PL193104B1 - Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu - Google Patents
Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamoluInfo
- Publication number
- PL193104B1 PL193104B1 PL326069A PL32606997A PL193104B1 PL 193104 B1 PL193104 B1 PL 193104B1 PL 326069 A PL326069 A PL 326069A PL 32606997 A PL32606997 A PL 32606997A PL 193104 B1 PL193104 B1 PL 193104B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- paracetamol
- solution
- innocent
- qsp
- solutions
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 141
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 30
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 22
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 21
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- -1 alkali metal ascorbates Chemical class 0.000 claims description 18
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 12
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Polymers C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N D-ascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N 0.000 claims 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 13
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 12
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical group [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940080930 mannitol 50 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N (4-acetamidophenyl) (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](N)CS)C=C1 VKVHWTMZJQWYBR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEDMAWEJPYWCD-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enylsulfonylprop-1-ene Chemical compound C=CCS(=O)(=O)CC=C NZEDMAWEJPYWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N [2-(diphosphonoamino)ethyl-phosphonoamino]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)N(P(O)(O)=O)CCN(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YRZBVIGIGZTWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N ciramadol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(C)C)C=2C=C(O)C=CC=2)CCC[C@H]1O UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- 229950007653 ciramadol Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940084931 glucose 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N levomethorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(C)[C@@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(4-hydroxyphenyl)-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=O)C=C1 RBFZWTMVVUVHLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania stabilnych, ciek lych preparatów na bazie paracetamolu, znamienny tym, ze obejmuje rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawieraj acym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie srodka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rod- ników, ustawienie za pomoc a buforu warto sci pH w zakresie 4-8, usuni ecie tlenu (odtlenienie) po- przez barbotowanie oboj etnego gazu, sterylizacj e na ciep lo otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów przeciwbólowych, na bazie paracetamolu, ewentualnie w połączeniu z pochodną środka znieczulającego.
Od wielu lat wiadomo, a zwłaszcza z artykułu J.E. Fairbrother'a, zatytułowanego Acetaminophen, który ukazał się w Analitycal Profiles of Drug Substances (1974), tom 3, str. 1-109, że paracetamol umieszczony w wilgotnym środowisku i a fortiori również kiedy znajduje się on w roztworze wodnym, jest podatny na hydrolizę z wytworzeniem p-aminofenolu, który następnie degraduje się do chinonoiminy. Szybkość degradacji paracetamolu zwiększa się wraz ze wzrostem temperatury i pod wpływem światła.
Ponadto, obszernie została już opisana niestabilność paracetamolu w roztworze wodnym, w zależności od pH roztworu. L tak, zgodnie z artykuł em Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol (K.T.Koshy i J.L. Lach, J.Pharm.Sci., 50, (1961), str.113-118), paracetamol w roztworze wodnym odznacza się niestabilnością, którą tłumaczy się, przede wszystkim hydrolizą, zarówno w środowisku kwaśnym jak i zasadowym. Degradacja ta jest minimalna przy wartości pH około 6, przy czym w tym przypadku półokres degradacji osiąga wartość 21,8 lat, w temperaturze 25°C.
Zastosowanie prawa Arrhenius'a z pomocą stałej reakcji specyficznej, określonej przez tych autorów, prowadzi do wyliczenia czasu około 19 miesięcy dla zaobserwowania obniżenia się o 5% miana paracetamolu w roztworze wodnym o optymalnym pH, przechowywanym w temperaturze 25°C. Niezależnie od hydrolizy, cząsteczka paracetamolu podlega innemu rodzajowi rozkładu, poprzez tworzenie chinonoiminy, podatnej na polimerazację prowadzącą do azotowanych polimerów.
Polimery te, a zwłaszcza N-acetylo-p-benzochinonoimina, zostały opisane poza tym, jako toksyczne metabolity paracetamolu, a zwłaszcza cytotoksyczne i hemolityczne. Rozkład tych metabolitów w środowisku wodnym jest jeszcze bardziej złożony i powoduje powstawanie p-benzochinonu oraz hydrochinonu (D.Dahlin J. Med.Chem., 25 (1982) 885-886).
Przy aktualnym stanie wiedzy i mając na uwadze wymagania rzeczywistej jakości, wynikające z przepisów farmaceutycznych, stabilność paracetamolu w roztworze wodnym, jest z tego punktu widzenia niewystarczająca i nie pozwala na wytwarzanie ciekłych kompozycji farmaceutycznych, nadających się do iniekcji. I w konsekwencji, wprowadzenie paracetamolu w postaci cieczy farmaceutycznych, a zwłaszcza nadających się do iniekcji, nie zostało rozwiązane.
Publikacja WO- 95 23-595 opisuje ciekłą stężoną kompozycję farmaceutyczną paracetamolu zawierającą główny składnik w ilości od 1% do 50%. Kompozycja ma postać kapsułek do podawania dojelitowego, nie nadaje się do iniekcji.
Opis patentowy US nr 5 474 757 przedstawia kompozycję wodną na bazie paracetamolu z użyciem diallilosulfonu do zahamowania produkcji szkodliwych metabolicznych pochodnych paracetamolu powstających przy jego degradacji.
Przeprowadzono pewną ilość badań, mających na celu ograniczenie degradacji paracetamolu w roztworze wodnym. I tak, w artykule zatytułowanym Stabilization by ethylenediaminetetraacetic acid of amid and other groups in drug compounds (Q.G.Fogg i A.M.Summan, J.Clin. Pharm. Ther., 17 (1992) 107-109), wskazuje się, że w roztworze wodnym paracetamolu o stężeniu 0,19% występuje pewna ilość p-aminofenolu, który stanowi produkt hydrolizy paracetamolu, która dochodzi do 19,8% wyjściowej zawartości paracetamolu, po 120 dniach przechowywania w ciemności. Wprowadzenie EDTA w ilości 0,0075%, ogranicza tę degradację do 7%. Ponadto, w wyniku destylacji alkalicznego roztworu paracetamolu uzyskuje się 15% amoniaku, w obecności 1000 ppm kwasu askorbinowego lub pod nieobecność kwasu askorbinowego. W istocie, kwas askorbinowy wykazuje zadawalające własności dla tego typu stabilizacji. Jednakże, wystawiony na działanie silnego światła, wodny roztwór paracetamolu zawierający 1000 ppm kwasu askorbinowego, wytwarza, pomimo tego dodatku, amoniak z wydajnością 98%. Za to, wprowadzenie EDTA (0,0075%) do tego roztworu ogranicza degradację i wydajność amoniaku nie przekracza 14%.
Pomimo tych wszystkich wysiłków, nie było możliwe wytworzenie wodnych roztworów paracetamolu, a zwłaszcza roztworów nadających się do iniekcji, których stabilność mogłaby być gwarantowana.
Celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie tego problemu w sposób dogodny i zadawalający. Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, zawierających paracetamol w rozpuszczalniku wodnym z dodatkiem środka przeciwrodnikowego. Rozpuszczalnikiem wodnym może być woda lub poza tym mieszaniny wodne składające się
PL 193 104 B1 z wody i poliolu, takiego jak glikol polietylenowy (PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 lub 8000, glikol propylenowy lub tetraglikol. Można również stosować rozpuszczalny w wodzie alkanol, taki jak na przykład etanol. Stabilność tych roztworów nie jest uwarunkowana tylko wyborem nośnika. Jest ona również zdeterminowana innymi parametrami, takimi jak nastawienie właściwej wartości pH, wyeliminowanie tlenu rozpuszczonego w nośniku oraz dodatkiem środka przeciwrodnikowego lub łapacza wolnych rodników.
Eliminację tlenu rozpuszczonego, dogodnie prowadzi się przez barbotowanie gazu inertnego, korzystnie barbotowanie azotu.
Odpowiedni środek przeciwrodnikowy wybiera się spośród pochodnych kwasu askorbinowego, pochodnych zawierających co najmniej jedną tiolową grupę funkcyjną oraz liniowych lub cyklicznych polioli.
Pochodną kwasu askorbinowego, korzystnie jest kwas D-lub L-askorbinowy, askorbinian metalu alkalicznego, askorbinian metalu ziem alkalicznych lub rozpuszczalny w środowisku wodnym ester kwasu askorbinowego.
Łapaczem wolnych rodników, zawierającym tiolową grupę funkcyjną może być związek organiczny z szeregu alifatycznego, podstawiony jedną lub kilkoma grupami tiolowymi, taki jak cysteina, acetylocysteina, kwas tioglikolowy i jego sole, kwas tiomlekowy i jego sole, ditiotreitol, zredukowany glutation, tiomocznik, α-tiogliceryna, metionina oraz kwas merkaptoetanosulfonowy.
Poliolowym łapaczem wolnych rodników jest korzystnie liniowy lub cykliczny alkohol polihydroksylowany, taki jak mannit, sorbit, inozytol, izosorbid, gliceryna, glukoza i glikole propylenowe.
Spośród łapaczy wolnych rodników, których obecność jest konieczna dla stabilności paracetamolu, aktualnie faworyzowaną pochodną kwasu askorbinowego jest askorbinian sodowy. Pochodnymi o tiolowych grupach funkcyjnych, korzystnie są związki takie jak, cysteina, zredukowany glutation, N-acetylocysteina i kwas merkaptoetanosulfonowy.
Można dowieść, że korzystne jest połączenie kilku łapaczy wolnych rodników, pod warunkiem, że są one rozpuszczalne w wodzie i kompatybilne w stosunku do siebie. Szczególnie korzystnym łapaczem wolnych rodników jest mannit, glukoza, sorbit lub ponadto gliceryna, które można łączyć bez problemów.
Korzystne może być dodanie do preparatu jednego lub kilku czynników kompleksujących, dla zapewnienia lepszej stabilności cząsteczce, ze względu na to, że składnik aktywny jest wrażliwy na obecność śladowych ilości metali, ułatwiających jego degradację.
Czynnikami chelatującymi są na przykład kwas nitrylotrioctowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas etylenodiamino-N,N'-dioctowy-N,N'-dipropionowy, kwas etylenodiaminotetrafosfoniowy, kwas 2,2'-(etylenodiamino) dimasłowy lub kwas etylenobis(oksyetylenonitrylo)-tetraoctowy oraz ich sole sodowe lub wapniowe.
Czynnik chelatujący ma również za zadanie skompleksowanie diwartościowych jonów, ewentualnie występujących, (miedź, cynk, kadm), które mają niekorzystny wpływ na przemianę postaci podczas okresu przechowywania.
Gazem, stosowanym do barbotowania roztworu dla usunięcia tlenu, może być azot lub ditlenek węgla lub ponadto gaz szlachetny. Korzystnym gazem jest azot.
Izotoniczność preparatu można uzyskać poprzez dodanie starannie dobranej ilości chlorku sodu, glukozy, D-fruktozy lub chlorku potasu, lub chlorku wapnia, lub glukonoglikoheptenianu wapnia, lub ich mieszanin. Korzystnym środkiem izotonizującym jest chlorek sodu.
Stosowanym buforem jest bufor kompatybilny dla podawania iniekcyjnego człowiekowi i którego wartość pH może być nastawiona w zakresie 4-8. Korzystnymi buforami są bufory octanowe lub fosforanowe metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Szczególnie korzystnym buforem jest octan sodu, hydrofenofosforan, nastawione do wymaganej wartości pH za pomocą kwasu chlorowodorowego lub wodorotlenku sodu. Stężenie tego buforu może być w zakresie 0,1-10 mg/ml. Korzystne stężenie zawarte jest w zakresie 0,25-5 mg/ml.
Ponadto, preparaty nadające się do iniekcji muszą być sterylne i musi być możliwa ich sterylizacja na ciepło.
Wiadomo, że przeciwutleniacze, takie jak glutation, w pewnych warunkach mogą się degradować [A. Fialaire i inni, J. Pharm. Biomed. Anal., tom 10, nr 6, str. 457-460 (1992)]. Stopień degradacji glutationu zredukowanego podczas sterylizacji na ciepło zmienia się w zakresie 40-77%, w zależności od utrzymywanej temperatury. Podczas przebiegu wymienionej sterylizacji, stosowne jest wprowadzenie środków zachowujących integralność tych przeciwutleniaczy. Wprowadzenie do wodnego roztworu
PL 193 104 B1 czynników kompleksujących, inhibituje degradację na ciepło pochodnych tiolowych, takich jak wymieniony glutation.
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku, korzystnie są kompozycjami nadającymi się do iniekcji. Stężenie paracetamolu w roztworze może zawierać się w granicach 2-50 mg/ml, jeśli chodzi o roztwory zwane rozcieńczonymi, to znaczy gotowymi do perfuzji drogą dożylną i w granicach 60-350 mg/ml, jeśli chodzi o roztwory zwane stężonymi, to znaczy gotowymi do perfuzji drogą dożylną lub domięśniową, bądź przeznaczone do rozcieńczania przed podawaniem perfuzyjnym. Korzystne stężenia wynoszą 5-20 mg/ml, dla roztworów rozcieńczonych i 100-250 mg/ml dla roztworów stężonych.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnych, ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, obejmujący rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie środka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rodników, ustawienie za pomocą buforu wartości pH w zakresie 4-8, usunięcie tlenu (odtlenienie) poprzez barbotowanie obojętnego gazu, sterylizację na ciepło otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji.
Kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą poza tym zawierać inny składnik zasadniczy, który wzmacnia właściwy efekt paracetamolu.
W szczególnoś ci kompozycje farmaceutyczne otrzymane sposobem według wynalazku mogą zawierać środek przeciwbólowy o działaniu centralnym, taki jak na przykład środek znieczulający na bazie morfiny.
Środek znieczulający na bazie morfiny wybiera się spośród pochodnych morfiny ekstrakcyjnej, półsyntetycznej lub środek znieczulający na bazie morfiny wybiera się spośród pochodnych morfiny ekstrakcyjnej, półsyntetycznej lub syntetycznej oraz pochodnych piperydynowych, wybranych spośród związków takich jak, ale bez ograniczania się do nich, buprenorfina, ciramadol, kodeina, dekstromoramid, dekstropropoksyfen, hydrokodon, hydromorfon, ketobemidon, lewometadon, leworfanol, meptazinol, metadon, morfina, nalbufina, nikomorfina, dizocyna, diamorina, dihydrokodeina, dipipanon, metorfan, dekstrometorfan.
Korzystnymi pochodnymi na bazie morfiny są siarczan kodeiny lub chlorowodorek morfiny.
Stężenie kodeiny lub pochodnej kodeiny, wyrażone jako zawartość kodeiny, zawiera się w zakresie 0,2-25% stężenia paracetamolu. Korzystną pochodną kodeiny jest siarczan kodeiny. Korzystne jego stężenie zawarte jest w zakresie 0,5-15% stężenia paracetamolu.
Stężenie morfiny lub pochodnej morfiny, wyrażone jako zawartość morfiny, zawiera się w zakresie 0,05-5% stężenia paracetamolu. Korzystną pochodną morfiny jest chlorowodorek morfiny. Korzystne jego stężenie zawarte jest w zakresie 0,5-15% stężenia paracetamolu.
Kompozycja otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku może również zawierać środek przeciwzapalny, typu AINS, a zwłaszcza pochodną kwasu fenylooctowego. Przykładem takich środków jest ketoprofen, flurbiprofen, kwas tiaprofenowy, kwas 2-(a,a,a-trifluoro-m-toluidyno) nikotynowy, diklofenak lub naproksen.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również zawierać dodatkowo środek przeciwwymiotny, bądź o centralnym działaniu organoleptycznym, taki jak haloperidol lub chloropromazynę lub metopimazynę lub o działaniu gastrokinetycznym, taki jak metochlopramid lub domperidon lub poza tym środek serotoninergiczny.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również zawierać dodatkowo lek przeciwpadaczkowy, taki jak walproinian sodu, chlonazepan, karbamazepina lub fenytoina.
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku mogą również kortykosteroid, taki jak na przykład prednison, prednisolon, metyloprednison, deksametezon, betametazon lub ich estry.
Możliwe jest również łączenie paracetamolu z tricyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym, takim jak amitriptylina, imipramina, chlomipramina.
Stężenia środków przeciwzapalnych mogą być w zakresie 0,100-0,500 g na 1,00 ml preparatu.
Dla roztworów stężonych
Wyrażona procentowo ilość stosowanej wody stanowi, korzystnie, więcej niż 5% objętości końcowej, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 10-65%.
Wyrażona procentowo ilość stosowanego glikolu propylenowego stanowi, korzystnie, więcej niż 5%, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 20-50%.
PL 193 104 B1
Stosowanym PEG, korzystnie jest PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 lub PEG 4000. Stosowane stężenia zawierają się w zakresie 10-60% wagowych. Szczególnie korzystne są PEG 300 i PEG 400. Korzystny zakres stęże ń wynosi 20-60%.
Stężenia etanolu stanowią 0-30% objętości końcowej, a korzystnie 0-20%.
Stosowane stężenia tetraglikolu nie przekraczają 15%, ze względu na maksymalne ilości, podawane codziennie pozajelitowo, to znaczy 0,7 ml/kg wagi ciała.
Stężenie gliceryny zmienia się w zakresie 0,5-5%, w zależności od lepkości kompatybilnego środowiska, mając na uwadze sposób podawania.
Dla roztworów rozcieńczonych
Wyrażona procentowo ilość stosowanej wody stanowi, korzystnie, nie więcej niż 20% objętości końcowej i zawiera się zwłaszcza w zakresie 25-100%.
Wyrażona procentowo ilość stosowanego glikolu, propylenowego stanowi, korzystnie 0-10%.
Stosowanym PEG, korzystnie jest PEG 300, PEG 400 lub PEG 4000, przy czym PEG 4000 jest preferowany.
Korzystny zakres stężeń wynosi 0-10%.
Stosowane stężenia tetraglikolu nie przekraczają 5%. Korzystnie zawierają się w zakresie 0-4%.
Stosowane stężenie kwasu askorbinowego lub pochodnej kwasu askorbinowego, korzystnie nie jest wyższe niż 0,05 mg/ml, a zwłaszcza zawiera się w zakresie 0,15-5 mg/ml. W praktyce mogą być stosowane wyższe stężenia, w granicach rozpuszczalności. Wyższe dawki kwasu askorbinowego lub pochodnej kwasu askorbinowego są podawane w celach prewencyjnych lub leczniczych.
Stężenie pochodnej tiolowej zawiera się w zakresie 0,001-30%, a korzystnie w zakresie 0,005-0,5% w przypadku roztworów rozcień czonych i 0,1-20% w przypadku roztworów stężonych.
Wartość pH roztworu, korzystnie, nastawia się mając na uwadze optymalną stabilność paracetamolu w wodnym roztworze, to znaczy na wartość pH około 6.
Przygotowana w ten sposób kompozycja może być konfekcjonowana w ampułki szklane zapieczętowane lub w buteleczki szklane korkowane lub w buteleczki z polimeru, takiego jak polietylen lub w mię kkie woreczki z polietylenu, z polichlorku winylu lub polipropylenu.
Kompozycja otrzymana sposobem może być sterylizowana na drodze obróbki termicznej, na przykład w temperaturze 121°C, w ciągu 20 minut lub na drodze filtracji sterylizującej.
Aktualnie preferowane kompozycje według niniejszego wynalazku mają następujący skład:
Roztwory stężone
Składnik | Roztwór iniekcyjny samego paracetamolu (na ml) | Roztwór iniekcyjny paracetamolu w połączeniu ze związkiem na bazie morfiny (na ml) | |
Kodeina | Morfina | ||
Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g | 0,160 g |
Siarczan kodeiny 3H2O | - | 0,0036 g | - |
Chlorowodorek morfiny 3H2O | - | - | 0,0037 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml | 0,270 ml | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml | 0,360 ml |
Octan sodu | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
Zredukowany glutation | 0,002 g | 0,002 g | 0,002 g |
1N Kwas chlorowodorowy | qsp pH 6,0* | qsp pH 6,0* | qsp pH 6,0* |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml | qsp 1, 000 ml | qsp 1, 000 ml |
Azot | qsp barbotowanie | qsp barbotowanie | qsp barbotowanie |
* wskazana wartość pH jest wartością rzeczywistą. Została uzyskana na podstawie pomiaru za pomocą pehametru po rozcieńczeniu roztworu 1/5 wodą destylowaną. Pozorna wartość pH roztworu czystego jest inna.
PL 193 104 B1
Roztwór ten składający się z mieszaniny rozpuszczalników utworzonej z 30% glikolu propylenowego, 40% glikolu polietylenowego i 30% wody (roztwór nr 20), pozwala na rozpuszczenie około 200 mg/ml paracetamolu w temperaturze 20°C. Wybór stężenia 160 mg/ml, pozwala na całkowite uniknięcie ryzyka rekrystalizacji, a zwłaszcza w obniżonej temperaturze. W tych warunkach, objętość 6,25 ml wymienionego roztworu zawiera 1000 mg paracetamolu.
Roztwory rozcieńczone
Składnik | Roztwór iniekcyjny samego paracetamolu | Roztwór iniekcyjny paracetamolu w połączeniu z pochodną na bazie morfiny | |
Kodeina | Morfina | ||
Paracetamol | 0,0125 g | 0,125 g | 0,125 g |
Siarczan kodeiny 3H2O | - | 0,00018 g | - |
Chlorowodorek morfiny 3H2O | - | - | 0,000019 g |
Mannit | 0,025 g | 0,025 g | 0,025 g |
Dihydrat wodorofosforanu sodowego | 0,0025 g | 0,0025 g | 0,0025 g |
Chlorek sodu | 0,0020 q | 0,0020 g | 0,0020 g |
Etylenodiamino tetraoctan disodowy | 0,0001 g | 0,0001 g | 0,0001 g |
Kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu | qsp pH 5,5 | qsp pH 5,5 | qsp pH 5,5 |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml | qsp 1,000 ml | qsp 1, 000 ml |
Azot | qsp barbotowanie | qsp barbotowanie | qsp barbotowanie |
Kompozycje otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku znajdują terapeutyczne zastosowanie jako lek na bóle. W przypadku umiarkowanego bólu roztwory zawierają tylko paracetamol. W przypadku bólu ostrego, roztwory zawierają poza tym ś rodek znieczulają cy na bazie morfiny. Poza tym, roztwory paracetamolu mają własności przeciwgorączkowe.
Następujące przykłady stanowią ilustrację wynalazku, nie stanowiąc jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1
Określenie optymalnej mieszaniny rozpuszczalników
1.1.- Roztwory stężone
Do mieszanin rozpuszczalników wprowadza się wzrastające ilości paracetamolu. Szybkość rozpuszczania paracetamolu wzrasta wraz ze wzrostem temperatury. Badania rozpuszczalności w różnych środowiskach przeprowadza się ogrzewając mieszaninę rozpuszczalników w temperaturze 60°C. Po całkowitym rozpuszczeniu paracetamolu, roztwory umieszcza się na 72 godziny w temperaturze 25°C i 4°C.
Uzyskane wartości rozpuszczalności są zestawione w tabeli poniżej:
Nr dośw. | Woda (ml) | Glikol propylenowy (ml) | PEG 400 (ml) | Etanol (ml) | Tetra glikol (ml) | Rozp. w temp. +4°C | Rozp. w temp. +25°C |
1 | 0,3 | 0,4 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
2 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | - | - | 110 | 130 |
3 | 0,15 | 0,3 | 0,4 | - | 0,15 | 190 | 230 |
4 | 0,5 | - | 0,5 | - | - | 110 | 150 |
5 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,1 | - | <110 | 120 |
6 | 0,5 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | - | <100 | 130 |
7 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | - | <100 | 150 |
PL 193 104 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
8 | 0,5 | 0,3 | 0,2 | - | - | <100 | 120 |
9 | 0,6 | 0,3 | 0,1 | - | - | <100 | <100 |
10 | 0,5 | 0,4 | 0,1 | - | - | <100 | 110 |
11 | 0,55 | 0,3 | 0,05 | 0,1 | - | <100 | <100 |
12 | 0,45 | 0,4 | 0,05 | 0,1 | - | <100 | 120 |
13 | 0,65 | 0,3 | 0,05 | - | - | <100 | <100 |
14 | 0,55 | 0,4 | 0,05 | - | - | <100 | <100 |
15 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | - | - | <100 | 150 |
16 | 0,45 | 0,45 | 0,1 | - | - | <100 | 110 |
17 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | - | - | 160 | 200 |
18 | 0,5 | 0,2 | 0,3 | - | - | 100 | 160 |
19 | 0,5 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | - | 100 | 190 |
20 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | - | - | 190 | 200 |
21 | 0,3 | 0,2 | 0,35 | - | 0,15 | 160 | 210 |
22 | 0,25 | 0,25 | 0,35 | - | 0,15 | 170 | 220 |
Rozpuszczalność w mieszaninie rozpuszczalników nie zawsze wzrasta z temperaturą. Wprowadzenie etanolu nie zwiększa rozpuszczalności.
Poza tym, ze względu na zjawisko przesycenia, które pojawia się w wymienionych roztworach, a zwłaszcza w środowiskach zawierających PEG, obserwuje się opóźnienie krystalizacji po schłodzeniu. W tych warunkach, roztwory te przetrzymuje się w ciągu 14 dni w temperaturze 20°C, a następnie po upływie tego czasu, dodaje się do tych roztworów, które nie nie zawierają kryształów, kryształy paracetamolu, w celu wywołania krystalizacji w roztworach, ewentualnie przesyconych. I w końcu, to roztwór nr 20 lub roztwór nr 3, wykazują najwyższą rozpuszczalność paracetamolu, zawartą w przedziale 160-170 mg/ml w zależności od temperatury.
1.2- Roztwory rozcieńczone
Do mieszaniny rozpuszczalników o temperaturze 30°C wprowadza się paracetamol w ilości znacznie przewyższającej granicę rozpuszczalności. Po wymieszaniu i schłodzeniu do temperatury 20°C, roztwory filtruje się. Zawartość paracetamolu w tych roztworach oznacza się przez pomiar absorbancji przy długości fali 240 nm, przy rozcieńczeniu 1/200 filtratu.
Wyniki są zestawione w tabeli poniżej.
Rodzaj roztworu (o ile nie wskazano inaczej, rozpuszczalnikiem głównym jest woda destylowana) | Stężenie paracetamolu (mg/50ml) |
Woda | 720 |
Glukoza 5% | 710 |
D-Fruktoza 4,82% | 730 |
Mannit 7% | 680 |
Sorbit 5% | 685 |
Chlorek sodu 0,9% | 615 |
Glukonoglikoheptanian wapniowy 10% | 670 |
Roztwór Lestradefa (glukoza 5%, chlorek sodu 0,2%, chlorek potasu 0,15%, glukonoglikoheptanian wapniowy 1,1%) | 730 |
PL 193 104 B1 cd. tabeli
1 | 2 |
Roztwór Ringer'a (chlorek sodu 0,7% chlorek potasu 0,1%, chlorek wapnia 0,013%) | 730 |
Roztwór fosforanu Ringer'a (chlorek sodu 0,7%, fosforan monopotasowy 0,182%, chlorek wapnia 0,013%) | 710 |
Roztwór octanu Ringer'a (chlorek sodu 0,7%, octan potasu 0,131%, chlorek wapnia 0,013%) | 715 |
Mocznik 0,3 molowy | 725 |
Rodzaj roztworu (następujące roztwory zostały wytworzone w roztworze Ringer'a) | Stężenie paracetamolu (mg/50ml) |
Czysty roztwór Ringer'a | 735 |
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 0,5% | 905 |
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 1,0% | 905 |
+ PEG 4000 4%+glikol prop.1% + etanol 2,0% | 930 |
Rodzaj roztworu (następujące roztwory zostały wytworzone w roztworze chlorku sodu 0,9%) | Stężenie paracetamolu (mg/50ml) |
Chlorek sodu 0,9% | 615 |
+ tetraglikol 0,6% | 640 |
+ tetraglikol 1,2% | 680 |
+ tetraglikol 3,0% | 720 |
+ PEG 4000 1,0% | 630 |
+ PEG 4000 1,0% + tetraglikol 0,6% | 660 |
+ PEG 4000 1,0% + tetraglikol 1,2% | 710 |
+ PEG 4000 3,0% + tetraglikol 2,0% | 950 |
Obecność PEG zwiększa rozpuszczalność paracetamolu.
Określono rozpuszczalność paracetamolu w mieszaninie PEG 4000 i roztworze chlorku sodu o stężeniu 0,9% w wodzie destylowanej, o stężeniach zmieniających się w zakresie 0-7%, w zależności od temperatury.
Wyniki są przedstawione w tabeli poniżej;
Stężenie PEG 4000 (%/obj.) w roztworze chlorku sodu 0,9% | Objętość (ml) rozp. Wymagana do rozpuszczenia 1000 mg paracetamolu w zależności od temperatury | ||||
4°C | 17°C | 22°C | 30°C | 42°C | |
0% | 130 | 92 | 80 | 65 | 42 |
1% | 99 | 78 | 67 | 63 | 47 |
2% | 91 | 72 | 63 | 59 | 45 |
3% | 80 | 64 | 56 | 54 | 41 |
4% | 82 | 62 | 57 | 49 | 36 |
5% | 79 | 59 | 51 | 46 | 34 |
7% | 78 | 61 | 48 | 42 | 30 |
PL 193 104 B1
4.1-Roztwory stężone
Składnik | Ilość | |
Bez barbot. azotu | Barbot. azotu | |
Paracetamol | 0,160 g | 0,160 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml | 0,360 ml |
NaOH lub HCl 1N | qsp pH 6,0 | qsp pH 6,0 |
Azot qsp | bez | barbototowanie i napełnianie |
Woda do prep. iniek. | qsp 1,000 ml | qsp 1,000 ml |
Przez roztwór nr 20, zawierający paracetamol o stężeniu 160 mg/ml, o wartości pH nastawionej na 6,0 za pomocą wodorotlenku sodu lub 1 N kwasu chlorowodorowego, barbotuje się azot lub nie barbotuje się azotu. Buteleczki napełnia się, pod azotem lub w atmosferze powietrza, 10 ml tych roztworów, starannie zakorkowuje się i zaciska, po czym sterylizuje się w autoklawie, w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut. Następnie, mierzy się za pomocą chromatografii cieczowej, udział procentowy pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu, jak również intensywność różowego zabarwienia, poprzez pomiar absorbancji roztworu spektrofotometrią absorbcyjną, przy maksymalnej długości fali absorbcyjnej 500 nm.
Wyniki
Badany roztwór | % pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu | Absorbancja roztworu przy 500 nm |
W autoklawie bez azotu | 0,054 | 0,08 |
W autoklawie pod azotem | 0,036 | 0,03 |
Różnica zabarwienia roztworu pod azotem jest więc bardzo wyraźna. Dla zweryfikowania, czy roztwory paracetamolu o stężeniu 0% i 1% PEG, pozostają przezroczyste na zimno, zostały wytworzone następujące roztwory:
Składnik | Roztwór bez PEG | Roztwór z 1% PEG |
Paracetamol | 1 g | 1 g |
PEG 4000 | 1 g | |
Roztwór chlorku sodu o stężeniu 0,9% w wodzie | qsp 125 ml | qsp 100 ml |
Po 10 dniach przetrzymywania tych roztworów w temperaturze 4°C, w żadnej z badanych buteleczek nie stwierdzono krystalizacji. Obecność PEG nie jest więc konieczna dla utrzymania klarowności roztworu w przeciągu badanego okresu czasu.
P r z y k ł a d II
Badania zmierzające do określenia charakteru rozkładu paracetamolu w roztworze
2.1 - Wykazanie niestabilności paracetamolu w roztworze
Roztwór paracetamolu w wodzie lub w roztworze nr 20, barwią się błyskawicznie na różowo, po wystawieniu na światło lub podczas utrzymywania w podwyższonej temperaturze. W temperaturze 50°C, zabarwienie to pojawia się po upływie 2 tygodni. Pojawienie się tego zabarwienia tłumaczy się zwiększeniem absorbancji roztworu przy maksimum 500 nm. Zgodnie z wyżej cytowanym artykułem Fairbrother'a, wystawienie paracetamolu na działanie wilgoci, może prowadzić do hydrolizy do paraaminofenolu, a następnie utleniania, czemu towarzyszy pojawienie się różowego zabarwienia, charakterystycznego dla tworzenia się chinonoiminy.
PL 193 104 B1
2.2.- Rodzaj produktów degradacji paracetamolu
W roztworach wodnych i częściowo wodnych, nie stwierdza się obecności p-aminofenolu podczas przechowywania. Błyskawicznie tworzą się związki o zabarwieniu różowawym, przy czym szybkość reakcji zależy od temperatury i światła. Intensywność zabarwienia tych pochodnych wzrasta w czasie i ewoluuje w kierunku barwy brązowej.
Wszystko zachodzi właśnie w ten sposób, w przeciwieństwie do tego co zostało wskazane w literaturze, degradacja paracetamolu rozpoczyna się najpierw procesem utleniającym, a następnie hydrolizą. Zgodnie z tą hipotezą, paracetamol może reagować z utleniaczem zawartym w roztworze, na przykład z tlenem rozpuszczonym w fazie wodnej. Mechanizm ten pociąga za sobą tworzenie wolnych rodników, pozwalających na sprzęganie cząsteczkowe, odpowiedzialne za tworzenie pochodnych o barwach od różowej do brązowej.
2.3- Badania nad inhibitowaniem tworzenia związków rodnikowych
Przeprowadza się typową reakcję związaną z tworzeniem wolnych rodników, poprzez dodawanie wodnego roztworu 30% wody utlenionej oraz pentauwodnionego siarczanu miedzi w ilości 62,5 mg/ml, do wodnego roztworu paracetamolu o stężeniu 1,25%. Po upływie kilku minut zachodzi reakcja ze zmianą barwy od żółtej do ciemnobrązowej. Intensywność uzyskiwanego zabarwienia maleje, jeśli uprzednio doda się do roztworu paracetamolu łapacza wolnych rodników lub gliceryny. Intensywność zabarwienia zależy od rodzaju wprowadzonego łapacza wolnych rodników, z niżej przedstawionym kolejnością malejącej intensywności:
sam paracetamol>paracetamol+N-acetylocysteina>paracetamol +cysteina>paracetamol+sorbit>paracetamol+mannit> paracetamol +gliceryna.
P r z y k ł a d III
Stabilizacja paracetamolu w roztworze poprzez dobór wartości pH dla optymalnej stabilności
3.1- Roztwór stężony
Badany roztwór
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,160 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml |
NaOH 1N lub HCl 1N, qsp | pH 7,0-8,0-9,0-9,5-10,0 odpow. pH rzecz.: pH 5,8-6,7-7,1=7,5-8,0-8,5 |
Azot qsp | barbotowanie i napełnienie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Roztwór 20 zawierający paracetamol o stężeniu 160 mg/ml, nastawia się na różne wartości pH: pH widoczne w stosunku do pH rzeczywistego po rozcieńczeniu 1/5 (w nawiasach); 7,0(5,8)-8,0(6,7)-8,5(7,1)-9,0(7,5)-9,5(8,0)-10,0(8,5), za pomocą normalnego wodorotlenku sodowego lub normalnego kwasu chlorowodorowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym sterylizuje się w autoklawie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut, a następnie w każdym przypadku, poddaje się działaniu temperatury 105°C w ciemności, w ciągu 72 godzin, bądź promieniowania czynnego chemicznie światła 5000 K w temperaturze 25°C w ciągu 264 godzin.
Wyniki
Po przetrzymywaniu w autoklawie, tylko roztwór o pH wynoszącym 10, ma różowe zabarwienie. Po utrzymywaniu w temperaturze 105°C w ciągu 72 godzin, absorbancja przy 500 nm, jak również zawartość produktów degradacji paracetamolu jest minimalna, w całym zakresie wartości pH 7,0-9,5. Po przetrzymywaniu na świetle, intensywność zabarwienia maleje wraz ze spadkiem pH. Jest ona minimalna przy pH równym 7,0 (rzeczywiste 5,8). Wartość pH nie ma wpływu, ani na zawartość paracetamolu, ani na ilość produktów degradacji.
PL 193 104 B1
3.2-Roztwór rozcieńczony Badany roztwór
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,008 g |
Chlorek sodu | 0,0067 g |
Diwodny fosforan disodowy | 0,0012 g |
Kwas cytrynowy 5% qsp | pH 5,0-6,0-7,0 |
Azot qsp | barbotowanie i napełnienie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Rozcieńczony roztwór wodny i buforowany, zawierający paracetamol o stężeniu 8 mg/ml, nastawia się na różne wartości pH: 5,0-6,0-7,0, za pomocą roztworu kwasu cytrynowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym sterylizuje się lub nie, w autoklawie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut, a następnie w każdym przypadku, poddaje się działaniu temperatury 70°C w ciemności, w ciągu 231 godzin.
Wyniki
Po przetrzymywaniu w autoklawie, tylko roztwór o pH wynoszącym 7, ma różowe zabarwienie. Przy przechowywaniu, ten sam roztwór ma intensywniejsze różowe zabarwienie. Roztwory o wartościach pH 6,0 i 5,0, są słabo zabarwione.
P r z y k ł a d IV
Stabilizacja paracetamolu w roztworze poprzez wyeliminowanie tlenu wskutek barbotowania azotem
4.2-Roztwór rozcieńczony
Roztwór badany
Składnik | Ilość | |
Bez barbot. azotu | Barbot. azotu | |
Paracetamol | 0,008 g | 0,008 g |
Chlorek sodu | 0,008 g | 0,008 g |
Diwodny fosforan disodowy | 0,001 g | 0,001 g |
Kwas cytrynowy 5% | gsp pH 6,0 | gsp pH 6,0 |
Azot | brak | barbot., napeł. gsp |
Woda do prep. iniek. | qsp 1, 000 ml | qsp 1,000 ml |
Rozcieńczony roztwór wodny zawierający paracetamol, nastawia się na wartość pH równą 6,0 za pomocą roztworu kwasu cytrynowego. Buteleczki, napełnione pod azotem 10 ml tych roztworów, korkuje się starannie i zaciska, po czym przetrzymuje się je w suszarce w temperaturze 98°C w ciągu 15 godzin.
Następnie, mierzy się za pomocą chromatografii cieczowej, udział procentowy pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu, jak również intensywność różowej barwy, poprzez pomiar absorbancji roztworu spektrofotometrią absorbcyjną, przy maksymalnej długości fali absorbcyjnej 500 nm.
PL 193 104 B1
Wyniki
Badany roztwór | % pików drugorzędnych w stosunku do piku głównego paracetamolu | Absorbancja roztworu przy 500 nm |
Roztwór przechowywany bez azotu | 1,57 | 0,036 |
Roztwór przechowywany pod azotem | 0,44 | 0,016 |
Różowe zabarwienie roztworu przechowywanego pod azotem jest wyraźnie dużo słabsze, niż roztworu po sterylizacji pod azotem, który był przechowywany bez azotu.
P r z y k ł a d V
Stabilizacja roztworu paracetamolu przez dodanie środków przeciwrodnikowych
5.1- Roztwór stężony
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,160 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml |
HCl 1N lub 1N NaOH, qsp | pH 6,0 |
Łapacz wolnych rodników (patrz # wyniki) | qs (patrz # wyniki) |
Azot qsp | barbotowanie i napełnienie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemności, bą d ź poddaje dział aniu czynnego chemicznie promieniowania światł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Następnie, bada się pojawianie się ewentualnego zabarwienia preparatu.
Wyniki
Łapacz wolnych rodników | Stężenie | Wygląd roztworu na świetle | Wygląd roztworu w temperaturze 70°C |
kolor intens. | Kolor intens. | ||
Bez łapacza | - | róż. (+) | róż. (++) |
Disiarczyn sodu | 0,295 mg/ml | bezb. | bezb. |
Askorbinian sodu | 1,0 mg/ml | żółty (+) | żółty (+) |
Zredukowany glutation | 1 mg/ml | bezb. | bezb. |
Zredukowany glutation | 8 mg/ml | bezb. | bezb. |
Chlorowodorek cysteiny | 1 mg/ml | mętny | mętny |
α- monotiogliceryna | 1 mg/ml | bezb. | bezb. |
Ditiotreitol | 1 mg/ml | bezb. | bezb. |
Mannit | 50 mg/ml | bezb. | bezb. |
PL 193 104 B1
5.2-Roztwór rozcieńczony Roztwory badane
Składnik | Ilość | ||
Preparat A | Preparat B | Preparat C | |
Paracetamol | 0,008 g | 0,01 g | 0,0125 g |
Chlorek sodu | 0,006 g | 0,008 g | 0,00486 g |
Diwodny fosforan disodowy lub octan sodu | 0,001 g | 0,001 g | 0,00125 g |
Kwas chlorowodorowy | qsp pH 6,0 | qsp pH 6,0 | qsp pH 5,5 |
C. R. L. | qs (patrz # wyniki) | ||
Azot qsp | barbotowanie i napełnianie | ||
Woda do prep. iniek. | qsp 1,000 ml |
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, 100 ml lub 80 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslem aluminiowym. Bada się ewentualne różowienie preparatu.
Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemności (preparat A), bądź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania światła 5500 K w temperaturze pokojowej.
Po 7 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 124°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności (preparat B i C). Bada się ewentualne różowienie preparatu i dozuje paracetamol w ten sam sposób jak C.R.L., jeśli chodzi o pochodną tiolową.
Wyniki
Stosowany C. R. L. | Stężenie | Wygląd roztworu na świetle | Wygląd roztworu w temperaturze 70°C |
kolor intens. | kolor intens. | ||
Bez C. R. L | - | róż. (+) | róż. (++) |
Tiomocznik | 0,5 mg /ml | bezb. | bezb. |
Ditiotreitol | 1,0 mg /ml | bezb. | bezb. |
“-monotiogliceryna | 1 mg /ml | bezb. | bezb. |
Glutation | 1 mg /ml | bezb. | bezb. |
Askorbinian sodu | 0,2 mg /ml | róż. (+) | róż. (+) |
0,4 mg /ml | bezb. | żółty (+) | |
0,6 mg/ml | róż. (+) | żółty (+) | |
1,0 mg /ml | bezb. | żółty (+) | |
Chlorowodorek cysteiny | 0,05 mg/ml | bezb. | bezb. |
0,1 mg /ml | bezb. | bezb. | |
0,25 mg /ml | bezb. | bezb. | |
0,5 mg /ml | bezb. | bezb. | |
0,75 mg /ml | bezb. | bezb. | |
1 mg /ml | bezb. | bezb. | |
2 mg /ml | bezb. | bezb. | |
5 mg /ml | bezb. | bezb. |
PL 193 104 B1
Stosowany C. R. L. | Stężenie | Wygląd roztworu | Dawki (w % teoret) |
kolor int. | C. R. L. paracetamol | ||
Monohydrat chlorowodorku cysteiny | 0,2 mg/ml | bezb. | 80% 99,2% |
Monohydrat chlorowodorku cysteiny | 0,5 mg/ml | bezb. | 95% 99,6% |
N-acetylocysteina | 0,2 mg/ml | bezb. | 38% 99,2% |
Mannit | 20 mg/ml | bezb. | |
Mannit | 40 mg/ml | bezb. | |
Mannit | 50 mg/ml | bezb. | |
Glukoza | 50 mg/ml | bezb. |
P r z y k ł a d VI
Stabilizacja roztworów paracetamolu zawierających pochodną na bazie morfiny poprzez dodanie łapacza wolnych rodników
6.1-Roztwór stężony Roztwory badane
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,160 g |
Fosforan kodeiny | 0,008 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml |
1N kwas chlorowodorowy qsp | qsp pH 6,0 |
Łapacz wolnych rodników | qs (patrz # wyniki) |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemnoś ci, bą d ź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania ś wiatł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Bada się ewentualne zabarwienie preparatu.
Wyniki
Łapacz wolnych rodników | Stężenie | Wygląd roztworu na świetle | Wygląd roztworu w temperaturze 0°C |
Intensywność koloru | Intensywność koloru | ||
Bez łapacza | - | róż. ( + ) | róż. (++) |
Disiarczyn sodu | 0,295 mg/ml | żółty (+) | żółty (++) |
Askorbinian sodu | 1,0 mg/ml | żółty (++) | żółty (+++) |
Zredukowany glutation | 1 mg/ml | żółty (+) | żół. karmel (+++) |
8 mg/ml | bezb. | żółty (++) | |
16 mg/ml | bezb. | żółty (+) | |
Ditiotreitol | 1 mg/ml | róż. fiolet (+++) | róż. fiolet (+++) |
Podfosforyn sodu | 5 mg/ml | róż. (+) | róż. (++) |
PL 193 104 B1
6.2-Roztwór rozcieńczony Roztwory badane
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,008 g |
Fosforan kodeiny | 0,0004 g |
Chlorek sodu | 0,008 g |
Dihydrat fosforanu disodowego | 0,0015 g |
Kwas chlorowodorowy | pH 6,0 qsp |
Łapacz wolnych rodników | qs (patrz # wyniki) |
Azot | barbotaż i napełnianie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Wytworzone w ten sposób roztwory przenosi się do buteleczek o pojemności 10 ml, zamyka korkiem bromobutylowym i zakrywa kapslą aluminiową. Po 20 minutach przetrzymywania w autoklawie w temperaturze 121°C, buteleczki przetrzymuje się w ciągu 48 godzin, bądź w temperaturze 70°C w ciemnoś ci, bą d ź poddaje się działaniu czynnego chemicznie promieniowania ś wiatł a 5500 K w temperaturze pokojowej. Bada się ewentualne zabarwienie preparatu.
Do roztworu nie zawierającego łapacza wolnych rodników oraz do roztworu zawierającego 0,5 mg/ml chlorowodorku cysteiny, jako środka przeciwrodnikowego, dodaje się paracetamol i kodeinę, podczas chromatografii cieczowej o wysokiej rozdzielczości, natychmiast po wyjęciu z autoklawu, w celu porównania z takimi samymi roztworami, które nie był y przetrzymywane w autoklawie.
Wyniki dotyczące wyglądu roztworów
Łapacz wolnych rodników | Stężenie | Wygląd roztworu na świetle | Wygląd roztworu w temp. 70°C |
Intensywność koloru | Intensywność koloru | ||
Bez łapacza | - | róż. (+) | róż. (+) |
Disiarczyn sodu | 0,295 mg/ml | bezb. | bezb. |
Ditiotreitol | 0,5 mg/ml | bezb. | bezb. |
monotiogliceryna | 0,5 mg/ml | szary | szary |
Zredukowany glutation | 2,0 mg/ml | bezb. | bezb. |
N-acetylocysteina | 2,0 mg/ml | szary (+) | szary (+) |
Chlorowodorek cysteiny | 0,05 mg/ml | bezb. | róż. (+) |
0,1 mg/ml | bezb. | bezb. | |
0,25 mg/ml | bezb. | bezb. | |
0,5 mg/ml | bezb. | bezb. | |
0,75 mg/ml | bezb. | bezb. | |
1 mg/ml | bezb. | bezb. | |
2 mg/ml | bezb. | bezb. | |
5 mg/ml | bezb. | bezb. |
PL 193 104 B1
Wyniki uzyskane przy dodawaniu paracetamolu oraz kodeiny
Badany roztwór | Dodany składnik | Roztwór nie poddany sterylizacji | Po sterylizacji |
Roztwór bez łapacza wolnych | paracetamol | 0,0078 g/ml | 0,0077 g/ml |
rodników | kodeina | 0,00043 g/ml | 0,00042 g/ml |
Roztwór zawierający chlorowodorek | paracetamol | 0,0082 g/ml | 0,0081 g/ml |
cysteiny 0,5 mg/ml | kodeina | 0,00042 g/ml | 0,00042 g/ml |
W ten sposób stwierdzono, z jednej strony brak zabarwienia, a z drugiej strony doskonałe zachowanie składników aktywnych po sterylizacji na ciepło.
P r z y k ł a d VII Tolerancja biologiczna preparatu
7.1-Tolerancja hematologiczna Badany roztwór
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,160 g |
Glikol propylenowy | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml |
Azot qsp | barbotaż i napełnianie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
Wartość pH tego roztworu nie była nastawiana. Widoczna wartość pH wynosiła 7,6, co odpowiada wartości rzeczywistej równej 6,5.
Całkowitą krew ludzką inkubuje się z taką samą objętością badanego roztworu. Co 10 minut pobiera się 2 ml mieszaniny i odwirowywuje się w ciągu 5 minut z szybkością 5000 obr./min. 100 μl próbki supernatantu rozcieńcza się w 1 ml wody destylowanej. Absorbancję tego roztworu oznacza się w stosunku do wody przy 540 nm, długości fali maksymalnej absorbcji hemoglobiny.
Przeprowadza się badania porównawcze z próbką kontrolną negatywną (serum fizjologiczne) oraz próbką kontrolną pozytywną (czysta woda do preparatów iniekcyjnych).
Wyniki
Absorbancję różnych roztworów, po różnych okresach inkubacji zostały zestawione w tabeli poniżej:
Roztwór | TO | 10 min | 20 min | 30 min | 40 min | 50 min | 60 min |
Woda iniek. | 2,23 | 2,52 | 2,30 | 2,37 | 2,38 | 2,33 | 2,36 |
Serum fizjol. | 0,04 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,04 | 0,05 | 0,04 |
Badany roztwór | 0,09 | 0,19 | 0,27 | 0,25 | 0,24 | 0,24 | 0,25 |
Nie jest możliwe stwierdzenie żadnego wpływu hemolizy. 7.2-Tolerancja mięśniowa
Składnik | Ilość |
Paracetamol | 0,160 q |
Glikol propylenowy | 0,270 ml |
PEG 400 | 0,360 ml |
Azot qsp | barbotaż i napełnianie |
Woda do preparatów iniekcyjnych | qsp 1,000 ml |
PL 193 104 B1
Wartość pH tego roztworu nie była nastawiana, a jego wartość wynosiła 7,6.
Szczury Sprague-Dawley, o wadze 260-450 g, usypia się za pomocą zastrzyku z karbaminianu etylu (2 ml/kg 50% roztworu wodnego). Następnie pobiera się mięsień prostownika digitorum longus, z lewej lub prawej łapy tylnej i umieszcza się go w środowisku buforu odpowiadającego następującemu składowi:
Składnik | Ilość |
Chlorek sodu | 6,8 q |
Chlorek potasu | 0,4 g |
Dekstroza | 1,0 g |
Węglan sodu | 2,2 g |
Czerwień fenolowa (sól sodowa) | 0,005 g |
Woda destylowana qsp | 1 litr |
1N kwas chlorowodorowy qsp | pH 7,4 |
Mięsień jest mocowany prowizorycznie na deseczce i utrzymywany w tym położeniu przez ścięgna. Badany produkt wstrzykuje się w ilości 15 μl za pomocą strzykawki Hamilton'a nr 702, o pojemności 25 gl. Następnie, mięsień umieszcza się na siatce i zanurza w roztworze buforowym, utrzymywanym w temperaturze 37°C, barbotując karbogen podczas całego okresu trwania inkubacji. Co 30 minut, mięśnie są wprowadzane do rurki zawierającej nowy bufor w temperaturze 37°C.
Operację powtarza się 4-krotnie. Roztwór buforu po inkubacji analizuje się w celu oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej. Przeprowadzono badania porównawcze z:
• samym mięśniem, bez zastrzyku (ślepa próba) • tylko z igłą (wprowadzenie igły bez wstrzykiwania produktu) • serum fizjologicznym • roztworem Triton K-100 ( próbka kontrolna pozytywna) • roztworem 20 roztworem 20 + paracetamol 160 mg/ml.
Kinazę kreatynową dozuje się na automacie Hitachi 704, za pomocą zestawu reaktywnego Enzyline CK NAC o optymalnym programie (Biomerieux).
Wyniki
Aktywności kinazy kreatynowej (UI/I) w różnych roztworach, o różnych czasach inkubacji zestawione są w tabeli poniżej:
Badany roztwór | 30 min | 60 min | 90 min | 120 min | W sumie |
Sam mięsień | 23±6 | 24±12 | 15±7 | 13±5 | 75 |
Sama igła | 35±6 | 33±10 | 20±4 | 18±7 | 106 |
Serum fizjol. | 30±6 | 30±12 | 17±5 | 23±4 | 100 |
Triton Χ-100 | 12802±2114 | 1716±978 | 155±89 | 289±251 | 14962 |
Roztwór 20 (zaróbka) | 71±24 | 89±40 | 39±27 | 62±39 | 261 |
Roztwór 20 + paracetamol | 141±40 | 150±60 | 68±63 | 34±24 | 393 |
Nie można było stwierdzić żadnego objawu martwicy z zastosowaniem kompozycji według niniejszego wynalazku, różnice pomiędzy zebranymi wynikami z zaróbka roztworową nie są znaczące.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania stabilnych, ciekłych preparatów na bazie paracetamolu, znamienny tym, że obejmuje rozpuszczenie paracetamolu w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poliol lub rozpuszczalny w wodzie alkanol, dodanie środka przeciwrodnikowego lub akceptora wolnych rodników, ustawienie za pomocą buforu wartości pH w zakresie 4-8, usunięcie tlenu (odtlenienie) poprzez barbotowanie obojętnego gazu, sterylizację na ciepło otrzymanego w ten sposób roztworu do iniekcji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie paracetamolu w rozcieńczonych roztworach mieści się w zakresie od 2 mg do 50 mg/ml.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie paracetamolu w stężonych roztworach mieści się w zakresie od 60 mg do 350 mg/ml.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do ciekłych preparatów dodaje się także inny składnik aktywny, który wzmacnia właściwy efekt paracetamolu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odtlenianie prowadzi się poprzez barbotaż nierozpuszczalnego w wodzie obojętnego gazu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się także co najmniej jeden środek kompleksujący.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się dokładnie obliczoną ilość środka izotonizującego.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek przeciwrodnikowy lub akceptor wolnych rodników wybiera się spośród pochodnych kwasu askorbinowego, związków organicznych zawierających co najmniej jedną tiolową grupę funkcyjną oraz polioli.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodne kwasu askorbinowego wybiera się z grupy obejmującej kwas D-askorbinowy, kwas L-askorbinowy, askorbiniany metali alkalicznych, askorbiniany metali ziem alkalicznych lub rozpuszczalne w środowisku wodnym estry kwasu askorbinowego.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek organiczny zawierający tiolową grupę funkcyjną wybiera się spośród związków szeregu alifatycznego lub cykloalkanów zawierających jedną lub kilka tiolowowych grup funkcyjnych.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że związek organiczny zawierający tiolową grupę funkcyjną wybiera się z grupy obejmującej związki takie jak, kwas tioglikolowy, kwas tiomlekowy, ditiotreitol, zredukowany glutation, tiomocznik, α-tiogliceryna, cysteina, acetylocysteina oraz kwas merkaptoetanosulfonowy.
- 12. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że poliolem jest polihydroksylowany alkohol alifatyczny, zawierający 2-10 atomów węgla.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że poliolem jest cukier lub glucytol, liniowy lub cykliczny, zawierający 2-10 atomów węgla, który wybiera się spośród mannitu, sorbitu, inozytolu oraz glukozy.
- 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że poliolem jest gliceryna.
- 15. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że innym składnikiem aktywnym jest środek przeciwbólowy o działaniu centralnym, taki jak środek znieczulający na bazie morfiny, lub kodeiny.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9609858A FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1996-08-05 | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
PCT/FR1997/001452 WO1998005314A1 (fr) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL326069A1 PL326069A1 (en) | 1998-08-17 |
PL193104B1 true PL193104B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=9494820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL326069A PL193104B1 (pl) | 1996-08-05 | 1997-08-05 | Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6028222A (pl) |
EP (1) | EP0858329B1 (pl) |
JP (2) | JP5060681B2 (pl) |
KR (1) | KR100521235B1 (pl) |
CN (1) | CN1133426C (pl) |
AP (1) | AP957A (pl) |
AT (1) | ATE241972T1 (pl) |
AU (1) | AU742576B2 (pl) |
BR (1) | BR9702362A (pl) |
CA (1) | CA2233924C (pl) |
CZ (1) | CZ298427B6 (pl) |
DE (1) | DE69722580T2 (pl) |
DK (1) | DK0858329T3 (pl) |
ES (1) | ES2201316T3 (pl) |
FR (1) | FR2751875B1 (pl) |
HU (1) | HU226117B1 (pl) |
MX (1) | MX9802734A (pl) |
NZ (1) | NZ330136A (pl) |
OA (1) | OA10678A (pl) |
PL (1) | PL193104B1 (pl) |
PT (1) | PT858329E (pl) |
RU (1) | RU2192249C2 (pl) |
WO (1) | WO1998005314A1 (pl) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
FR2779061B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2004-08-20 | Pharmatop | Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant |
IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
KR100775152B1 (ko) * | 1999-05-28 | 2007-11-12 | 노파르티스 아게 | 제약 생성물용 멸균된 압착가능한 패키지의 제조 방법 |
DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
US6334859B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-01-01 | Zuli Holdings Ltd. | Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments |
IT1313579B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Acraf | Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. |
GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
FR2809619B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
AU2006203741B2 (en) * | 2000-06-06 | 2009-11-05 | Scr Pharmatop | Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained |
DE10112325A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
EP1469885A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-27 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Parenteral composition of paracetamol |
FR2851164B1 (fr) * | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
BG65674B1 (bg) * | 2003-07-10 | 2009-06-30 | Нихфи Ад | Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания |
AU2004317520B2 (en) * | 2004-03-10 | 2011-06-09 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Stable injectable diclofenac compositions |
US20060205752A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Keith Whitehead | Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid |
DE102005037653A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Theraselect Gmbh | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
US20070098790A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | David Jiang | Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver |
FR2894154B1 (fr) * | 2005-12-06 | 2008-03-14 | Pharmatop Scr | Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation. |
KR20160033796A (ko) * | 2006-03-28 | 2016-03-28 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
US10022339B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-07-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness |
US20070249727A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | The Proctor & Gamble Company | Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness |
CA2628806C (en) * | 2006-07-18 | 2012-08-21 | Genfarma Laboratorio S.L. | Injectable liquid paracetamol formulation |
EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
WO2009081283A2 (en) * | 2007-06-18 | 2009-07-02 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
EP2170313A2 (en) * | 2007-06-18 | 2010-04-07 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
JP5909750B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2016-04-27 | マリンクロット アイピー | 低用量静脈内アセトアミノフェン |
WO2009098716A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-08-13 | Aptuit Laurus Private Limited | Stable pharmaceutical aqueous compositions |
FR2926992B1 (fr) * | 2008-02-06 | 2011-01-14 | Moly Pharma | Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution |
WO2009157010A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
WO2009157009A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited | An intravenous drug delivery system |
EP2243477A1 (de) | 2009-04-22 | 2010-10-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Paracetamol zur parenteralen Verabreichung |
US20110014285A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Herzenberg Leonore A | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen |
DK2277546T3 (en) | 2009-07-23 | 2015-08-17 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A | Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation |
US8404748B2 (en) * | 2009-08-13 | 2013-03-26 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
EP2464332B1 (en) | 2009-08-13 | 2016-03-02 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
FR2950533B1 (fr) * | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
EP2308463A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-13 | EMP Pharma GmbH | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation |
CN102711726A (zh) | 2009-12-10 | 2012-10-03 | 特克尼梅德医疗技术股份公司 | 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物 |
RU2446799C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2012-04-10 | Анатолий Брониславович Гаврилов | Антиоксидантная композиция |
US20110207824A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Moly Pharma | Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution |
EP2377516B1 (en) * | 2010-04-14 | 2012-06-20 | B. Braun Melsungen AG | Acetaminophen composition |
GR1007315B (el) * | 2010-04-19 | 2011-06-14 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, | Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη |
DK2389923T3 (da) | 2010-05-19 | 2013-03-18 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A | Stabil klar til brug injicerbar paracetamol-formulering |
EP2389931A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-30 | Raw Materials Internatinal LLC | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant |
ES2866636T3 (es) * | 2010-06-30 | 2021-10-19 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas |
EP2649993B1 (en) * | 2010-12-09 | 2017-04-05 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilizer of acetaminophen |
CN102600068A (zh) * | 2011-01-24 | 2012-07-25 | 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 | 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 |
AU2011200289B2 (en) * | 2011-01-24 | 2016-10-13 | Ioulia Tseti | Stable ready to use injectable paracetamol formulation |
CA2827062A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Neogen N.V. | Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution |
ES2414557B1 (es) | 2012-01-16 | 2014-06-10 | Novocat Farma, S.A. | Composición acuosa de paracetamol para inyección |
ITMI20121154A1 (it) | 2012-06-29 | 2013-12-30 | Sint Sa | Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale |
US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
ZA201300398B (en) | 2012-11-27 | 2013-09-25 | Genfarma Laboratories S L | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol |
HRP20220112T1 (hr) | 2013-12-24 | 2022-04-15 | Virginia Commonwealth University | Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre |
BR102014005885B1 (pt) | 2014-03-13 | 2021-04-13 | Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P | Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso |
ES2837949T3 (es) | 2014-07-25 | 2021-07-01 | Terumo Corp | Preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada |
KR20170099911A (ko) * | 2014-12-20 | 2017-09-01 | 트로이카 파마슈티칼스 리미티드 | 파라세타몰 주사 제제 |
US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
PL3411004T3 (pl) * | 2016-02-05 | 2021-10-18 | Innopharma, Inc. | Sposób wytwarzania trwałego gotowego do użycia worka infuzyjnego z preparatem wrażliwym na utlenianie |
US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
EA201990744A1 (ru) * | 2016-09-23 | 2019-08-30 | Грюненталь Гмбх | Стабильная лекарственная форма для парентерального введения тапентадола |
KR101942568B1 (ko) * | 2017-01-24 | 2019-01-30 | 주식회사 우성제약 | 아세트아미노펜을 함유하는 주사제 조성물 |
CA3051467C (en) | 2017-01-30 | 2022-11-29 | Nevakar, Inc | Norepinephrine compositions and methods therefor |
WO2018192664A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Hyloris Developments Sa | METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF |
RU2737852C2 (ru) * | 2017-12-28 | 2020-12-03 | Беккер Герман Петрович | Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью |
CN115385818B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-09-29 | 江苏海洋大学 | 一种扑热息痛杂质及制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314989A (en) * | 1980-05-07 | 1982-02-09 | Rosen Gerald M | Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity |
RO82841A2 (ro) * | 1981-08-04 | 1983-11-01 | Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro | Suspensie cu paracetamol |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
FR2646773B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1994-05-13 | Chauvin Sa Laboratoire | Composition pharmaceutique a base de paracetamol |
JPH0714872B2 (ja) * | 1990-02-06 | 1995-02-22 | 昭和薬品化工株式会社 | シロップ剤組成物 |
JPH0672897A (ja) * | 1991-03-27 | 1994-03-15 | Cullim & Assoc Inc | 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物 |
US5252313A (en) * | 1991-12-20 | 1993-10-12 | Colgate-Palmolive Company | Visually clear gel dentifrice |
US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
DE4327462A1 (de) * | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen |
JPH07206689A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Barnett Lab Ltd | 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法 |
CZ210496A3 (en) * | 1994-01-24 | 1996-12-11 | Procter & Gamble | Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds |
US5510389A (en) * | 1994-03-02 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Concentrated acetaminophen solution compositions |
JPH09286724A (ja) * | 1996-04-19 | 1997-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用安定液剤 |
-
1996
- 1996-08-05 FR FR9609858A patent/FR2751875B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-05 DE DE69722580T patent/DE69722580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 AP APAP/P/1998/001223A patent/AP957A/en active
- 1997-08-05 US US09/051,246 patent/US6028222A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 RU RU98108032/14A patent/RU2192249C2/ru active
- 1997-08-05 JP JP50768698A patent/JP5060681B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU9901893A patent/HU226117B1/hu unknown
- 1997-08-05 ES ES97936739T patent/ES2201316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 WO PCT/FR1997/001452 patent/WO1998005314A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 KR KR1019980702453A patent/KR100521235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CN CNB971913714A patent/CN1133426C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 EP EP97936739A patent/EP0858329B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 PT PT97936739T patent/PT858329E/pt unknown
- 1997-08-05 BR BR9702362-0A patent/BR9702362A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 PL PL326069A patent/PL193104B1/pl unknown
- 1997-08-05 AT AT97936739T patent/ATE241972T1/de active
- 1997-08-05 DK DK97936739T patent/DK0858329T3/da active
- 1997-08-05 CZ CZ0104898A patent/CZ298427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 NZ NZ330136A patent/NZ330136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 AU AU39451/97A patent/AU742576B2/en not_active Expired
- 1997-08-05 CA CA2233924A patent/CA2233924C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-03 MX MX9802734A patent/MX9802734A/es unknown
- 1998-04-03 OA OA9800039A patent/OA10678A/fr unknown
-
2010
- 2010-04-28 JP JP2010104213A patent/JP5122604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL193104B1 (pl) | Sposób wytwarzania stabilnych ciekłych preparatów na bazie paracetamolu | |
ES2211192T3 (es) | Jarabe antihistaminico estabilizado que contiene acido aminopolicarboxilico como estabilizante. | |
EP2683361B1 (en) | Method for the preparaton of a levothyroxine solution | |
EP2307056B1 (en) | Stabilized aqueous formulation containing paracetamol | |
BR112015012460B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexede | |
EA029478B1 (ru) | Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения | |
US11938109B2 (en) | Methods for the preparation of a levothyroxine solution | |
US20220096489A1 (en) | Oral liquid compositions including chlorpromazine | |
EP3811930A1 (en) | Oral gliptin compositions and method for preparation thereof | |
EP4389103A1 (en) | Packaged drug containing mercaptocyclodextrin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and preservation method | |
JP4959335B2 (ja) | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 | |
GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
CN107510650B (zh) | 一种匹多莫德口服溶液及其制备方法 | |
EP3593819A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
CN115645357B (zh) | 一种拉考沙胺口服溶液处方及其制备工艺 | |
US20240238275A1 (en) | Hydromorphone formulations for multi-dose products | |
GR1009437B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιεχουν διενυδρο ασπαρτικο μαγνησιο |