부족(즉, 건성 각결막염)에 의해 발생할 수 있다. 건성안 증상은 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군(
Figure pct00001
), 전신 홍반성 루푸스, 및 전신성 경화증 및 사르코이드증과 같은, 눈물샘(tear-producing gland)을 손상시키는 자가면역질환과 같은 다양한 기저질환의 결과로 나타날 수 있다. 건성안은 또한 라식(Lasik)® 수술과 같은 눈 수술 후에 유발될 수 있다. 건성안은 미국에서 1,300만명 이상의 사람들에게 발생한 것으로 추정된다.
기초 병리와 관계없이, 건성안은 통상 안구 전방 눈물막의 급속 파괴를 동반하여, 노출된 외부 표면의 탈수를 초래한다. 정상적인 눈물 형성은 각막과 결막을 촉촉하게 유지하는 데 필요하며, 이는 결국 이들 둘 다의 궤양을 예방할 뿐만 아니라 각막 투명성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 눈물은 안구 표면 위에서의 눈꺼풀 운동(예를 들어, 깜박임) 및 눈의 이물질 제거를 용이하게 한다. 눈물은 또한 통상 안구 감염을 예방하는 데 유용한 라이소자임을 함유하고 있다. 건성안은 눈의 경미한 불쾌감 내지는 심한 통증을 동반할 수 있다. 장시간 발생하면, 흐릿한 시야, 껄끄러움 및/또는 작열감, 및 가려움을 유발할 수 있다. 치료 없이 상태가 지속되면, 각막 궤양 및/또는 흉터가 또한 생길 수 있다.
건성안 증상은 눈의 통증 또는 피로, 눈깜박임 증가 및 눈 충혈을 포함한다. 또한, 박테리아가 스크래치를 통해 들어와서 감염을 일으킬 수 있고, 스크래치가 충분히 깊으면 사람의 시력에도 영향을 미칠 수 있다. 눈의 피로 외에도, 건성안의 원인으로는 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 안구 화상 및 손상, 및 혈압강하제, 진정제, 녹내장 치료용 점안제 및 기타 이러한 약물의 부작용이 포함된다.
점안제는 건성안을 치료하기 위한 효과적인 방법이다. 이러한 점안제는 전형적으로 건성안 치료 활성제를 포함한다 - 이러한 점안제 중의 통상적인 활성제는 히알루론산이다. 히알루론산은 생물학적으로 유도된 고분자 물질로, 매우 높은 보수성 및 특유의 성질, 예컨대 높은 점탄성, 양호한 증점성(thickening property) 및 양호한 스레드 형성 능력(thread-forming ability)을 가지며, 각종 피부 문제 등을 치료하기 위한 국소제에서 습윤제로 사용되어 왔다. 전신에 건조함이 보이는 쇼그렌 증후군으로 인한 건성안의 경우, 히알루론산을 함유하는 점안제를 사용하면 효과적이다. 그러나, 점안제로 주입할 경우, 히알루론산은 각막에 머무르는 시간이 비교적 짧아서, 히알루론산 점안제의 효과는 약 2 또는 3시간만 지속되는데, 이는 환자가 점안제를 더 자주 사용해야 함을 의미한다(예컨대, 하루에 5 내지 10회).
히알루론산(HA)은 눈의 각막 상피 세포에 의해 생성된다. 특히, 나이가 많은 사람보다 젊은 사람의 각막에서 상당히 높은 히알루론산 농도가 발견되었다. (문헌[Pacella, E., Pascella, F., De Paolis, G., et al. Glycosaminoglycans in the human cornea: age-related changes. Ophthalmol. Eye Dis. 7:1-5, 2015] 참조).
히알루론산은 또한 일반적인 상처 치유에 유용하며, 전반적인 눈 건강 유지에 필수적이다.
따라서, 각막으로부터 또는 각막에서 히알루론산의 생성 및/또는 방출을 촉진 및/또는 개선시킬 안과용 약제학적 조성물이 필요하다.
본 발명자들은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 충분한 각막액 레벨로 유도, 촉진 및/또는 개선시킬 수 있는 피치아속(Pichia) 추출물 또는 추출물 공급원을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키는 방법으로서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 10(또는 약 10) 나노그램 미만, 임의로 15(또는 약 15) 나노그램 미만, 임의로 20(또는 약 20) 나노그램 미만, 또는 임의로 25(또는 약 25) 나노그램 미만인 환자에게 투여될 수 있어서, 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 10(또는 약 10) 나노그램 이상, 임의로 15(또는 약 15) 나노그램 이상, 임의로 20(또는 약 20) 나노그램 이상, 임의로 25(또는 약 25) 나노그램 이상, 임의로 30(또는 약 30) 나노그램 이상, 임의로 35(또는 약 35) 나노그램 이상, 임의로 40(또는 약 40) 나노그램 이상 또는 임의로 45(또는 약 45) 나노그램 이상 내지 단백질 밀리그램 당 100(또는 약 100) 나노그램, 임의로 90(또는 약 90) 나노그램, 임의로 80(또는 약 80) 나노그램, 임의로 70(또는 약 70) 나노그램 또는 임의로 60(또는 약 60) 나노그램으로 상승되는(또는 되게 하는), 방법에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 추출물로부터 생성되는 환자의 눈물의 상술한 히알루론산 농도는 최대 적어도 약 2시간, 임의로 약 4시간, 임의로 약 6시간, 임의로 약 8시간, 임의로 약 10시간, 임의로 약 12시간, 또는 임의로 약 12 내지 약 24시간 동안 유지된다.
상술한 히알루론산의 농도는 드레퓨스(Dreyfuss) 방법(하기 정의에 기재됨)을 사용하여 측정된다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 안과용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 건성안 또는 건성안과 관련된 증상을 치료(예를 들어, 감소) 및/또는 예방하기 위해 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각막 내 및/또는 각막 표면 상의 히알루론산 농도가 되도록, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비로 인한 눈 증상을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 증가시키기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 조성물을 투여하여, 환자의 안구 내 및/또는 안구 상의 상처(예를 들어, 비건성안 관련, 안구 외상, 수술후 외과적 또는 비특이적 상처)의 치유를 촉진하거나 그 치유 속도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시 형태에서, 상술한 방법은 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 조성물의 투여없이 이러한 환자에 의해 통상적으로 생성되는 히알루론산의 농도 레벨을 넘어서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 증가시킨다.
본 발명은 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
i) 눈의 각막 조직의 각막액에서 적어도 약 0.3 mg/ml의 피치아속 추출물 농도를 달성하기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량;
ii) 임의로, 침투 촉진제의 안전한 유효량; 및
iii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 상기 환자(임의로, 이러한 히알루론산의 생성/방출/전달/분비의 증가를 필요로 하는 환자)의 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (임의로, 안구 상처 치유의 촉진 또는 그 치유 속도의 증가를 필요로 하는 환자의) 안구 내 및/또는 안구 상의 상처의 치유를 촉진하거나 그 치유 속도를 증가시키는 방법으로서,
i) 눈의 각막 조직의 각막액에서 적어도 약 0.3 mg/ml의 피치아속 추출물 농도를 달성하기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량;
ii) 임의로, 침투 촉진제의 안전한 유효량; 및
iii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물(즉, 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 및/또는 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량을 포함하는 조성물의 투여없이(또는 부재 하에) 이러한 환자에 의해 생성되는 히알루론산의 농도 레벨을 넘어서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 증가시킴)을 이러한 환자에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 24시간 및 48시간에 피치아 아노말라(Pichia anomala) 추출물을 국소 적용한 후에 각막 상피 세포에서의 HA 생성의 증가를 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
도 2는 피치아 아노말라 추출물을 함유하는 성장 배지에 각막 상피 세포를 배치한 후 48시간에 각막 상피 세포에서의 HA 생성의 통계적으로 유의한 증가를 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 최대로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기의 구체적인 실시 형태는 단지 예시적이며 어떤 방식으로도 본 개시 내용의 나머지 부분을 제한하지 않는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 요소, 단계 및 제한뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 임의의 추가적인 또는 선택적인 성분, 구성요소 또는 제한을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는(comprising)"(및 그의 문법적 변형)은 "갖는" 또는 "구비하는(including)"이라는 포괄적 의미로 사용되고, "단지 ~로 이루어진"이라는 배타적 의미로 사용되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 용어("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수도 포괄하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 이들이 본 명세서와 모순되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용되는 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "각막" 또는 "각막의"는 홍채, 동공 및 전방(anterior chamber)을 덮는 투명한 전안부(front part of the eye)이고/이거나, 이를 포함하고/하거나 이에 관련되어 있으며, 상기 투명한 전안부의 층들은 각막 상피층(각막 상피 세포를 포함함), 보우만층(Bowman's layer)(앞경계판(anterior limiting membrane)으로도 알려짐), 각막 기질(또한 고유질), 데스메막(Descemet's membrane; 또한 뒤경계판) 및 각막 내피(미토콘드리아가 풍부한 세포의 단층 편평 또는 낮은 입방 단층, 두께 약 5 μm)를 포함한다.
각종 층의 기능은 다음과 같다:
상피:
Figure pct00002
화학물질 및 물에 대한 배리어(barrier)를 제공하고;
Figure pct00003
미생물에 대한 배리어를 제공하고;
Figure pct00004
눈물막-각막 계면의 내부 부분으로서 매끄러운 광학 표면을 제공하여, 눈의 굴절 포저(refractive poser)에 기여하며;
Figure pct00005
중요한 면역학적 기능을 수행하는 랑게르한스 세포를 수용한다.
보우만층:
Figure pct00006
각막 형상을 유지하는 데 도움을 준다.
각막 기질:
Figure pct00007
각막에 기계적 강도를 제공하고;
Figure pct00008
각막의 투명성을 제공하고;
Figure pct00009
굴절 렌즈로서 작용한다.
데스메막:
Figure pct00010
내피 세포에 대한 휴지층으로서 작용한다.
각막 내피:
Figure pct00011
각막 기질로부터 수분을 제거하여 각막 투명성을 유지한다.
각막 상피층은 5 내지 7개의 세포층으로 상당히 균일하게 구성된다. 각막 상피는 두께가 약 50 μ이다. 상피는 균일하여 매끄럽고 규칙적인 표면을 제공하며 각질화되지 않은 층상 편평 상피로 구성된다. 이론에 의해 제한되지 않고, 각막 상피층은 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 확산을 방해하거나 이에 대한 배리어로서 작용할 수 있는 타이트한 접합 구조물(즉, 전형적으로 조직으로의 화학물질 침투를 억제하는 그러한 구조물[예를 들어, 막 또는 필름 배리어])을 추가로 포함하여, 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원이 각막 상피를 가로질러 각막 조직으로 확산되는 것을 감소시켜, 각막 조직 내에 축적될 수 있고 히알루론산 생성에 관여하는 이러한 조직의 세포 부분과 접촉할 수 있는 추출물의 농도 레벨을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 사용되는 어구 "각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비"는 문헌[Dreyfuss JL, Regatieri CV, Coelho B, et al. Altered hyaluronic acid content in tear fluid of patients with adenoviral conjunctivitis. An Acad Bras Cienc. 2015;87(1):455-462]에 기재된 방법을 사용하여 측정된 것으로, 정상인(즉, 건강인)의 눈물의 히알루론산 농도보다 낮은 히알루론산의 농도, 또는 특정 실시 형태에서 단백질 밀리그램 당 25(또는 약 25) 나노그램 미만인 히알루론산의 농도를 의미한다. 그 방법(드레퓨스 방법)이 하기에 재현된다:
Figure pct00012
샘플 채취
눈물을 채취하기 위해, 국소 마취없이 5분간 눈꺼풀 아래 각 눈의 측두측(temporal side)에 쉬르머 스트립(Schirmer strip)을 배치하였다. 스트립을 실온에서 건조시키고, 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
Figure pct00013
눈물 샘플 준비
눈물 화합물을 100 μL의 증류수를 사용하여 쉬르머 스트립으로부터 용출시켜, 히알루론산 및 단백질 함량 분석을 수행하였다.
Figure pct00014
히알루론산 측정
누액 중의 히알루론산 함량을 비동위원소 플루오로어세이(fluoroassay)에 의해 분석하였다(문헌[Martins Jr, Passerotti CC, Maciel RM, Sampaio Lo, Dietrich CP and Nader HB. 2003. Practical determination of hyaluronan by a new noncompetitive fluorescence-based assay on serum of normal and cirrhotic patients. Anal Biochem 319: 65-72] 참조). 용출된 누액 및 표준 농도의 히알루론산(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))을 사전에 히알루론산 결합 단백질로 코팅된 96 멀티웰 플레이트(덴마크 로스킬데 소재의 플루오로눈크 맥시소르프(FluoroNUNC Maxisorp)-마이크로타이터플레이트)에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 비오틴화 히알루론산 결합 단백질 및 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴(Amersham))과 함께 순차적으로 인큐베이션하였다. 그 후에, 고상에 남아있는 유로퓸을 인핸스먼트 용액(enhancement solution)에 의해 방출시키고, 시간 분해 형광광도계(핀란드 투르쿠 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈-왈락 오이(Perkin-Elmer Life Sciences-Wallac Oy))를 사용하여 형광을 측정하였다. 데이터(카운트/s)를 멀티캘크(MultiCalc) 소프트웨어 프로그램(퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈-왈락 오이)을 사용하여 자동으로 처리하여, 값을 ng/mg 단백질로 표시한다.
Figure pct00015
단백질 분석
총 눈물 단백질 농도를 제조업자의 설명서에 따라 비색 분석 키트를 사용하여 측정하였다(미국 캘리포니아주 허큘리스 소재의 바이오-라드(Bio-Rad)의 단백질 분석 키트). 단백질 프로파일을 상술한 바와 같이 도데실황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통해 분석하였다(문헌[Laemmli UK. 1970. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227: 680-685] 참조). 간략하게, 눈물 샘플로부터의 10 ㎍의 단백질을 환원 조건 하에서 3 내지 20% 선형 구배 폴리아크릴아미드 겔에 적용하였다. 전기영동 후, 겔을 쿠마시 블루(미국 캘리포니아주 허큘리스 소재의 바이오-라드)로 염색하였다. 맥(Mac)용 소프트웨어 ImageJ 버전 10.2(미국 메릴랜드주 베데스다 소재의 미국 국립보건원(U.S. National Institutes of Health))를 사용하여 농도측정에 의해 각각의 단백질 밴드를 정량화하였다. 결과는 임의의 농도측정 단위(ADU)에 의해 표현된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 소정 성분이 "본질적으로 부재하는" 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 이하의 그 성분을 갖는 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 소정 성분이 본질적으로 부재하는 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.05 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.01 중량% 이하의 그 성분을 갖는다. 소정의 더욱 바람직한 실시 형태에서, 소정 성분이 본질적으로 부재하는 조성물은 그 성분이 부재하며, 즉, 조성물 중에 그 성분을 갖지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "안과학적으로 허용가능한"은 이러한 용어가 설명하는 성분이 과도한 독성, 불상용성, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 조직(예를 들어, 눈의 연조직 또는 안와주위 피부 조직)과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 화장용으로/피부학적으로 허용가능한 염은 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "안전한 유효량"은 하나 이상의 각막층으로부터 및/또는 각막층에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선시키기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 개시된 추출물, 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 화합물, 추출물, 또는 조성물의 안전한 유효량은, 예를 들어 최종 사용자의 연령, 건강 및 환경적인 노출, 치료의 지속시간 및 유형, 사용되는 특정 추출물, 성분 또는 조성물, 이용되는 특정한 안과학적으로 허용가능한 담체, 및 유사한 요인에 따라 달라질 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 화합물 또는 요소(또는 화합물들 또는 요소들의 군)의 부재 하에서 실시될 수 있다.
일반적으로, IUPAC 명명법 규칙이 본 명세서에서 그리고 하기 용어 정의에 따라 사용된다.
용어 "C1-8 알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지형 또는 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 라디칼 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 상응하는 알킬다이일 라디칼을 지칭할 수 있다. 알킬 및 알킬다이일 라디칼은 말단 탄소 원자를 통해 또는 사슬 내의 탄소 원자를 통해 코어 분자에 부착될 수 있다. 유사하게, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우, 임의의 개수의 치환체 변수가 알킬 또는 알킬다이일 라디칼에 부착될 수 있다.
용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 분지형 또는 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼 또는 알킬다이일 연결기를 지칭하며, 여기서, 라디칼은 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되며, 알킬다이일 연결기는 사슬 내의 두 개의 탄소 원자의 각각으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 용어 "C1-4 알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸, 1-부틸 라디칼 등을 포함한다. 알킬 및 알킬다이일 라디칼은 말단 탄소 원자를 통해 또는 사슬 내의 탄소 원자를 통해 코어 분자에 부착될 수 있다. 유사하게, 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우, 임의의 개수의 치환체 변수가 알킬 또는 알킬다이일 라디칼에 부착될 수 있다.
용어 "C2-4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 구체적으로 에테닐, 프로페닐, 알릴 (2-프로페닐), 부테닐 라디칼 등을 포함한다. 상기에 기재된 바와 같이, 유사하게 알케닐 라디칼이 코어 분자에 부착될 수 있고, 표시된 경우 추가로 치환될 수 있다.
그대로 또는 다른 용어와 조합하여, 용어 "할로"는 할로겐 원자, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "치환된"은 코어 분자에서 하나 이상의 수소 원자가 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 양의 치환체로 대체되었음을 말한다. 치환은 코어 분자에 한정되는 것이 아니라, 치환체 라디칼 상에서도 일어날 수 있으며, 이에 의해 라디칼은 연결기가 된다.
용어 "독립적으로 선택되는"은, 2개 이상의 치환체가 치환체 변수 기로부터 선택될 수 있는데 선택되는 치환체들이 동일하거나 상이할 수 있음을 지칭한다.
용어 "의존적으로 선택되는"은 하나 이상의 치환체 변수(예를 들어, 화합물의 표 목록에서 나타나는 치환체들의 군을 지칭하는 변수)가 코어 분자에서의 치환을 위한 표시된 조합으로 특정됨을 지칭한다.
무기 염기로부터의 허용가능한 염에는, 예를 들어, 나트륨 염 또는 칼륨 염 등이 포함된다. 유기 염기로부터의 허용가능한 염에는, 예를 들어, 1차, 2차, 또는 3차 아민을 사용하여 형성된 염 등이 포함된다.
각막에서의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선하는 화합물 및/또는 추출물
본 발명은 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선하는 하나 이상의 화합물 및/또는 추출물을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 각막으로부터 및/또는 각막에서 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 유도, 촉진 및/또는 개선하는 화합물 및/또는 추출물은 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원이거나 이를 포함한다.
피치아속은 사카로마이세스과(Saccharomycetaceae)의 효모속이다. 이러한 속의 100가지가 넘는 종이 알려져 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 종에는 피치아 아노말라, 피치아 길리에르몬디(Pichia guilliermondii), 피치아 노르베겐시스(Pichia norvegensis), 및 피치아 오메리(Pichia ohmeri)를 포함한다(이들로부터 선택되거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택됨). 피치아 아노말라(이전에는 한세눌라 아노말라(Hansenula anomala)로 지칭됨)는 생우유 및 치즈에서 찾을 수 있다. 피치아속 효모 추출물은 만노스 단량체로 구성된 다당류인 만난이 풍부하다. 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원은 식물의 열매 또는 다른 지상부로부터 단리될 수 있다. 임의의 안과학적으로 허용가능한 피치아속 추출물이 사용될 수 있다. 피치아속의 상기 종의 추출물 또는 추출물 공급원의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 피치아속으로부터의 추출물 또는 추출물 공급원은 피치아 아노말라의 추출물이다. 특정 실시 형태에서, 피치아 아노말라의 적절한 추출물은 키위 식물의 열매 또는 잎에 존재하는 피치아 아노말라의 균주로부터 생성된다. 다른 실시 형태에서, 피치아 아노말라의 추출물은 실랍-프랑스(Silab-France)로부터 프로-리피스킨(PRO-LIPISKIN)® 또는 운플라마길(UNFLAMAGYL)®로 시판 중이며, 상기 추출물은 사탕수수에 존재하는 피치아 아노말라의 균주로부터 생성된다.
일 실시 형태에서, 피치아 아노말라 추출물은 둘 다 본 명세서에 참고로 포함되는 FR2897266호 및 FR2938768호에 기재된 하기 방법에 따라 얻어진다.
특정 실시 형태에서, 하기에 기재된 추출 방법은 피치아 추출물로부터 단백질의 대부분을 제거하고, 만난에 관하여 활성제를 농축시킨다. 상기 방법은 펩티드 및 저분자 단백질을 얻기 위한 단백질의 적어도 하나의 효소 가수분해 단계를 포함하고, 특정 실시 형태에서, 이러한 분자의 크기의 선택에 기초한 여과에 의해 이러한 저분자 펩티드 및 단백질을 제거하는 추가의 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 피치아 아노말라 추출물을 포함한 피치아속 추출물은 하나 이상의 가수분해 효소(들)를 포함하는 추출 방법에 의해, 피치아속의 단백질을 연속적으로 또는 동시에 가수분해하여 얻어진다.
특정 실시 형태에서, 효소 가수분해를 사용하여, 피치아속 추출물의 단백질을 중량 평균 분자량이 5000 Da 미만인 단백질 분획으로 분해한다. 적절한 가수분해 효소는 특정 실시 형태에서, 파파인, 트립신, 키모트립신, 서브틸리신, 펩신, 서몰리신, 프로나제, 플라바스타신, 엔테로키나제, 인자 Xa 프로테아제, 튜린(Turin), 브로멜라인, 프로테이나제 K, 제네나제 I, 서미타제(thermitase), 카복시펩티다제 A, 카복시펩티다제 B, 콜라게나제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 펩티다제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 피치아 속 추출물을 얻는 데 사용되는 효소는 생성된 가용성 및 불용성 상의 분리 전에 불활성화된다.
일 실시 형태에서, 피치아 아노말라 추출물은 다음을 갖는 것을 특징으로 한다:
- 고형분 함량 5 내지 300 g/l,
- pH 4 내지 9,
- 단백질 함량 2 내지 170 g/l, 및
- 당 함량 1 내지 100 g/l의 범위
특정 실시 형태에서, 피치아속 추출물은 건조된 피치아속 추출물의 총 중량의 30% 이상의 만난 함량, 또는 임의로 건조된 피치아속 추출물의 총 중량의 50 중량% 이상의 만난 함량을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 피치아속 추출물의 상은 일정한 중량이 얻어지고/관찰될 때까지 모래의 존재 하에서 피치아 속 추출물 함유 상을 105℃(또는 약 105℃)의 오븐 열을 통과시켜 건조시킨다(그리고 고형분 함량을 측정함).
특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물의 고형분 함량은 10 내지 200 g/l, 또는 임의로 26 내지 40 g/l이다.
특정 실시 형태에서, 실온(25℃)에서의 전위차 측정법에 의해 측정된 pH는 4.5 내지 8.5, 임의로 6.0 내지 7.0의 값으로 된다.
총 당 함량의 측정법인 듀보이스법(DUBOIS method)을 사용할 수 있다. 진한 황산 및 페놀의 존재 하에서, 환원당은 등황색 화합물을 제공한다. 표준 범위로부터, 샘플의 총 당 함량을 측정할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물의 총 당 함량은 7 내지 145 g/l, 또는 임의로 18 내지 29 g/l이다. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물은 건조된 피치아속 추출물의 중량을 기준으로 총 고형분과 비교하여, 건조된 피치아속 추출물의 중량을 기준으로 30% 이상, 임의로 건조된 피치아속 추출물의 중량을 기준으로 50% 이상의 총 당을 함유한다.
특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물의 탄수화물 분획은 중량 평균 분자량이 약 180 내지 약 800,000 Da, 임의로 약 5000 내지 약 515,000 Da, 임의로 약 6000 내지 약 270,000 Da인 올리고당 및 다당류 형태의(또는 기본적으로 그 형태의) 만노스 및 글루코스로 구성된다. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물 중의 올리고당 및 다당류의 적어도 70%(또는 약 70%), 임의로 적어도 75%(또는 약 75%), 적어도 80%(또는 약 80%), 임의로 적어도 85%(또는 약 85%), 적어도 90%(또는 약 90%), 임의로 적어도 95%(또는 약 95%), 또는 100%(또는 약 100%)가 상술한 중량 평균 분자량 범위 내에 있다.
단백질 함량의 측정은 켈달법(Kjeldahl method)에 의해 얻어진다. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물은 단백질 함량이 4 내지 90 g/l, 또는 임의로 12 내지 18 g/l이다. 건조된 피치아속 추출물은 건조된 피치아속 추출물의 전체 고형분 중 45% 미만, 또는 임의로 30% 미만의 단백질을 함유한다.
특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물은 중량 평균 분자량이 약 180 내지 약 800,000 Da, 임의로 약 5000 내지 약 515,000 Da, 임의로 약 6000 내지 약 270,000 Da인 올리고당 및 다당류 형태로 중합된 만노스인 만난을 포함한다. 건조된 피치아속 추출물. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물 중의 올리고당 및 다당류의 적어도 70%(또는 약 70%), 임의로 적어도 75%(또는 약 75%), 적어도 80%(또는 약 80%), 임의로 적어도 85%(또는 약 85%), 적어도 90%(또는 약 90%), 임의로 적어도 95%(또는 약 95%), 또는 100%(또는 약 100%)가 상술한 중량 평균 분자량 범위 내에 있다.
특정 실시 형태에서, 추출 방법은 단백질의 효소 가수분해 단계 후에, 중량 평균 분자량이 5000 Da 미만인 단백질을 (예를 들어, 여과를 통해) 제거하는 단계를 포함한다. 따라서, 피치아속 추출물은 중량 평균 분자량이 5000 Da 미만인 단백질 및/또는 펩티드를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다.
특정 실시 형태에서, 상술한 추출 방법은 여과 전에 피치아속 추출물을 탈취, 표백 및/또는 안정화시키는 단계를 포함할 수 있다. 여과는 다음과 같을 수 있다: - 프레스 여과 및 - 멸균 여과.
특정 실시 형태에서, 사용되는 추출물은 피치아 아노말라의 품종에 속한다. 생산 방법의 특정한 비제한적인 예가 하기에 기술된다.
- 피치아 아노말라의 추출물(또는 효모)을 그들의 성장에 적합한 배지에서 배양한 다음에, 원심분리하여 바이오매스를 회수한다.
- 이어서, 바이오매스를 볼 밀에서 분쇄한다. 그 다음에, 분쇄된 물질을 리터당 50 g의 농도로 물에 재현탁시킨 후에, 30℃에서 6시간 동안 염기성 배지에서 효소 가수분해한다.
- 가수분해 후에, 생성물을 원심분리하고, 여과하여, 살균시킨다.
- 다양한 크기의 필터 상에서의 연속 여과에 의해, 고형분의 총 중량에 대하여 적어도 30%의 만난을 함유하는 가수분해물을 얻고/얻거나, 특정 중량 평균 분자량의 단백질을 얻는다(얻어진 가수분해물은 담황색의 투명한 액체 수용액의 형태임).
특정 실시 형태에서, 피치아 아노말라 추출물은 하기 제조예에 따라 얻어진다:
1. 피치아 아노말라 추출물 A
I. 피치아 아노말라 추출물 A의 추출:
피치아 아노말라 추출물 A의 제조는 다음 단계를 포함한다:
- 효모 피치아 아노말라의 성장에 적합한 환경에서의 효모 피치아 아노말라의 배양,
- 바이오매스를 회수하기 위한 원심분리,
- 바이오매스의 가용화,
- 염기성 pH에서의 효소 가수분해,
- 가용성 상과 불용성 상의 분리,
- 열처리,
- 여과, 및
- 멸균 여과.
II. 피치아 아노말라 추출물 A의 특성화:
상기에서 얻은 피치아 아노말라 추출물 A는 다음을 특징으로 한다:
- - 고형분 함량 48 내지 84 g/l,
- - pH 4 내지 9,
- - 단백질 함량 19 내지 48 g/l, 및
- - 총 당 함량 10 내지 42 g/l.
2. 피치아 아노말라 추출물 B
I. 피치아 아노말라 추출물 B의 추출:
피치아 아노말라 추출물 B의 제조는 다음 단계를 포함한다:
- 효모 피치아 아노말라의 성장에 적합한 환경에서의 효모 피치아 아노말라의 배양,
- 바이오매스를 회수하기 위한 원심분리,
- 바이오매스의 가용화,
- 산성 pH 에서의 효소 가수분해,
- 가용성 상과 불용성 상의 분리,
- 열처리,
- 여과, 및
- 멸균 여과.
II. 피치아 아노말라 추출물 B의 특성화:
상기에서 얻은 피치아 아노말라 추출물 B는 다음을 특징으로 한다:
- - 고형분 함량 58 내지 95 g/l,
- - pH 4 내지 9,
- - 단백질 함량 23 내지 54 g/l, 및
- - 총 당 함량 12 내지 32 g/l.
3. 피치아 아노말라 추출물 C
I. 피치아 아노말라 추출물 C의 추출:
피치아 아노말라 추출물 C의 제조는 다음 단계를 포함한다:
- 효모 피치아 아노말라의 성장에 적합한 환경에서의 효모 피치아 아노말라의 배양,
- 바이오매스를 회수하기 위한 원심분리,
- 바이오매스의 가용화,
- 염기성 배지에서의 연속 효소 가수분해,
- 가용성 상과 불용성 상의 분리,
- 열처리,
- 여과, 및
- 멸균 여과.
II. 피치아 아노말라 추출물 C의 특성화:
상기에서 얻은 피치아 아노말라 추출물 C는 다음을 특징으로 한다:
- - 고형분 함량 91 내지 195 g/l,
- - pH 4 내지 9,
- - 단백질 함량 36 내지 111 g/l, 및
- - 총 당 함량 18 내지 65 g/l.
4. 피치아 아노말라 추출물 D
I. 피치아 아노말라 추출물 D의 추출:
피치아 아노말라 추출물 D의 제조는 다음 단계를 포함한다:
- 효모 피치아 아노말라의 성장에 적합한 환경에서의 효모 피치아 아노말라의 배양,
- 바이오매스를 회수하기 위한 원심분리,
- 바이오매스의 가용화,
- 산성 pH에서 적어도 2개의 효소와 동시에 가수분해됨,
- 가용성 상과 불용성 상의 분리,
- 열처리,
- 여과, 및
- 멸균 여과.
II. 피치아 아노말라 추출물 D의 특성화:
상기에서 얻은 피치아 아노말라 추출물 D는 다음을 특징으로 한다:
- - 고형분 함량 5 내지 53 g/l,
- - pH 4 내지 9,
- - 단백질 함량 2 내지 30 g/l, 및
- - 총 당 함량 1 내지 18 g/l.
5. 피치아 아노말라 추출물 E
I. 피치아 아노말라 추출물 E의 추출:
피치아 아노말라 추출물 E의 제조는 다음 단계를 포함한다:
- 효모 피치아 아노말라의 성장에 적합한 환경에서의 효모 피치아 아노말라의 배양,
- 바이오매스를 회수하기 위한 원심분리,
- 하이드로글리콜릭 환경에서의 바이오매스의 가용화,
- 산성 pH에서 적어도 2개의 효소와 동시에 가수분해됨,
- 가용성 상과 불용성 상의 분리,
- 열처리,
- 여과, 및
- 멸균 여과.
II. 피치아 아노말라 추출물 E의 특성화:
상기에서 얻은 피치아 아노말라 추출물 E는 다음을 특징으로 한다:
- - 고형분 함량 172 내지 300 g/l,
- - pH 4 내지 9,
- - 단백질 함량 69 내지 170 g/l, 및
- - 총 당 함량 34 내지 100 g/l.
특정 실시 형태에서, 피치아속의 추출물 또는 추출물 공급원은 평균 중합도가 DP 1 내지 DP 4444, 임의로 DP 30 내지 DP 2860, 임의로 DP 35 내지 DP 1500인 올리고당 및 다당류를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 건조된 피치아속 추출물 중의 올리고당 및 다당류의 적어도 70%(또는 약 70%), 임의로 적어도 75%(또는 약 75%), 적어도 80%(또는 약 80%), 임의로 적어도 85%(또는 약 85%), 적어도 90%(또는 약 90%), 임의로 적어도 95%(또는 약 95%), 또는 100%(또는 약 100%)가 상술한 평균 중합도 범위 내에 있다.
특정 실시 형태에서, 피치아속의 추출물 또는 추출물 공급원은 국소 적용 후에 적어도 0.3 mg/ml(또는 약 0.3 mg/ml), 임의로 적어도 0.5 mg/ml(또는 약 0.5 mg/ml), 임의로 적어도 1 mg/ml(또는 약 1 mg/ml), 임의로 적어도 1.5 mg/ml(또는 약 1.5 mg/ml), 임의로 적어도 2 mg/ml(또는 약 2 mg/ml), 임의로 적어도 2.5 mg/ml(또는 약 2.5 mg/ml), 임의로 적어도 3 mg/ml(또는 약 3 mg/ml), 임의로 적어도 3.5 mg/ml(또는 약 3.5 mg/ml), 임의로 적어도 4 mg/ml(또는 약 4 mg/ml), 임의로 적어도 4.5 mg/ml(또는 약 4.5 mg/ml), 임의로 적어도 5 mg/ml(또는 약 5 mg/ml), 임의로 적어도 5.5 mg/ml(또는 약 5.5 mg/ml), 임의로 적어도 6 mg/ml(또는 약 6 mg/ml), 임의로 적어도 6.5 mg/ml(또는 약 6.5 mg/ml), 임의로 적어도 7 mg/ml(또는 약 7 mg/ml), 임의로 적어도 7.5 mg/ml(또는 약 7.5 mg/ml), 임의로 적어도 8 mg/ml(또는 약 8 mg/ml), 임의로 적어도 8.5 mg/ml(또는 약 8.5 mg/ml), 임의로 적어도 9 mg/ml(또는 약 9 mg/ml), 임의로 적어도 8.5 mg/ml(또는 약 8.5 mg/ml), 임의로 적어도 9 mg/ml(또는 약 9 mg/ml), 임의로 적어도 9.5 mg/ml(또는 약 9.5 mg/ml), 또는 임의로 적어도 10 mg/ml(또는 약 10 mg/ml)에서 100 mg/ml(또는 약 100 mg/ml), 임의로 95 mg/ml(또는 약 95 mg/ml), 임의로 90 mg/ml(또는 약 90 mg/ml), 임의로 85 mg/ml(또는 약 85 mg/ml), 임의로 80 mg/ml(또는 약 80 mg/ml), 임의로 75 mg/ml(또는 약 75 mg/ml), 임의로 70 mg/ml(또는 약 70 mg/ml), 임의로 65 mg/ml(또는 약 65 mg/ml), 임의로 60 mg/ml(또는 약 60 mg/ml), 임의로 55 mg/ml(또는 약 55 mg/ml), 임의로 50 mg/ml(또는 약 50 mg/ml), 임의로 45 mg/ml(또는 약 45 mg/ml), 임의로 40 mg/ml(또는 약 40 mg/ml), 임의로 35 mg/ml(또는 약 35 mg/ml), 임의로 30 mg/ml(또는 약 30 mg/ml), 임의로 25 mg/ml(또는 약 25 mg/ml), 임의로 20 mg/ml(또는 약 20 mg/ml), 또는 임의로 15 mg/ml(또는 약 15 mg/ml)까지의, 사용자의 각막 조직 세포에 또는 이에 접촉하는 피치아 추출물 농도(즉, 내부 각막액 레벨)를 제공하도록 본 발명의 조성물에 존재한다.
특정 실시 형태에서, 피치아속의 추출물 또는 추출물 공급원은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.01%(또는 약 0.01%)에서, 임의로 0.05%(또는 약 0.05%)에서, 임의로 0.1%(또는 약 0.1%)에서, 임의로 0.5%(또는 약 0.5%)에서, 임의로 1%(또는 약 1%)에서, 임의로 1.5%(또는 약 1.5%)에서, 임의로 2%(또는 약 2%)에서, 임의로 2.5%(또는 약 2.5%)에서, 임의로 3%(또는 약 3%)에서, 임의로 3.5%(또는 약 3.5%)에서, 임의로 4%(또는 약 4%)에서, 임의로 4.5%(또는 약 4.5%)에서, 임의로 5%(또는 약 5%)에서, 임의로 5.5%(또는 약 5.5%)에서, 임의로 6%(또는 약 6%)에서, 임의로 6.5%(또는 약 6.5%)에서, 임의로 7%(또는 약 7%)에서, 임의로 7.5%(또는 약 7.5%)에서, 임의로 8%(또는 약 8%)에서, 임의로 8.5%(또는 약 8.5%)에서, 임의로 9%(또는 약 9%)에서, 임의로 9.5%(또는 약 9.5%)에서, 임의로 10%(또는 약 10%)에서, 임의로 10.5%(또는 약 10.5%)에서, 임의로 11%(또는 약 11%)에서, 임의로 11.5%(또는 약 11.5%)에서, 임의로 12%(또는 약 12%)에서, 임의로 12.5% (또는 약 12.5%)에서, 임의로 13%(또는 약 13%)에서, 임의로 13.5%(또는 약 13.5%)에서, 임의로 14%(또는 약 14%)에서, 임의로 14.5%(또는 약 14.5%)에서, 임의로 15%(또는 약 15%)에서, 임의로 15.5%(또는 약 15.5%)에서, 임의로 16%(또는 약 16%)에서, 임의로 16.5%(또는 약 16.5%)에서, 임의로 17%(또는 약 17%)에서, 임의로 17.5%(또는 약 17.5%)에서, 임의로 18%(또는 약 18%)에서, 임의로 18.5%(또는 약 18.5%)에서, 임의로 19%(또는 약 19%)에서, 임의로 19.5%(또는 약 19.5%)에서, 임의로 20%(또는 약 20%)에서, 임의로 20.5%(또는 약 20.5%)에서 30%(또는 약 30%)까지, 임의로 35%(또는 약 35%)까지, 임의로 40%(또는 약 40%)까지, 임의로 45%(또는 약 45%)까지, 임의로 50%(또는 약 50%)까지, 임의로 55%(또는 약 55%)까지, 임의로 60%(또는 약 60%)까지, 임의로 65%(또는 약 65%)까지, 임의로 70%(또는 약 70%)까지, 임의로 75%(또는 약 75%)까지, 임의로 80%(또는 약 80%)까지, 임의로 85%(또는 약 85%)까지, 임의로 90%(또는 약 90%)까지, 임의로 95%(또는 약 95%)까지, 또는 임의로 100%(또는 약 100%)까지의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다.
침투 촉진제
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 임의로 침투 촉진제를 포함한다.
적절한 침투 촉진제는 단독으로 또는 조합하여, 계면활성제, 예컨대 사포닌, 폴리옥시에틸렌, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 4-, 9-, 10- 및 23-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10- 및 20-세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 10- 및 20-스테아릴 에테르, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 데카메토늄, 데카메토늄 브로마이드 및 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드; 킬레이트제, 예컨대 천연 폴리산(예를 들어, 시트르산), 인산염(예를 들어,피로인산이나트륨), 포스포네이트, 비스포스포네이트(예를 들어, 에티드론산), 아미노카르복실산(예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 EDTA이나트륨 및 에틸렌다이아민-N,N'-다이석신산(EDDS)); 담즙산염 및 산, 예컨대 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 글리코콜산염, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 글리코데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산나트륨, 케노데옥시콜산 및 우로스데옥시콜산; 사포닌 EDTA, 푸시드산, 폴리옥시에틸렌 9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20-스테아릴에테르, 글리코콜산염 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물과 함께, 푸시드산 유도체, 글리시리즈산 및 암모늄 글리시리자이드를 포함한다(이들로부터 선택되거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다).
투여되는 침투 촉진제의 농도는 눈의 점막 또는 다른 배리어막을 통한 화합물 및/또는 추출물의 흡수를 충분히 증가시키는 데 필요한 최소량이어야 한다. 일반적으로, 총 조성물 (w/v)의 0.01%(또는 약 0.01%)에서, 임의로 0.05%(또는 약 0.05%)에서, 임의로 0.1%(또는 약 0.1%)에서, 임의로 0.15%(또는 약 0.15%)에서, 임의로 0.2%(또는 약 0.2%)에서, 임의로 0.25%(또는 약 0.25%)에서 2%(또는 약 2%)까지, 임의로 2.5%(또는 약 2.5%)까지, 임의로 3%(또는 약 3%)까지, 임의로 3.5%(또는 약 3.5%)까지, 임의로 4%(또는 약 4%)까지, 임의로 4.5%(또는 약 4.5%)까지, 임의로 5%(또는 약 5%)까지, 임의로 5.5%(또는 약 5.5%)까지, 임의로 6%(또는 약 6%)까지, 임의로 6.5%(또는 약 6.5%)까지, 임의로 7%(또는 약 7%)까지, 임의로 7.5%(또는 약 7.5%)까지, 임의로 8%(또는 약 8%)까지, 임의로 8.5%(또는 약 8.5%)까지, 임의로 9%(또는 약 9%)까지, 임의로 9.5%(또는 약 9.5%)까지, 임의로 10% (또는 약 10%)까지, 임의로 10.5%(또는 약 10.5%)까지, 임의로 11%(또는 약 11%)까지, 임의로 11.5%(또는 약 11.5%)까지, 임의로 12%(또는 약 12%)까지, 임의로 12.5%(또는 약 12.5%)까지, 임의로 13%(또는 약 13%)까지, 임의로 13.5%(또는 약 13.5%)까지, 임의로 14%(또는 약 14%)까지, 임의로 14.5%(또는 약 14.5%)까지, 임의로 15%(또는 약 15%)까지, 임의로 15.5%(또는 약 15.5%)까지, 임의로 16%(또는 약 16%)까지, 임의로 16.5%(또는 약 16.5%)까지, 임의로 17%(또는 약 17%)까지, 임의로 17.5%(또는 약 17.5%)까지, 임의로 18%(또는 약 18%)까지, 임의로 18.5%(또는 약 18.5%)까지, 임의로 19%(또는 약 19%)까지, 임의로 19.5%(또는 약 19.5%)까지, 임의로 20%(또는 약 20%)까지의 범위의 농도가 본 발명의 조성물에 유용하다.
안과학적으로 허용가능한 담체
본 발명의 조성물은 또한 수성, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 담체를 포함한다. 담체는 안과학적으로 허용가능하다. 유용한 수중유 및 유중수 담체는 미국 특허 공개 제20030165545A1호 및 미국 특허 제9480645 호, 제8828412호 및 제8496976호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 특허 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
안과학적으로 허용가능한 담체(또는 본 발명의 조성물)는 임의로 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 임의의 성분의 예가 하기에 기재되어 있다.
안과용 조성물에 통상 사용되는 부형제에는 점활제(demulcent), 장성제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) 완충제, 및 계면활성제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 편안함-향상제(comfort-enhancing agent), 중합체, 연화제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) pH-조절제, 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 0.5% 내지 5% 비독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 생성물, 예컨대 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 사용되는 점활제 또는 진정제(soothing agent)에는 셀룰로오스 유도체(예컨대, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스 또는 이들의 혼합물), 히알루론산, 타마린드 종자 추출물, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 히알루론산, 프로필렌 글리콜, 타마린드 종자 추출물, 글리세린 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400 중 하나 이상이 점활제 또는 진정제이다. 특정 실시 형태에서, 점활제 또는 진정제는 히알루론산, 타마린드 종자 추출물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 대상의 눈에 적용하기에 안과학적으로 적합하다. 용어 "수성"은 전형적으로 부형제가 약 50 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 약 75 중량% 초과, 특히 약 90 중량% 초과의 물인 수성 제제를 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 눈을 자극하는 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 유리 지방산 및 C1 내지 C4 알코올을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 40%(또는 약 40%) 미만, 임의로 35%(또는 약 35%) 미만, 임의로 30%(또는 약 30%) 미만, 임의로 25%(또는 약 25%) 미만, 임의로 20%(또는 약 20%) 미만, 임의로 15%(또는 약 15%) 미만, 임의로 10%(또는 약 10%) 미만, 또는 임의로 5%(또는 약 5%) 미만의 비알코올성 유기 부형제 또는 용매를 포함한다. 이러한 점안제는 바람직하게는 멸균 상태일 수 있는 단회 투여 앰풀로부터 전달될 수 있으므로, 제제의 정균성 성분이 불필요하게 된다. 대안적으로, 점안제는 바람직하게는 전달될 때 조성물로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 포함할 수 있는 다회 투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이러한 장치는 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 증발 및/또는 질병에 의해 유발되는 눈물의 모든 고장성(hypertonicity)에 대항하기 위해 등장성 또는 약한 저장성이다. 이는 제제의 삼투질 농도(osmolality)를 약 210 내지 320 밀리오스몰/킬로그램(mOsm/㎏)의 수준으로 만드는 장성제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 삼투질 농도가 220 내지 320 mOsm/㎏의 범위, 또는 임의로 삼투질 농도가 235 내지 300 mOsm/㎏의 범위이다. 안과용 조성물은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제제화될 것이다.
본 발명의 조성물의 삼투질 농도는 조성물의 의도된 용도에 적합한 값으로 장성제를 사용하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 삼투질 농도는 수중 약 0.9 w/v%의 염화나트륨에 상당하는 정상 누액의 삼투질 농도에 근사하도록 조정될 수 있다. 적절한 장성 조절제의 예에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘; 덱스트로스; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 만니톨; 소르비톨 등 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 염화나트륨과 염화칼륨의 조합이 조성물의 장성을 조절하는 데 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적 활성 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 녹내장 치료제, 진통제, 항염증제 및 항알러지제, 및 항균제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약제학적 활성 화합물의 더욱 구체적인 예에는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산탈수효소 억제제 및 프로스타글란딘; 도파민 길항제; 수술후 항고혈압제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘(아프라클로니딘); 항감염제, 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신 및 토브라마이신; 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대 나프록센, 다이클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔 및 덱사메타손; 건성안 치료제, 예컨대 PDE4 억제제; 및 항알러지제, 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 올로파타딘 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 제제에 포함되는 성분들의 농도는 다양할 수 있는 것으로 고려된다. 당업자는 주어진 제제에서 성분들의 첨가, 치환 및/또는 제거에 따라 농도가 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 의도된 용도에 적합하고, 종종 4(또는 약 4) 내지 10(또는 약 10), 임의로 6(또는 약 6) 내지 8(또는 약 8), 임의로 6.5(또는 약 6.5) 내지 7.5(또는 약 7.5), 또는 임의로 6.8(또는 약 6.8) 내지 7.2(또는 약 7.2)의 범위인 pH를 가질 수 있다.
특정 실시 형태에서, 인산염, 붕산염, 시트르산염, 아세트산염, 히스티딘, 트리스, 비스-트리스 등 및 이들의 혼합물과 같은 각종 통상적인 완충제가 사용될 수 있다. 붕산염 완충제는 붕산 및 이의 염, 예컨대 붕산나트륨 또는 붕산칼륨을 포함한다. 용액에서 붕산 또는 붕산염을 생성하는 사붕산칼륨 또는 메타붕산칼륨이 또한 사용될 수 있다. 붕산나트륨 십수화물과 같은 수화염이 또한 사용될 수 있다. 인산염 완충제는 인산 및 이의 염; 예를 들어, M2HPO4 및 MH2PO4(여기서, M은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨임)를 포함한다. 수화염이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, Na2HPO4·7H2O 및 NaH2PO2·H2O가 완충제로 사용된다. 용어 "인산염"은 용액에서 인산 또는 인산염을 생성하는 화합물도 포함한다. 게다가, 상기 완충제에 대한 유기 반대 이온도 사용될 수 있다. 완충제의 농도는 일반적으로 약 0.01 내지 2.5 w/v%로 다양하며, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5 w/v%로 다양하다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물의 점도는 TA 인스트루먼트(Instrument) AR 2000 레오미터를 사용하여 측정할 때, 약 1 내지 약 500 cp, 임의로 약 10 내지 약 200 cp, 또는 임의로 약 10 내지 약 100 cp의 범위이다. TA 인스트루먼트 AR 2000 레오미터는 40 mm 강판 형상을 사용하는 TA 레올로지컬 어드밴티지(Rheological Advantage) 소프트웨어의 AR2000 플로우 테스트 방법과 함께 사용되어야 하며; 점도 범위는 0 sec-1 내지 200 sec-1의 전단 속도를 제어하는 정상 유동을 측정하여 얻어져야 한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 점안 용액, 눈 세척 용액, 콘택트 렌즈 윤활 및/또는 재습윤 용액, 스프레이, 미스트 또는 조성물을 눈에 투여하는 임의의 다른 타입으로 유용하며, 이들의 형태이다.
본 발명의 조성물은 또한 콘택트 렌즈용 패킹 용액(packing solution)으로 유용하며, 이러한 형태일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액으로서, 본 발명의 조성물은 블리스터 패키징(blister packaging)으로 밀봉될 수 있으며, 또한 살균시키기에 적합할 수 있다.
블리스터 패키지 및 멸균 기술의 예는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 하기의 참고문헌, 즉, 미국 특허 제D435,966호; 제4,691,820호; 제5,467,868호; 제5,704,468호; 제5,823,327호; 제6,050,398호; 제5,696,686호; 제6,018,931호; 제5,577,367호 및 제5,488,815호에 개시되어 있다. 제조 공정의 이러한 부분은 안과용 장치를 항알러지제로 처리하는 또 다른 방법, 즉, 패키지를 밀봉하기 전에 항알러지제를 용액에 첨가한 후에, 패키지를 멸균하는 방법을 제시한다. 이는 안과용 장치를 항알러지제로 처리하는 바람직한 방법이다.
멸균은 다양한 온도 및 기간에서 행해질 수 있다. 바람직한 멸균 조건은 약 100℃, 약 8시간에서 약 150℃, 약 0.5분간의 범위에 이른다. 더욱 바람직한 멸균 조건은 약 115℃, 약 2.5시간에서 약 130℃, 약 5.0분간의 범위에 이른다. 가장 바람직한 멸균 조건은 약 124℃, 약 18분간이다.
패킹 용액으로 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 수성 용액일 수 있다. 전형적인 패킹 용액에는 식염수, 다른 완충액 및 탈이온수가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액은 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 또는 이의 상응하는 칼륨염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염을 함유하는 탈이온수 또는 식염수 수용액이다. 이들 성분은 일반적으로 결합되어, 산과 이의 짝염기를 포함하는 완충액을 형성하므로, 산 및 염기의 첨가가 pH의 비교적 작은 변화만을 일으킨다. 특정 실시 형태에서, 패킹 용액의 pH는 상술한 바와 같다. 완충액은 추가로 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 수산화나트륨, 2,2-비스(하이드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트라이에탄올, n-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산, 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 완충액은 붕산염 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 탈이온수이다. 특히 바람직한 완충액은 약 500 ppm 내지 약 18,500 ppm의 붕산나트륨, 가장 특히 바람직하게는 약 1000 ppm의 붕산나트륨을 함유한다.
패킹 용액에 혼입된 임의의 성분이 산화적 분해 반응을 일으키는 경우, 이러한 성분을 함유하는 패킹 용액을 안정화시키는 제제가 첨가될 수 있다. 이러한 "산화 안정제"에는 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 데퀘스트(Dequest), 데스페랄(Desferal), 실리카, 키틴 유도체, 예컨대 키토산, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 및 N,N,N',N',N",N"-헥사(2-피리딜)-1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠, 및 특정의 거대환형 리간드, 예컨대 크라운 에테르, 리간드 함유 노트(knot) 및 카테난드(catenand)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 문헌[David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542] 및 문헌[Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034]을 참조한다. 산화 안정제는 산화를 억제하는 다른 화합물, 예컨대 2,2',2",6,6',6"-헥사-(1,1-다이메틸에틸)-4,4',4"-[(2,4,6-트라이메틸-1,3,5-벤젠트라이일)-트리스메틸렌]-트라이페놀(이르가녹스(Irganox) 1330), 1,3,5-트리스[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시벤질]-1H,3H,5H-1,3,5-트라이아진-2,4,6-트라이온, 펜타에리트리틸 테트라키스[3-[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-프로피오네이트], 옥타데실-3-[3,5-다이(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-프로피오네이트, 트리스[2,4-다이(1,1-다이메틸에틸)-페닐]-포스파이트, 2,2'-다이(옥타데실옥시)-5,5'-스피로바이(1,3,2-다이옥사포스포리난), 다이옥타데실 다이설파이드, 다이도데실-3,3'-티오다이프로피오네이트, 다이옥타데실-3,3'-티오다이프로피오네이트, 부틸하이드록시톨루엔, 에틸렌 비스[3,3-다이[3-(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]부티레이트] 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 산화 안정제는 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산("DTPA") 또는 DTPA의 염, 예컨대 CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA 및 Ca2DTPA이다. 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함되는, 발명의 명칭이 "산화 불안정성 약제학적 조성물을 안정화하는 방법(Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions)"인 2006년 3월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/783,557호 및 이에 대응하는 정규출원(non-provisional filing)을 참조한다. 특정 실시 형태에서, 용액 중의 산화 안정제의 농도는 약 2.5 μmol/L 내지 약 5000 μmol/L, 임의로 약 20 μmol/L 내지 약 1000 μmol/L, 임의로 약 100 μmol/L 내지 약 1000 μmol/L, 또는 임의로 약 100 μmol/L 내지 약 500 μmol/L이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 매주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 매일 5회, 매일 6회, 매일 8회, 매시간, 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제제화된다. 또한, 그러한 투여 빈도는 사용자의 치료 필요성에 따라 다양한 지속기간 동안 유지된다. 특정 치료 계획의 지속기간은 1회 투여로부터 수 개월 또는 수 년 동안 연장되는 계획까지 다양할 수 있다. 당업자는 특정 적응증에 대한 치료 계획을 결정하는 데 익숙할 것이다.
본 발명의 조성물 및 그러한 조성물을 함유하는 제품은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 조성물의 구체적인 실시 형태를 예시하지만, 이를 제한하고자 하지는 않는다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 당업자에 의해 다른 변형이 행해질 수 있다.
실시예에서 하기 시험 방법을 사용하였다:
실시예 1
피치아 아노말라 발효 추출물(히알루로딘)은 각막 조직 세포에 국소 적용 시에 인간 각막 상피 3D 조직에서 히알루론산 분비를 유도하였다. 이론에 의해 제한되지 않고, 이러한 국소 적용은 인간 각막 상피 조직의 내부에 도달하기 위해 인간 각막 상피 조직의 타이트한 접합 구조물(즉, 전형적으로 조직으로의 화학물질 침투를 억제하는 그러한 구조물[예를 들어, 막 또는 필름 배리어])을 통한 피치아 아노말라 발효 추출물의 확산을 필요로 하는 것으로 여겨진다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(MatTek Company)(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 3개의 조직을 갖는 5개의 처리군으로 나누었다. 인산염 완충 수용액(PBS) 비히클 중의 1.95 mg/ml, 7.8 mg/ml, 19.5 mg/ml 및 39 mg/ml의 4가지 농도의 피치아 아노말라 발효 추출물(히알루로딘)을 각각, 4개의 처리군의 각막 상피 표면에 국소 적용하였다(피치아 아노말라 발효 추출물이 상술한 타이트한 접합 구조물를 통해 전달되도록 하였음). 모든 5개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 피치아 아노말라 발효 추출물은 프랑스 생비앙스 소재의 실랍에 의해 공급되었다. 2일 후에, 제조업자의 프로토콜에 따라 히알루론산(HA) 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(K-1200, 미국 유타주 솔트레이크시티 소재의 에셜론(Echelon))를 사용하여 HA 분비를 측정하기 위해 배지를 수집하였다. 활성을 평가하기 위해, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스(SpectraMax) M2E, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 비색 변화를 측정하였다. 본 분석은 경쟁효소결합면역흡착검사법을 사용하므로, 샘플의 HA 농도와 비색 변화 사이에 역상관관계가 있다. x축에 HA 농도를 갖고, y축에 흡광도를 갖는 표준 곡선을 생성하여, 상응하는 HA 농도를 나타내었다. 결과를 도 1에 나타내었다.
결과는 시험 농도에서의 국소 적용이 각막 세포에서 HA 생성의 유도를 일방향으로 나타내는 것을 시사하지만, 타이트한 접합 구조물(또는 다른 표면 막 또는 필름층 배리어)과 같은 인자는 내부 각막 조직에 도달하는 피치아 아노말라의 농도를 감소시킬 수 있다. 이러한 상황에서, 침투 촉진제를 포함하는 본 발명의 실시 형태가 유용할 수 있다.
실시예 2
상기 타이트한 접합 구조물(또는, 막 또는 필름 배리어)에 의해 잠재적으로 유발되는 방해를 감소시키기 위해, 인간 각막 상피 3D 조직에서의 히알루론산 분비의 유도는 각막 조직의 하부 세포층(즉, 조직으로의 화학물질 침투를 억제하는 타이트한 접합 구조물을 갖지 않는 세포층)이 성장 배지에 침지되도록, 각막 조직을 피치아 아노말라 발효 추출물(히알루로딘)을 함유하는 성장 배지(즉, "처리된" 배지)와 접촉시킴으로써 관찰되었다. 각막 조직의 하부 세포층을 피치아 아노말라 발효 추출물을 함유하는 성장 배지와 접촉시킴으로써, 추출물은 임의의 타이트한 접합 구조물 또는 다른 표면 배리어를 먼저 통과하지 않고도 내부 각막 조직과 직접 접촉하여 상향 이동하므로, 각막 조직 세포로의 피치아 아노말라의 생체이용률이 개선될 수 있다.
각막 상피 3D 인간 조직을 맷텍 컴퍼니(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)로부터 구입하였다. 각막 상피 3D 인간 조직의 수령 시에, 이러한 조직을 제조업자의 설명서에 따라 하룻밤 동안 맷텍 분석 배지에서 인큐베이션하였다. 각막 상피 3D 인간 조직을 군 당 3개의 조직을 갖는 5개의 처리군으로 나누었다. 피치아 아노말라 발효 추출물(히알루로딘)을 각각, 0.39 mg/ml, 0.78 mg/ml, 1.56 mg/ml 및 1.95 mg/ml의 배지 농도를 생성하여, 인간 각막 상피 조직의 하부 세포층과 접촉하도록 4개의 처리군의 배지에 첨가하였다. 모든 5개의 처리군의 각막 상피 조직을 2일간 인큐베이션하였다. 피치아 아노말라 발효 추출물은 프랑스 생비앙스 소재의 실랍에 의해 공급되었다. 2일 후에, 제조업자의 프로토콜에 따라 히알루론산(HA) 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(K-1200, 미국 유타주 솔트레이크시티 소재의 에셜론)를 사용하여 HA 분비를 측정하기 위해 배지를 수집하였다. 활성을 평가하기 위해, 마이크로플레이트 리더(스펙트라맥스 M2E, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 비색 변화를 측정하였다. 본 분석은 경쟁효소결합면역흡착검사법을 사용하므로, 샘플의 HA 농도와 비색 변화 사이에 역상관관계가 있다. x축에 HA 농도를 갖고, y축에 흡광도를 갖는 표준 곡선을 생성하여, 상응하는 HA 농도를 나타내었다. 결과를 도 2에 나타내었다.
결과는 각막 조직 세포에서의 HA 생성의 통계적으로 유의한 증가가 적어도 0.3 mg/ml의 피치아 아노말라의 이러한 조직 환경 농도(즉, 이러한 내부 각막 조직 세포와 접촉하는 피치아 아노말라 추출물의 농도[예를 들어, 각막액 레벨 농도])에서 관찰되었음을 보여준다.
실시예 3 내지 실시예 4에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 및/또는 추출물 중 하나 이상을 함유하는 용액을 제조할 수 있다.
실시예 3
표 1은 이러한 제제들의 성분(제제 3A 및 제제 3B에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00016
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 히알루론산나트륨은 콘티프로 에이.에스.(CONTIPRO A.S., 체코 돌니 도브로우치 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 피치아 아노말라 추출물은 실랍(프랑스 생비앙스 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(Merck KGaA, 독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A의 경우: 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(독일 부르크키르헨 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 염화나트륨은 칼딕(Caldic, 독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 염화칼슘 이수화물은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 염화마그네슘은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 폴리쿼터늄-42(33% 수용액)는 디에스엠 바이오메디칼(DSM BIOMEDICAL, 미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(Oxychem, 미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(VWR, 미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 3A 및 실시예 3B의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 3A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 20.0 g의 피치아 아노말라 추출물을 첨가한다. 피치아 아노말라 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 2.0 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 3B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 20 g의 폴리소르베이트 80 및 100 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 50.0 g의 피치아 아노말라 추출물을 첨가한다. 피치아 아노말라 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 단계 4의 용액에 1.5 g의 히알루론산나트륨을 첨가한다. 용액을 혼합하여 히알루론산나트륨을 완전히 용해시킨다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 6.0 g의 붕산, 0.05 g의 붕산나트륨, 1.0 g의 염화칼륨, 0.06 g의 염화칼슘 이수화물, 0.06 g의 염화마그네슘 및 0.0015 g의 폴리쿼터늄-42(수용액).
7. 계속 혼합하면서, 0.14 g의 아염소산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
8. 제제의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm/Kg으로 조정한다.
9. 제제의 pH를 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
10. 정제수 USP를 사용하여 용액이 1000.0 g으로 되게 하고, 완전히 균일해지도록 10분 동안 혼합한다.
11. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
실시예 4
표 2는 본 발명의 제제들의 성분(제제 4A 및 제제 4B에 예시된 바와 같음)을 예시하며, 이들 성분은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 혼입될 수 있다.
[표 2]
Figure pct00017
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 피치아 아노말라 추출물은 실랍(프랑스 생비앙스 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 폴리소르베이트 20은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 폴리소르베이트 80은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 붕산은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 붕산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 염화나트륨은 칼딕(독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 염화칼륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 하이프로멜로스 E3 2910은 다우 케미칼(DOW CHEMICAL, 미국 루이지애나주 플래크민 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 게엠베하(Emery Oleochemicals GmbH, 독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 인산이나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 시트르산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 락트산나트륨은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 락트산나트륨(50% 수용액)으로서 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 글루코스는 로케트 프레르(Roquette Freres, 프랑스 레스트렘 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 글리신은 메르크 카게아아(독일 다름슈타트 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 아스코르브산은 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM NUTRITIONAL Products, 영국 스코틀랜드 드레이크마이어 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼(미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42(33% 수용액)로서 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 에데트산이나트륨은 메르크 엔베/에스아(Merck NV/SA, 벨기에 오브레즈 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 1N 수산화나트륨은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다.
실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 1N 염산은 브이더블유알(미국 펜실베이니아주 라드너 소재)에 의해 공급될 수 있다. 실시예 4A 및 실시예 4B의 경우: 아염소산나트륨 이수화물은 옥시켐(미국 캔자스주 위치타 소재)에 의해 공급될 수 있다.
용액 4A를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 30 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 10.0 g의 피치아 아노말라 추출물을 첨가한다. 피치아 아노말라 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.10 g의 에데트산이나트륨, 0.030 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
7. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
8. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
9. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
10. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
용액 4B를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1. 1500 ml 비커에 800 g의 정제수 USP를 첨가한다.
2. 상기의 것에 10 g의 폴리소르베이트 80 및 50 g의 폴리소르베이트 20을 첨가한다. 두 성분 모두가 완전히 혼합되고 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
3. 상기의 것에 20.0 g의 피치아 아노말라 추출물을 첨가한다. 피치아 아노말라 추출물이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
4. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하여, 1500 ml 비커로 되돌린다.
5. 상기의 것에 1.98 g의 하이프로멜로스 E3 프리미엄을 첨가한다. 하이프로멜로스 E3 프리미엄이 용해될 때까지 용액을 혼합한다.
6. 다음으로, 하기 성분들을 순차적으로 첨가하고, 각각을 용해시켜 다음 성분을 첨가한다: 2.50 g의 글리세린, 4.0 g의 붕산, 0.22 g의 붕산나트륨, 0.27 g의 인산이나트륨, 4.00 g의 시트르산나트륨 이수화물, 1 g의 염화칼륨, 0.57 g의 락트산나트륨(50% 수용액), 0.13 g의 염화마그네슘, 0.036 g의 글루코스, 0.0002 g의 글리신, 0.0001 g의 아스코르브산, 0.05 g의 에데트산이나트륨, 0.015 g의 폴리쿼터늄-42(33% 수용액) 및 0.14 g의 아염소산나트륨.
7. 용액의 장성을 측정하고, 염화나트륨을 사용하여 280 mOsm으로 조정한다.
8. 용액의 pH를 측정하고, 1N 수산화나트륨 및/또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.2로 조정한다.
9. 용액을 정제수로 1,000.00 g의 부피로 만들고 10분 동안 혼합한다.
10. 0.22 마이크로미터 필터를 사용하여 용액을 여과한다.
본 발명의 실시 형태
1. 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
i) 눈의 각막 조직의 각막액에서 적어도 약 0.3 mg/ml의 피치아속 추출물 농도를 달성하기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량;
ii) 임의로, 침투 촉진제의 안전한 유효량; 및
iii) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 상기 환자의 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 조성물 중의 피치아속 추출물이 약 180 내지 약 800,000 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 올리고당 및 다당류를 포함하는, 실시 형태 1(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
3. 조성물 중의 피치아속 추출물이 DP 1 내지 DP 4444의 평균 중합도를 갖는 올리고당 및 다당류를 포함하는, 실시 형태 1 및/또는 실시 형태 2(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
4. 조성물이 침투 촉진제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는, 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
5. 침투 촉진제가 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 20% (w/v)의 농도로 존재하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
6. 침투 촉진제가 총 조성물의 약 0.1% 내지 10% (w/v)의 농도로 존재하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
7. 침투 촉진제가 총 조성물의 약 0.25% 내지 5% (w/v)의 농도로 존재하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
8. 침투 촉진제가 폴리옥시에틸렌, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 푸시드산 및 이의 유도체, EDTA, EDTA이나트륨, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 글리코콜산염, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 글리코데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산나트륨, 케노데옥시콜산, 우로스데옥시콜산, 사포닌, 글리시리즈산, 암모늄 글리시리자이드, 데카메토늄, 데카메토늄 브로마이드 및 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
9. 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 10 나노그램 미만일 때 조성물을 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
10. 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 15 나노그램 미만일 때 조성물을 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
11. 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 20 나노그램 미만일 때 조성물을 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
12. 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 25 나노그램 미만일 때 조성물을 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
13. 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 10 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 조성물을 환자의 눈에 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
14. 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 15 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 조성물을 환자의 눈에 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
15. 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 20 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 조성물을 환자의 눈에 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.
16. 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 25 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 조성물을 환자의 눈에 투여하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나 또는 이들의 조합(또는 하기 실시 형태들 중 어느 하나)의 방법.

Claims (16)

  1. 각막으로부터 및/또는 각막에서 감소되거나 저 레벨의 히알루론산의 생성/방출/전달/분비를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    iv) 눈의 각막 조직의 각막액에서 적어도 약 0.3 mg/ml의 피치아속(Pichia) 추출물 농도를 달성하기 위한 하나 이상의 피치아속 추출물 또는 추출물 공급원의 안전한 유효량;
    v) 임의로, 침투 촉진제의 안전한 유효량; 및
    vi) 임의로, 안과학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 상기 환자의 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중의 피치아속 추출물은 중량 평균 분자량이 약 180 내지 약 800,000 Da인 올리고당 및 다당류를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중의 피치아속 추출물은 평균 중합도가 DP 1 내지 DP 4444인 올리고당 및 다당류를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 침투 촉진제를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 침투 촉진제는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 20% (w/v)의 농도로 존재하는, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 침투 촉진제는 총 조성물의 약 0.1% 내지 10% (w/v)의 농도로 존재하는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 침투 촉진제는 총 조성물의 약 0.25% 내지 5% (w/v)의 농도로 존재하는, 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 침투 촉진제는 폴리옥시에틸렌, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 푸시드산 및 이의 유도체, EDTA, EDTA이나트륨, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 콜산나트륨, 글리코콜산나트륨, 글리코콜산염, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 글리코데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산나트륨, 케노데옥시콜산, 우로스데옥시콜산, 사포닌, 글리시리즈산, 암모늄 글리시리자이드, 데카메토늄, 데카메토늄 브로마이드 및 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 10 나노그램 미만일 때 상기 조성물을 투여하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 15 나노그램 미만일 때 상기 조성물을 투여하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 20 나노그램 미만일 때 상기 조성물을 투여하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도가 단백질 밀리그램 당 약 25 나노그램 미만일 때 상기 조성물을 투여하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 10 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 상기 조성물을 상기 환자의 눈에 투여하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 15 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 상기 조성물을 상기 환자의 눈에 투여하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 20 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 상기 조성물을 상기 환자의 눈에 투여하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 환자의 눈물의 히알루론산 농도를 단백질 밀리그램 당 약 25 나노그램 이상으로 상승시키기 위해 상기 조성물을 상기 환자의 눈에 투여하는, 방법.
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