KR100775152B1 - 제약 생성물용 멸균된 압착가능한 패키지의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 121℃ 이상에서 20분 이상의 시간 동안 오토클레이브 가공한 후에 수축 또는 팽창과 같은 변형을 나타내지 않으며, 제약 생성물, 특히 안과용 용액, 겔 또는 연고와 같은 액상 안과용 조성물을 투약하기에 충분한 높은 압착성을 유지하고, 상기 제약 생성물을 투약하는데 사용되며, 특정 종류의 폴리프로필렌으로 제조된, 튜브 또는 적병 어셈블리와 같은 상기 제약 생성물용 패키지에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 뚜껑을 덮은 패키지를 오토클레이브 챔버에 놓고,

상기 패키지 재료의 필요조건에 따라 상기 챔버내의 온도 및 압력을 시간의 함수로서 조절하는 단계를 포함하고,

상기 챔버내에 반대압력이 발생하고, 이 반대압력이 컴퓨터 제어를 통해 전기적으로 조절되고, 이 반대압력에 의해 상기 패키지의 팽창과 같은 변형을 막는, 제약 패키지의 멸균 방법에 관한 것이다.

제약 생성물용 패키지, 멸균 방법, 폴리프로필렌, 고밀도 폴리에틸렌

Description

제약 생성물용 멸균된 압착가능한 패키지의 제조 방법 {A PROCESS FOR MANUFACTURING A STERILIZED SQUEEZABLE PACKAGE FOR A PHARMACEUTICAL PRODUCT}

본 발명은 제약 생성물용 패키지, 특히 액체, 에어로졸 또는 스트링(string)을 투약하는데 사용되는 튜브 또는 적병(滴甁) 어셈블리, 및 상기 패키지의 멸균 방법에 관한 것이다.

특히, 적병 어셈블리는 각종 액체를 통상적으로 한번에 한방울씩 투약하는데 사용된다. 예를 들어, 이 적병 어셈블리는 실험실에서 사용되는 액상 시약의 투약시, 점안약 투약시, 점이약 투약시, 점비약 투약시, 또는 점적 증가량을 제어하면서 액체를 투약하는 것을 필요로하는 임의의 다른 환경에서 사용된다.

전형적인 종래 기술의 병 어셈블리는 플라스틱 압착병, 병에 딱 맞는 노즐팁 또는 적하관, 및 병에 나사형 홈이 형성된 캡 또는 뚜껑을 포함한다. 병을 압착하여 액체를 노즐팁의 말단으로 밀어냄으로써 액체가 한번에 한방울씩 투여된다. 병, 노즐팁 및 캡은 저밀도 폴리에틸렌으로 제조되는데, 이는 이 재료이 액체가 통로를 통해 통과하도록 손가락으로 힘을 주어 병의 원통형 측면부를 압착하는 것에 대한 충분히 큰 탄성률을 갖기 때문이다.

제약 생성물, 특히 무균성에 대한 조건을 충족해야 하는 안과용 액체로 병을 충전하기 위한 당분야의 기술 수준은 병에 충전할 용액 또는 액체를 여과 또는 오토클레이브에 의해 여과하고 멸균하는 수준이다. 또한, 병, 노즐팁 및 캡은, 예를 들어 에틸렌 옥사이드 처리, UV, 감마 또는 전자빔 조사에 의해 멸균된다. 병을 충전하는 과정은 무균실 조건에서 행해진다. 그러나, 병을 충전하고, 병의 목부분에 노즐팁을 삽입하고, 병의 나사형 홈에 캡을 끼운 후에는 더이상의 멸균 처리는 없을 것이다. 충전되고 캡이 씌워진 병은 비무균 영역으로 옮겨진다. 무균 영역은 통상적으로 대기압보다 약간 높은 압력으로 유지되며, 영역의 입구 및 출구가 수문 형태로 되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 제약 생성물은 특히 제약 조성물, 바람직하게는 수성 및(또는) 비수성 제약 조성물, 또는 비수성 및 수성 제약 조성물의 혼합물, 바람직하게는 액상 용액, 겔 또는 연고, 바람직하게는 눈, 귀 및(또는) 비강 투여와 관련된 제약 조성물과 관련된 것으로 이해되어야 한다.

그러나, 병을 제약 재료, 특히 안과용 용액 및 겔로 충전하는 표준 방법은 1997년에 발행된 유럽 약전 제3판, 예를 들어 제283면 및(또는) EU 규제법 (Committee of Proprietory Medicinal Products [CPMP], Section 5, Manufacturing Process, Note for Guidance)을 충족하지 않는다. 상기 규제법에 따르면 가능한 최고 수준의 무균성을 얻기 위해서는 안과용 제약 액체 또는 겔을 최종 용기 중에서 마지막 단계에 멸균해야 한다. 그러나 선행 기술에 공지된 저밀도 폴리에틸렌 병을 121℃ 이상의 온도에서 15분 이상 오토클레이브하여 멸균하면 변형, 예를 들어 수축 또는 팽창되어 상기 병은 탄성이 없어져 손상되거나 부분적으로 용융되고 더이상 압착가능하지 않게 된다.

본 발명은 유럽 약전의 규제 사항 및 EU 규제법의 요구사항을 충족하며, 오토클레이브 처리후에 유의적 변형없이 액체를 투약하기 위한 충분한 압착성을 유지하는 제약 패키지, 특히 제약 생성물로, 특히 안과용 용액 또는 겔로 충전된 병 어셈블리 또는 튜브를 제공하는데 대한 문제점을 해결하고자 한다.

본 발명은 상기 문제점을 청구항 제1항 및 제10항에 지시된 사항으로 해결한다. 더 실질적인 디자인 특징에 대해서는 그 종속항을 참고한다.

패키지 재료용 특정 종류의 폴리프로필렌을 사용함으로써 유럽 약전 규제 사항 및(또는) EU 규제법을 충족할 수 있게 되었다. 특정 종류의 폴리프로필렌으로 제조된 패키지는 내열성이 있으며, 오토클레이브 후에 형태 및 압착성을 유지한다. 따라서, 소비자는 제약 생성물을 패키지 밖으로 나오게 하기 위해 패키지를 압착하여 한번에 한방울씩 용이하게 투약할 수 있다. 특히, 본 발명은 튜브 또는 병을 압착함으로써 안과용 용액 또는 겔을 투약하기 위한 충분히 높은 압착성을 갖는 튜브 또는 적병 어셈블리을 제공한다.

본 발명의 세부 사항 및 장점은 하기 설명에 의해 명백해진다.

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본 발명의 실시예로서 압착병의 목부분에 딱 맞도록 설계된 노즐팁을 갖는 압착병, 노즐팁에 맞으며 목부분의 나사형 홈을 갖는 부분과 맞물리도록 설계된 캡을 포함하는 적병 어셈블리가 예시된다. 노즐팁은 병 안의 유체를 출구를 통해 투약할 수 있도록 하는 통로를 갖는다. 노즐팁은 상기 병 내의 액체가 출구를 통해 투약되도록 하는 통로를 갖는다. 액체는 먼저 캡을 연 다음에, 손가락으로 힘을 주어 병의 원통형 측벽을 압착하여 액체가 통로를 통해 통과하도록 하여 투약된다. 안전을 위해서 상기 병 어셈블리에 수축 칼라(collar) 또는 템퍼 저항성(temper resistance) 고리가 추가로 제공된다.

상기 병은 특정 종류의 폴리프로필렌, 특히 Appryl 3020 SM 3형 폴리프로필렌으로 제조된다. 선행 기술과 비교시 상기 병은 바닥이 오목한 형태라는 잇점을 갖는다는 것을 제외하고는 종래의 병과 유사한 형태를 갖는다. 바닥이 오목한 형태인 것은 특히 오토클레이브 가공 중의 병의 변형, 예를 들어 수축 또는 팽창을 피하기 위한 것이다. 바닥이 오목한 형태이기 때문에 바닥을 변형시키기 위해서는 더 큰 압력이 필요하다. 물론, 다른 오목자국, 홈, 슬릿(slit) 또는 슬롯(slot)도 바닥 또는 측면부에 설계되어 오토클레이브 가공 중에 병에 더 큰 안정성을 부여할 수 있다. 노즐팁은 또한 특별히 특정 종류의 폴리프로필렌, 특히 Appryl 3020 SM 3형 폴리프로필렌으로 제조된다. 상기 종류는 누출 문제가 생길 수 있는 오토클레이브 가공 중에도 문제 없다. 오히려, 병 및 노즐팁에 동일한 재료을 사용하면 두 구성부분이 오토클레이브 가공 중에 함께 약간 밀봉된다. 또한, 폴리프로필렌은 매우 경질의 재료이어서 노즐팁을 병의 목부분에 딱 맞추기가 더 어렵기 때문에 노즐팁은 병과 노즐팁 사이를 양호하게 밀봉하기 위하여 특별한 형태를 갖는다. 노즐팁을 병의 목부분에 넣는데 사용되는 노즐팁의 밀봉부는 상부에 거의 원통형으로 형성되는 반면, 하부는 테이퍼섕크(taper shank)의 형태를 갖는다. 정지면으로서 노즐팁의 밀봉부에 칼라가 제공된다. 캡은 외부 나사형 홈을 갖는 병의 목부분 상에 홈에 맞춰 끼워진다. 병 어셈블리의 뚜껑으로서 캡은 특별히 고밀도 폴리에틸렌, 특히 HDPE GC 7260으로 제조된다. 캡은 또한 폴리프로필렌으로 제조되나, 이 경우에 오토클레이브 가공 중에 노즐팁과 캡 사이가 밀봉될 수 있어, 이로 인해 병을 개봉하는 것은 매우 어렵거나 병을 개봉한 후 노즐팁이 손상된다. 캡이 폴리프로필렌, 특히 고밀도 폴리에틸렌 외에 다른 재료로 제조되는 경우, 이런 두 재료는 각각 상이한 탄성률을 갖으므로 밀봉 또는 다른 손상의 위험을 피할 수 있다.

PP 병의 측면부 두께는 전형적으로 0.3 ㎜ 내지 0.6 ㎜의 범위, 바람직하게는 0.45 ㎜이다. 측면부 두께가 너무 얇으면, 병의 안정성이 감소된다. 그러나, 측면부 두께가 너무 두꺼우면, 병의 압착성이 감소되고 병이 너무 경질화된다. 실제로, 바람직한 측면부 두께는 선행 기술의 PE 병과 비교시 더 얇으며, 이로 인해 병을 사출, 바람직하게는 사출성형하기 위한 필요한 재료가 훨씬 적다.

본 발명의 패키지가 튜브에 관한 것일 경우, 재료는 또한 샌드위치형 구조를 나타내는 소위 적층 PP 호일 (폴리호일 튜브)일 수 있다. 전형적으로 이러한 적층 호일은 폴리프로필렌 (PP) 1층 이상, 바람직하게는 2층 (예를 들어 최상층 및 바닥층) 및 알루미늄 1층 이상, 바람직하게는 1층 (예를 들어, 중간층)을 포함한다. 상기 적층 재료는 전형적으로 향상된 안정성을 제공한다.

또한, 이는 PP 병을 오토클레이브할 때 수축 또는 팽창과 같은 변형을 피하는데 유리하다. 병을 제약 액체 또는 겔, 특히 안과용 액체 또는 겔로 충전한 후, 뚜껑 덮힌 병은 오토클레이브 챔버로 도입된다. 본 발명의 명세서에서 병의 충전은 전형적으로 보통의 충전을 지시하며, 이에 따라 예를 들어 상기 병의 상부에 약간의 공기가 남을 것이다. 병 전체를 멸균하기 때문에, 병을 충전하고 뚜껑 덮는 조작을 무균 조건에서 행해할 필요가 더이상 없다. 이는 선행 기술에 공지되어 있는 바와 같이 상기 오토클레이브 챔버는 증기로 수행한다. 챔버는 전형적으로 스팀 입구용 노즐 1개 이상 및 전형적으로 온도 모니터용 센서 여러개를 포함한다. 약간의 정정이 필요하다면, 유리하게는 온도를 매우 빠르게 조절할 수 있다.

또한, 특히 오토클레이브 챔버내의 반대압력을 생성시키기 위한 압력 장치가 챔버에 제공된다. 또한, 약간의 정정이 필요하다면, 압력을 매우 빠르게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 반대압력은 컴퓨터 제어를 통해 전기적으로 조절된다. 이같은 구성의 압력 장치는 병의 팽창을 피하는데 유리하게 사용된다. 병을 챔버내에 도입한 후, 온도는 전형적으로 실온에서 121℃까지 상승하고, 압력은 전형적 으로 대기압에서 멸균 공정에 특징적인 최대값까지 상승한다. 전형적으로, 압력값은 병의 형태에 따라 달라진다.

예시적인 방식에서 조절된 압력이 5 ㎖ 들이 병은 2700 mbar이고 10 ㎖ 들이 병은 3200 mbar로 5 ㎖ 들이 병의 조절된 압력이 더 낮다. 5 ㎖ 들이 병은 10 ㎖ 들이 병에 비하여 더 경질이므로 병의 팽창을 피하기 위해서는 더 낮은 압력이 요구된다. 오토클레이브 가공을 시작할 때 온도의 증가는 매우 가파른 반면, 압력의 기울기는 최대값에 도달할 때까지 거의 일정하게 유지된다. 멸균 중에는 온도 및 압력값이 일정하게 유지된다. 멸균 후 온도 및 압력은 모두 계속 감소한다. 오토클레이브 가공은 총 약 1시간 소요된다. 다시 실온 및 대기압으로 돌아온 후, 챔버를 개봉하여 멸균된 병을 꺼낸다.

여러 시험 프로그램은 오토클레이브 절차에 따라 121℃의 온도로 20분 동안 오토클레이브한 후 PP 병 어셈블리의 변형, 예를 들어 수축 또는 팽창이 관찰되지 않았다는 것을 나타냈다. 병의 정상 치수와 비교시 2 ㎜ 압축하기 위해서는 5 ㎖ PP 병의 경우 전형적으로 약 9 N의 힘이 필요하다. 10 ㎖ PP 병의 경우 전형적으로 약 14 N의 힘이 필요하다. 비교하기 위하여 언급하자면, 선행 기술의 PE 병은 전형적으로 유사한 압착성을 나타내어, 예를 들어 5 ㎖ 들이 PE 병은 약간 덜 힘이 들고 10 ㎖ 들이 PE 병은 약간 더 힘이 든다. 소비자의 입장에서 상기 값들은 실질적으로 동일하다.

오토클레이브 절차 전 및 후의 병의 밀봉성에 대한 추가 시험은 제약학의 규 제에 따르는 것으로 나타났다. O₂ 배리어 및 H₂O 배리어 특성에 대한 시험에서, 본 발명에 따른 병은 80℃에서 4주 동안 응력 저장후에 더 얇은 벽에도 불구하고 선행 기술에 공지된 PE 병과 차이가 없었다. 또한, 세균 독성에 대한 시험은 PP 병에서 독성이 나타나지 않았다는 것을 나타냈다. 선행 기술에 공지된 PE 병은 전형적으로 본 발명의 PP 패키지 (PP 병)보다 2배 두껍다.

그러므로, 본 발명은 패키지에 제약 생성물을 충전 후 본 발명에 따른 오토클레이브 가공에 의해 전체를 멸균할 수 있는, 제약 생성물용, 특별히 안과용 제약 용액용 및 겔용 패키지, 특히 튜브 또는 적병 어셈블리을 제공한다. 상기 패키지는 특별히 패키지의 용액 또는 겔을 투약시 소비자에게 중요한 압착성을 오토클레이브 절차 후에도 유지한다. 또한, 본 발명에 따른 오토클레이브 가공에 상기 패키지를 노출시킨 후에도 변형이 관찰되지 않았다. 이는 본 발명에 따른 패키지, 특히 안과용 용액, 겔 또는 연고가 충전된 적병 어셈블리가 상기 기재한 1997년에 발행된 유럽 약전 제3판 및(또는) EU 규제법을 충족하며, 높은 수준의 안정성을 갖는다는 것을 의미한다.

또한, 본 발명에 따른 패키지를 제조하는데 사용되는 PP 재료는 1997년에 발행된 유럽 약전 제3판의 부록편 1998에 기재된 요구사항을 만족하는 물리 화학적 특성을 나타낸다. 이는 특히 본 발명에 따른 PP 재료에 포함된 첨가제에 적용될 수 있다.

Claims (27)

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15. 뚜껑을 덮은 패키지를 오토클레이브 챔버에 위치시키는 단계,

    상기 패키지 재료의 필요조건에 따라 상기 챔버내의 온도 및 압력을 시간의 함수로서 조절하는 단계를 포함하며,

    여기서, 상기 챔버내에 반대압력이 발생하고, 이 반대압력이 컴퓨터 제어를 통해 전자적으로 조절되며, 이 반대압력에 의해 상기 패키지의 변형을 막아 상기 패키지가 121℃ 이상에서 20분 이상의 시간 동안 오토클레이브 가공한 후에 수축 또는 팽창과 같은 변형을 나타내지 않으며 제약 생성물을 투약하기에 충분한 높은 압착성을 유지하는,

    폴리프로필렌 1층 이상 및 알루미늄 1층 이상으로 제조된 폴리호일 튜브, 및 캡을 포함하는 폴리프로필렌 병 (여기서, 상기 병과 캡은 상이한 탄성률을 가짐)으로부터 선택되는 제약 생성물용 멸균된 압착가능한 패키지의 제조 방법.
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17. 제15항에 있어서, 상기 병이 플라스틱 노즐팁을 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 병이 외면에 나사형 홈이 형성된 부분 및 병의 출구를 한정하는 외부 테두리를 포함하는 목부분을 가지며, 상기 노즐팁이 상기 병의 출구와 유체 접촉하고, 병 안의 액체가 상기 노즐팁의 출구를 통해 흘러 나올 수 있도록 하는 투약 통로를 가지며, 상기 캡이 목부분의 외면에 나사형 홈이 형성된 부분과 맞물리는 내면의 나사형 홈을 갖는 것인 방법.
19. 제17항에 있어서, 상기 병이 폴리프로필렌 공중합체로 제조된 것이고, 상기 노즐팁이 폴리프로필렌 공중합체로 제조된 것인 방법.
20. 제17항에 있어서, 병의 바닥이 오목한 형태를 갖는 것인 방법.
21. 제15항에 있어서, 패키지의 측면부 두께가 0.3 ㎜ 내지 0.6 ㎜의 범위인 방법.
22. 제21항에 있어서, 패키지의 측면부 두께가 0.45 ㎜인 방법.
23. 제15항에 있어서, 압력값이 멸균될 패키지의 크기에 따라 조절되는 방법.
24. 제15항에 있어서, 병이 약간의 공기가 남도록 충전되는 방법.
25. 제15항에 있어서, 상기 캡이 고밀도 폴리에틸렌으로 형성된 것인 방법.
26. 제21항에 있어서, 패키지가 병인 방법.
27. 제24항에 있어서, 병이 그의 상부에 약간의 공기가 남도록 충전되는 방법.